1、美國(guó)肝病學(xué)會(huì)實(shí)踐指南自身免疫性肝炎的診斷和治療 前言本指南由許多數(shù)據(jù)資料支持，適合自身免疫性肝炎患者的診斷和治療。數(shù)據(jù)資料來(lái)自（1）正式評(píng)定和分析全世界圖書館出版的關(guān)于自身免疫性肝炎的914篇文獻(xiàn)（在Mediline上搜索19662002年的文獻(xiàn)，搜索詞為自身免疫性肝炎）；（2）國(guó)際自身免疫性肝研究小組更新和出版的推薦指南；（3）2002年9月美國(guó)肝病學(xué)會(huì)（AASLD）專門召開(kāi)的自身免疫性肝炎專題研討會(huì)的更新的觀念；（4）從事自身免疫性肝炎疾病的臨床專家和實(shí)驗(yàn)室研究者的40年綜合經(jīng)驗(yàn)。與“護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)”幾乎在任何情況下都是固定的條例相反，本指南希望內(nèi)科醫(yī)生靈活掌握使用。這些指南意見(jiàn)已經(jīng)更新，模式與

2、美國(guó)肝病學(xué)會(huì)關(guān)于實(shí)踐指南的更新與使用的原則一致。 特殊的推薦意見(jiàn)基于相關(guān)的出版信息。為了使推薦意見(jiàn)標(biāo)準(zhǔn)化，美國(guó)肝病學(xué)會(huì)臨床實(shí)踐指導(dǎo)委員會(huì)修改了美國(guó)感染病學(xué)會(huì)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的分類。這些伴隨每一條推薦意見(jiàn)的分類標(biāo)準(zhǔn)，用羅馬數(shù)字IIV來(lái)決定推薦意見(jiàn)的基礎(chǔ)證據(jù)的質(zhì)量。分類如下：級(jí) 證據(jù)來(lái)自多個(gè)設(shè)計(jì)良好的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的結(jié)果，有足夠大的樣本，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性；：受人尊敬的權(quán)威的觀點(diǎn)，描述性流行病學(xué)研究或非隨機(jī)臨床試驗(yàn)、群體試驗(yàn)或病例對(duì)照研究或設(shè)計(jì)良好的薈萃分析；：證據(jù)來(lái)自臨床經(jīng)驗(yàn)、記述性研究或?qū)＜椅瘑T會(huì)報(bào)告；：無(wú)相關(guān)證據(jù)。背景自身免疫性肝炎（AIH）是一種病因不明、肝臟炎癥無(wú)法根除的肝炎。以肝組織界面性肝炎和

3、淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)、高g-球蛋白血癥和自身抗體為特征。在北歐白種人群中，其年發(fā)病率為1.9100,000，但流行率為16.9100,000。占?xì)W洲肝移植登記處肝移植的2.6%，占美國(guó)肝移植的5.9%。女性患病多于男性（3.6：1），所有年齡和種族均可發(fā)病。一個(gè)前瞻性研究顯示不予治療的嚴(yán)重患者，40在診斷6個(gè)月內(nèi)死亡，存活者中至少40進(jìn)展到肝硬化，肝硬化后2年內(nèi)54出現(xiàn)食道靜脈曲張，20食道靜脈曲張患者死于出血。血清轉(zhuǎn)氨酶水平持續(xù)高于正常10倍或高于正常5倍但同時(shí)g-球蛋白高于正常2倍以上的患者死亡較早。肝臟組織檢查示界面性炎癥和多小葉炎癥者5年內(nèi)82進(jìn)展到肝硬化，死亡率為45。實(shí)驗(yàn)室或病理組織結(jié)果較

4、輕的患者進(jìn)展慢，但仍有49的患者15年內(nèi)進(jìn)展到肝硬化，10%死于肝功能衰竭。疾病的急性發(fā)作很常見(jiàn)（40），在疾病發(fā)作的8周內(nèi)出現(xiàn)以肝性腦病為特征的爆發(fā)性表現(xiàn)也有可能。在19711974年之間發(fā)表的3篇隨機(jī)、對(duì)照治療試驗(yàn)已證實(shí)強(qiáng)的松單獨(dú)或聯(lián)合硫唑嘌呤能改善癥狀、降低實(shí)驗(yàn)室和病理組織的結(jié)果，提高存活率。應(yīng)用肝移植治療也多年，移植存活率超過(guò)80，移植后復(fù)發(fā)的患者的病情較輕，易于治療，但兒童移植后更易復(fù)發(fā)，且較難治療。診斷標(biāo)準(zhǔn)診斷需要有特征性的表現(xiàn)，且排除其它表現(xiàn)與AIH相似的肝病。界面性肝炎是AIH的組織標(biāo)志，匯管區(qū)漿細(xì)胞浸潤(rùn)是該病的典型改變。但兩種組織變化均不是本病所必有的，缺少匯管區(qū)漿細(xì)胞浸潤(rùn)也

5、不能排除該病的診斷。所有懷疑AIH的患者都必須考慮到遺傳性疾病（Wilson病、血清a1-抗胰蛋白酶缺乏、遺傳性血素沉著病），感染（甲、乙、丙肝病毒感染）和藥物（米諾環(huán)素、呋喃妥因或呋喃坦啶、異煙肼、丙基硫氧嘧啶、a-甲基多巴肼）引起的肝損壞。某些上述患者也可能有自身免疫的特點(diǎn)。表現(xiàn)與AIH最易混淆的有Wilson病，藥物性肝炎和慢性病毒學(xué)肝炎（特別是慢性丙型肝炎）。肝組織活檢對(duì)診斷該病和評(píng)估疾病的嚴(yán)重程度以決定治療的必要性非常必要。血清轉(zhuǎn)氨酶和g-球蛋白水平不能預(yù)示損傷的病理形式或肝硬化的有或無(wú)。病理變化，如：發(fā)育不良性或破壞性膽管炎，可能提示AIH和原發(fā)性硬化性膽管炎、AIH和原發(fā)性膽汁性

6、肝硬化或自身免疫性膽管炎等不同綜合癥，脂肪變性或鐵過(guò)載的結(jié)果可能建議別的診斷：如非酒精性脂肪性肝病、Wilson病、慢性丙肝、藥物中毒或遺傳性血素沉著病。自身抗體也必須出現(xiàn)，AIH的常規(guī)血清標(biāo)志有抗核抗體（ANA）、平滑肌抗體（SMA）、抗肝腎微粒體抗體1型（抗LKM-1）。自身免疫性肝炎（AIH）的診斷標(biāo)準(zhǔn)已被國(guó)際小組明確定義和更新（見(jiàn)表1），AIH的確診與可能診斷之間的差異主要與血清g-球蛋白或IgG濃度、血清ANA、SMA或抗LKM-1抗體滴度、嗜酒、藥物或感染等肝損害因素有關(guān)，診斷慢性沒(méi)有時(shí)間要求。膽汁性臨床、實(shí)驗(yàn)室和組織改變能排除診斷。如果缺少其它常規(guī)自身抗體，但出現(xiàn)抗去唾液酸糖蛋白

7、受體抗體(抗-ASGP-R)、抗-肝臟胞質(zhì)抗原-1（抗LC-1）、抗可溶性肝抗原抗體或抗肝胰抗體（抗SLALP）、肌動(dòng)蛋白（抗肌動(dòng)蛋白）和或核周型抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體（pANCA），也支持可能診斷。表1 自身免疫性肝炎的診斷標(biāo)準(zhǔn) 要求 診斷標(biāo)準(zhǔn) 明確診斷可能診斷 無(wú)遺傳性肝臟疾病血清a1-抗胰蛋白酶表型正常血清銅藍(lán)蛋白、鐵和鐵蛋白濃度正常血清a1-抗胰蛋白酶表型缺少非特異性血清銅、銅藍(lán)蛋白、鐵和鐵蛋白濃度正常 無(wú)活動(dòng)性病毒感染無(wú)現(xiàn)癥感染甲、乙、丙型肝炎病毒的標(biāo)準(zhǔn)物無(wú)現(xiàn)癥感染甲、乙、丙型肝炎病毒的標(biāo)準(zhǔn)物 無(wú)中毒性或酒精性肝損傷飲酒量25 gd，近期未應(yīng)用肝損害藥物飲酒量50 gd，近期未應(yīng)用肝損

8、害藥物 實(shí)驗(yàn)室檢查特點(diǎn)血清轉(zhuǎn)氨酶顯著升高，血清球蛋白、g-球蛋白或IgG水平正常上限的1.5倍血清轉(zhuǎn)氨酶顯著升高，任何程度的高g-球蛋白血癥 自身抗體ANA、SMA或抗LKM-1180（成人）或抗LKM-1120（兒童），AMA陰性ANA、SMA或抗LKM-1140（成人）或其它自身抗體陽(yáng)性 病理學(xué)改變界板性肝炎，無(wú)膽管損壞、肉芽腫或提示其它疾病的病變界板性肝炎，無(wú)膽管損壞、肉芽腫或提示其它疾病的病變 注：AMA：抗線粒體抗體，：包括核周型抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體（pANCA）、抗可溶性肝抗原抗體（抗SLA），抗-肝臟胞質(zhì)抗原-1（抗LC-1）和抗去唾液酸糖蛋白受體抗體(抗-ASGP-R)。 已有

9、一個(gè)積分系統(tǒng)（見(jiàn)表2）來(lái)評(píng)估診斷的強(qiáng)度。通過(guò)衡量綜合征的每種組分，可容納相互矛盾的特征（血清g-球蛋白水平正常），避免了孤立的不一致特征（破壞性膽管炎）所帶來(lái)的誤差。典型的AIH在用糖皮質(zhì)激素治療期間緩解，停藥后經(jīng)常復(fù)發(fā)。這些治療后應(yīng)答的特征也被包括在積分系統(tǒng)內(nèi)，治療前的積分可通過(guò)治療后的應(yīng)答情況而升高或降低，不影響治療的矛盾的結(jié)果也不更改診斷。糖皮質(zhì)激素治療前的確診積分需要15分，而治療后的確診積分需要17分（見(jiàn)表2）。表2 AIH診斷積分系統(tǒng) 參數(shù)特征計(jì)分 性別女性+2 ALK：AST（或ALT0的比值3 1.5-2+2 血清g-球蛋白(或IgG)正常值上限的比值2.01.5-2.01.0

10、-1.51.0+3+2+10 ANA、SMA或LKM-1抗體滴度180180140140+3+2+10 AMA陽(yáng)性-4 活動(dòng)性病毒感染標(biāo)志物陽(yáng)性陰性-3+3 應(yīng)用肝損害藥物是否-4+1 飲酒 25gd 60gd+2-2 伴隨其它免疫疾病任何免疫性非肝臟疾病+2 其它自身抗體陽(yáng)性抗SLALP、actin、LC-1 pANCA+2 肝臟組織學(xué)檢查界板性肝炎淋巴漿細(xì)胞浸潤(rùn)玫瑰花結(jié)樣改變無(wú)上述表現(xiàn)膽管改變非特征性改變+3+1+1-5-3-3 HLADR3或DR4+1 對(duì)治療的反應(yīng)完全緩解緩解后復(fù)發(fā)+2+3 治療前積分明確診斷AIH可能診斷AIH1510-15 治療后積分明確診斷AIH可能診斷AIH17

11、12-17 注 與肝臟疾病有關(guān)的非常規(guī)或一般不應(yīng)用的抗體包括：核周型抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體（pANCA）、抗肌動(dòng)蛋白抗體、抗可溶性肝抗原抗體（抗SLA），抗去唾液酸糖蛋白受體抗體(抗-ASGPR)和抗-肝臟胞質(zhì)抗原-1（抗LC-1）。包括破壞性膽管炎、非破壞性膽管炎或膽管發(fā)育不良。包括脂肪變性、血色沉著病的鐵過(guò)載、酒精性肝炎、病毒特征（毛玻璃樣肝細(xì)胞）或含有（巨細(xì)胞病毒、單純皰疹病毒）。積分系統(tǒng)已被用來(lái)診斷和鑒別AIH與其他慢性肝病。積分系統(tǒng)診斷AIH的靈敏度為97100，慢性丙肝患者排除AIH的特異性為66%-92%.大多數(shù)情況下，由于AIH臨床、實(shí)驗(yàn)室和病理組織的特征較好確定，診斷不需要積分

12、系統(tǒng)。積分系統(tǒng)最主要的價(jià)值就是AIH臨床表現(xiàn)多樣和非特異時(shí)能客觀評(píng)估，它的主要不足是應(yīng)用自身免疫的特征排除膽汁綜合癥，在這些疾病中，積分系統(tǒng)排除AIH的能力為45%-65%。這個(gè)不足已證明修改積分系統(tǒng)是正確的，以進(jìn)一步減少膽汁性的發(fā)現(xiàn)。通過(guò)回顧性分析預(yù)期獲得的患者資料數(shù)據(jù)來(lái)評(píng)估更改的評(píng)分系統(tǒng)，結(jié)果提示能較好地排除膽汁性疾病。兒童的診斷標(biāo)準(zhǔn)不同于成人，兒童的自身抗體滴度較低，任何滴度的自身抗體，聯(lián)合其它必需條件（見(jiàn)表1），即可足夠明確診斷AIH。自身抗體既不是病因，也不是疾病所特有的。在AIH的病程中，它們的出現(xiàn)可不同。成人或兒童單獨(dú)一種低滴度的自身抗體也不能排除AIH的診斷，缺少其它支持證據(jù)時(shí)

13、，高滴度的自身抗體也不能診斷AIH。血清陰性的患者在病初可能被定為原因不明的慢性肝炎，直到病程后期常見(jiàn)的標(biāo)志物出現(xiàn)或不常用的自身抗體被檢測(cè)到。自身抗體的滴度反映了免疫應(yīng)答的強(qiáng)度，只有補(bǔ)充其它支持AIH診斷特征時(shí)滴度才有診斷用途。自身抗體既不是病因，它們的水平也不反映治療的應(yīng)答。因此，沒(méi)必要進(jìn)行監(jiān)測(cè)。一個(gè)中心描述了兒童中的一種特殊類型硬化性膽管炎（有時(shí)命名為“自身免疫性硬化性膽管炎”）。這種疾病可能與典型的AIH非常類似，需要進(jìn)行膽管造影術(shù)來(lái)鑒別此病。報(bào)告的病例數(shù)少、關(guān)于自然進(jìn)程缺乏統(tǒng)一認(rèn)識(shí)和缺少治療結(jié)果也不必要在初始評(píng)估時(shí)期定期進(jìn)行膽管造影術(shù)。自身抗體譜所有臨床、實(shí)驗(yàn)室和或組織特征提示診斷AI

14、H的患者，均應(yīng)檢測(cè)ANA、SMA和抗LKM-1，這些抗體組成了AIH的常規(guī)自身抗體譜。AHA是AIH的傳統(tǒng)標(biāo)志，在AIH患者中可單獨(dú)出現(xiàn)（13）或SMA（54）一起出現(xiàn)（67）。核的活動(dòng)性能利用間接免疫熒光法測(cè)定Hep-2細(xì)胞或使用吸附了重組細(xì)胞或高度純化的抗原的微孔板進(jìn)行酶聯(lián)免疫測(cè)定。AIH的A NA核靶抗原尚未完全確定，ANA對(duì)許多重組的核抗原無(wú)反應(yīng)，因此，在一些醫(yī)學(xué)中心，更喜歡利用間接免疫熒光法評(píng)估ANA直到酶聯(lián)免疫的表現(xiàn)參數(shù)全部被否定。AIH中的ANA與多種重組核抗原反應(yīng)，包括著絲點(diǎn)、核蛋白和核蛋白聚合體。所有這些沒(méi)有一個(gè)與特異的間接免疫熒光模式或預(yù)示病情有關(guān)。而且，間接免疫熒光模式也

15、沒(méi)有臨床意義。ANA還可見(jiàn)于原發(fā)性膽汁性肝硬化、原發(fā)性硬化性膽管炎、慢性病毒性肝炎、藥物性肝炎、非酒精性肝炎和酒精性肝病，在同一個(gè)患者其表達(dá)可以變化。SMA針對(duì)肌動(dòng)蛋白和非肌動(dòng)蛋白成分，包括管狀蛋白、波形纖維蛋白、結(jié)蛋白和骨骼蛋白，SMA也是AIH的標(biāo)準(zhǔn)標(biāo)志。87的AIH患者可出現(xiàn)SMA，可單獨(dú)出現(xiàn)（33）或與ANA（54%）一起出現(xiàn)。已描述了利用培養(yǎng)的纖維母細(xì)胞和長(zhǎng)春新堿治療出現(xiàn)的三種自身抗體，它們針對(duì)肌動(dòng)蛋白、管狀蛋白和中間纖維。SMA可出現(xiàn)于多種肝病和非肝臟疾病，其作為診斷標(biāo)志的用途依靠臨床癥狀。與ANA一樣，SMA在每個(gè)患者中的表達(dá)也不同。典型地，SMA是通過(guò)間接免疫熒光在小鼠的胃和腎

16、臟的臨床實(shí)驗(yàn)室證明的。I型肝腎微粒體抗體（抗-LKM-1）典型出現(xiàn)在缺乏SMA和ANA的患者中?？?LKM-1血清陽(yáng)性反應(yīng)需要間接免疫熒光檢測(cè)針對(duì)小鼠腎臟和肝細(xì)胞的近管蛋白。抗-LKM-1與重組蛋白和細(xì)胞色素單加氧酶CYP2D6 (P450IID6)的一段短序列高度特異反應(yīng)，能抑制體外CYP2D6活性。這些結(jié)果和肝浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞與CYP2D6特異反應(yīng)的證據(jù)一起，提示這種細(xì)胞色素作為AIH的自身抗原。CYP2D6與丙肝表病毒的基因有同源性，偶爾可在丙肝病毒感染者中檢測(cè)出抗-LKM-1。在美國(guó)，慢性丙肝患者缺乏抗-LKM-1，可能與環(huán)境因素、宿主易感基因或病毒基因型的種族差異有關(guān)。歐洲慢性丙肝患者的

17、抗-LKM-1與重組CYP2D6上的不同表位反應(yīng)多于AIH中的抗-LKM-1，這些不同的反應(yīng)性能夠鑒別抗體。在美國(guó)，抗-LKM-1較罕見(jiàn)，只有4的AIH患者出現(xiàn)。在歐洲，抗-LKM-1主要報(bào)道于兒童患者，但在法國(guó)和德國(guó)，20的抗-LKM-1患者是成人。AIH患者抗-LKM-1出現(xiàn)地域差異的原因還不清楚，但可能反映了宿主表達(dá)CYP2D6的不同和對(duì)靶抗原免疫應(yīng)答基因的差異，或其他宿主相關(guān)、地域特異的因素。雖然北美患者抗-LKM-1少見(jiàn)，但當(dāng)患者懷疑AIH而其它自身抗體缺乏時(shí)，不能不進(jìn)行檢測(cè)抗-LKM-1。核周型抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體（pANCA）在AIH患者中很常見(jiàn)，對(duì)其檢測(cè)有用。PANCA已被用于

18、對(duì)細(xì)胞色素性慢性肝炎重新分類為AIH，但還沒(méi)有正式歸入診斷法則。PANCA對(duì)AIH既沒(méi)有診斷特異性，又沒(méi)有預(yù)示預(yù)后的含義。自身抗體的發(fā)展譜新的自身抗體不斷被發(fā)現(xiàn)，因?yàn)樗鼈兛赡苁敲庖卟±磉^(guò)程的基本痕跡和發(fā)現(xiàn)重要靶抗原的線索。而且，它們可能能提高診斷的精確和或被用于預(yù)后的指標(biāo)?？辜?dòng)蛋白抗體、抗去唾液酸糖蛋白受體抗體(抗-ASGP-R)、抗-肝臟胞質(zhì)抗原-1（抗LC-1）、抗可溶性肝抗原抗體或抗肝胰抗體（抗SLALP）均為此類。這些標(biāo)志一般不應(yīng)用，它們的檢測(cè)還沒(méi)有被標(biāo)準(zhǔn)化，本身只是用于研究，但對(duì)支持AIH的可能診斷有足夠的幫助。肌動(dòng)蛋白抗體對(duì)于AIH的特異性高于SMA。血清中發(fā)現(xiàn)一種不耐熱的F肌動(dòng)

19、蛋白解聚因子，肌動(dòng)蛋白抗體的最好檢測(cè)實(shí)驗(yàn)還沒(méi)有確立。利用多重分析的出步研究結(jié)果顯示出現(xiàn)肌動(dòng)蛋白抗體的患者比不出現(xiàn)者更常有HLADR3、發(fā)病較早和對(duì)糖皮質(zhì)激素的應(yīng)答較差。肌動(dòng)蛋白抗體可能有預(yù)示預(yù)后的意義，但到目前為止，還不屬于常規(guī)自身抗體。肌動(dòng)蛋白抗體對(duì)于AIH的敏感性不如SMA，也不可能取代SMA作為診斷工具?？谷ネ僖核崽堑鞍资荏w抗體(抗-ASGPR)能與ANA、SMA和抗-LKM-1同時(shí)存在，其可能也有預(yù)示預(yù)后的意義?？?ASGPR針對(duì)肝細(xì)胞膜表面的一種跨膜糖蛋白，此蛋白能培養(yǎng)、內(nèi)化和顯示潛在的抗原。抗-ASGPR的出現(xiàn)與組織活動(dòng)有關(guān)，其消失意味著對(duì)治療應(yīng)答，持續(xù)存在則預(yù)示糖皮質(zhì)激素停藥后復(fù)

20、發(fā)。抗-ASGPR可作為AIH的基因標(biāo)志、主要抗體的生物探針和或治療應(yīng)答的重要指標(biāo)?？箍扇苄愿慰乖贵w或抗肝胰抗體（抗SLALP）是AIH的特異性標(biāo)志。一種分子量為50KD的胞漿可溶性蛋白是其靶抗原，此蛋白可能是一種參與組成硒代氨基酸多肽鏈的核蛋白聚合體或一種參與硒代氨基酸代謝的絲氨酸羥甲基轉(zhuǎn)移酶?？筍LALP不能正確定義AIH的分類，但能把細(xì)胞色素性慢性肝炎重新分類為AIH。而且，抗SLALP與HLADR3和糖皮質(zhì)激素停藥后復(fù)發(fā)的傾向有關(guān)。Western blot利用重組抗原確立了抗SLALP的標(biāo)準(zhǔn)化酶聯(lián)免疫實(shí)驗(yàn)技術(shù)，一種商業(yè)試劑在歐洲應(yīng)用。互補(bǔ)DNA編碼SLALP的多種而不是單一成分，檢測(cè)

21、試劑內(nèi)包含一種縮短了的抗原（SLA-p35）可以提高SLALP陰性的靈敏度?？?肝臟胞質(zhì)抗原-1（抗LC-1）是AIH的特異標(biāo)志，靶抗原分子是亞胺甲基轉(zhuǎn)移酶環(huán)化脫氨酶和精氨(基)琥珀酸裂解酶?？筁C-1在大于40歲的患者中很少見(jiàn)，而主要出現(xiàn)于小于20歲的人群。含有抗LC-1的患者32出現(xiàn)抗-LKM-1，在一些研究中發(fā)現(xiàn)，抗LC-1與伴隨的其它免疫疾病、肝細(xì)胞炎癥標(biāo)志、缺乏HCV感染和快速進(jìn)展到肝硬化有關(guān)。最近的調(diào)查證證實(shí)了在缺乏抗體的兒童爆發(fā)性AIH中、原發(fā)性硬化性膽管炎和慢性丙型肝炎患者中檢測(cè)抗LC-1的重要臨床意義。與抗-LKM-1比較，抗LC-1的血清水平隨炎癥活動(dòng)而波動(dòng)?？筁C-1可能

22、最終證明可用于作為肝細(xì)胞殘余炎癥的標(biāo)志或與疾病嚴(yán)重程度有關(guān)的自身抗體的探針。分型基于免疫標(biāo)志的不同，根據(jù)AIH患者血清自身免疫標(biāo)志物檢測(cè)結(jié)果可將AIH分為三種亞型。但三型間的病因?qū)W和對(duì)糖皮質(zhì)激素的治療應(yīng)答沒(méi)有差異，國(guó)際AIH小組也沒(méi)有認(rèn)可這三種亞型分型分類具有臨床意義。I型是本病全球最常見(jiàn)的一種類型，其特點(diǎn)是抗核抗體（ANA）和或平滑肌抗體（SMA）陽(yáng)性。它可在任何年齡段人群發(fā)病，在北歐高加索人種和北美患者中，它與人類白細(xì)胞抗原（HLA）DR3（DRB10301）和DR4（DRB10401）相關(guān)。DRB10301和DRB10401影響疾病表現(xiàn)、行為和易感性。與其他等位基因患者相比，DRB103

23、01陽(yáng)性的I型AIH高加索人患者較年輕，治療失敗機(jī)會(huì)較高，停藥后易復(fù)發(fā)，更需要接受肝移植。相反，與DRB10301陽(yáng)性患者相比，DRB10401陽(yáng)性患者一般年齡較大，常伴發(fā)其他自身免疫性疾病，對(duì)糖皮質(zhì)激素應(yīng)答良好。HLA表型與臨床的強(qiáng)關(guān)聯(lián)并不影響AIH 1型的診斷和治療。HLA II類分子在臨床上并不需常規(guī)定期檢測(cè)。II型以抗肝腎微粒體抗體1型（抗LKM-1）為特征，在歐洲和南美的一些國(guó)家比美國(guó)更常見(jiàn)，其易感性可能與DRB10701有關(guān)。有關(guān)II型AIH的預(yù)后比 I型更差的早期觀念認(rèn)識(shí)并未得到證實(shí)。此兩型對(duì)糖皮質(zhì)激素治療均有良好反應(yīng)。I型AIH患者中常見(jiàn)的自身抗體核周型抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體（p

24、ANCA）未能在II型AIH患者中被檢測(cè)到。已經(jīng)明確存在一種獨(dú)特的抗LKM1陽(yáng)性與自動(dòng)免疫多腺體綜合征或自身免疫性多發(fā)性內(nèi)分泌病-念珠菌病-外胚層營(yíng)養(yǎng)不良(autoimmune -polyendocrinopathy-candidiasis-ectodermal dystrophy,APECED) 的AIH。這是一種可以改變自身反應(yīng)T淋巴細(xì)胞、胸腺嘧啶缺失的染色體21q22.3單基因缺陷性疾病，APECED是以出現(xiàn)外胚層營(yíng)養(yǎng)不良、粘膜皮膚念珠菌病、多發(fā)性內(nèi)分泌腺(甲狀旁腺、腎上腺、卵巢)功能衰竭、產(chǎn)生自身抗體及多種AIH臨床表現(xiàn)為特征。與其他自身免疫性疾病不同，APECED有孟德?tīng)柺降倪z傳形式

25、，而無(wú)HLADR關(guān)聯(lián)，亦無(wú)女性多見(jiàn)等特征。伴有APECED及AIH的患者，有特殊的進(jìn)展性肝臟疾病，對(duì)標(biāo)準(zhǔn)的免疫抑制劑治療反應(yīng)不佳。III型AIH是最后被確定的一種類型，它以血清中出現(xiàn)抗可溶性肝抗原抗肝胰抗體（SLALP）自身抗體為特征表現(xiàn)，患者在臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查方面與I 型AIH無(wú)法區(qū)分，對(duì)糖皮質(zhì)激素治療反應(yīng)良好。推薦意見(jiàn)：1.AIH的診斷需要檢測(cè)血清轉(zhuǎn)氨酶和g-球蛋白水平；測(cè)定ANA和或SMA，若缺乏ANA和或SMA，則檢測(cè)抗LKM-1；行肝組織檢查（證據(jù)III級(jí)）。2.圖表1中的AIH診斷標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)適應(yīng)于所有患者（證據(jù)III級(jí)）。3.如果AIH診斷不清，應(yīng)利用圖表2中的積分系統(tǒng)（證據(jù)級(jí)）。

26、治療指征三個(gè)隨機(jī)、對(duì)照試驗(yàn)已證實(shí)嚴(yán)重AIH患者，用糖皮質(zhì)激素治療后能改善臨床和實(shí)驗(yàn)室結(jié)果，提供存活率。隨后的研究顯示病理上有肝硬化者與無(wú)肝硬化者對(duì)糖皮質(zhì)激素治療的反應(yīng)一樣，而且，所有治療的患者，20年的存活率為80以上，與同地區(qū)年齡、性別構(gòu)成比相同的正常人一樣。不嚴(yán)重的患者，同樣的試驗(yàn)未進(jìn)行，因此，他們的治療指征仍未明確。實(shí)驗(yàn)室結(jié)果輕中度異常的患者15年內(nèi)49有肝硬化，10年存活率是90%。有界面性肝炎的患者，5年內(nèi)發(fā)生肝硬化的可能為17，5年生存期正常。這種患者治療益處的比例仍不清楚，可能比較低以至于糖皮質(zhì)激素治療是不正當(dāng)?shù)摹６?，包括以前?bào)告的輕癥患者，可能有慢性丙肝，用常規(guī)試劑（當(dāng)時(shí)）檢

27、測(cè)不出來(lái)。在這種情況下，無(wú)癥狀或輕癥AIH的發(fā)生率和自然史可能有誤區(qū)。輕度AIH患者糖皮質(zhì)激素的治療指征必須個(gè)體化，要權(quán)衡癥狀、疾病表現(xiàn)與藥物相關(guān)的副作用之間的利弊。臨床判斷是決定治療的原則基礎(chǔ)，具有較高不耐受藥物危險(xiǎn)因素的患者：包括有嚴(yán)重的非活動(dòng)性肝硬化患者、停經(jīng)后骨質(zhì)疏松或椎體壓縮者、情緒不穩(wěn)定或精神病患者、難控制的高血壓患者和脆性糖尿?。▋?nèi)分泌科歷史性術(shù)語(yǔ)，以前多用此名詞指胰島素依賴性糖尿病，即現(xiàn)在的1型糖尿病譯者注）者治療效果較差。伴隨有肝硬化的患者比無(wú)肝硬化的患者較易發(fā)生與藥物有關(guān)的并發(fā)癥，可能是由于延續(xù)的低蛋白血癥和或高膽紅素血癥導(dǎo)致血清游離強(qiáng)的松水平升高所致。同樣，年齡較大和或絕

28、經(jīng)患者出現(xiàn)骨質(zhì)疏松和椎體壓縮的危險(xiǎn)性較高。絕經(jīng)后患者與未絕徑者同樣耐受初始治療，她們的治療結(jié)果也相似。然而，復(fù)發(fā)和再治療，則耐受性較差，絕經(jīng)后患者的椎體壓縮的發(fā)生率較高。高齡、絕經(jīng)、有肝硬化是與發(fā)生較高藥物性合并癥有關(guān)的特征。然而，每個(gè)特征并不是治療的禁忌癥，事實(shí)上，伴隨有這些特征的患者與病情較輕者同樣能取得治療緩解。副作用的危險(xiǎn)迫使醫(yī)師要謹(jǐn)慎選擇治療患者，并定期隨訪檢查。孕婦或準(zhǔn)備懷孕者不是免疫抑制治療的禁忌癥。孕婦與其他患者一樣，能取得治療應(yīng)答。只是僅僅因?yàn)槔碚撋峡紤]到硫唑嘌呤治療可能與致畸有關(guān)。用高于藥理劑量的硫唑嘌呤治療小鼠的實(shí)驗(yàn)研究報(bào)告出現(xiàn)有骨質(zhì)破壞、裂腭、胸腺體積變形、胎兒水腫、貧

29、血和骨髓抑制。這些實(shí)驗(yàn)結(jié)果在人類中還沒(méi)有見(jiàn)到，但妊娠期間單獨(dú)應(yīng)用強(qiáng)的松消除了一些擔(dān)憂。患有AIH的孕婦較正常孕婦易發(fā)生早產(chǎn)、低體重新生兒和死胎，患有AIH孕婦通常能滿意地耐受妊娠，除非疾病進(jìn)展和病情復(fù)雜（出現(xiàn)腹水、食道靜脈曲張）。這種情況下，靜脈出血的危險(xiǎn)可能增加。肝病進(jìn)展較重和門脈高壓女性患者通常閉經(jīng)和或經(jīng)量減少，能懷孕者少見(jiàn)。對(duì)那些較少的、月經(jīng)正常的肝病嚴(yán)重患者，應(yīng)建議采取有效的避孕措施。兒童患者的治療指征與成人相似，兒童患者的病情進(jìn)展表現(xiàn)的較成人嚴(yán)重，可能是由于診斷延誤的原因。50以上的兒童患者在診斷時(shí)已有肝硬化，成人中的輕型類型在兒童中確不典型。認(rèn)識(shí)到大多數(shù)患兒疾病進(jìn)展，延誤診斷和治療

30、能影響長(zhǎng)期后果的報(bào)告已證實(shí)在診斷時(shí)給于藥物治療是正確的。只有那些伴隨有嚴(yán)重的肝硬化、但沒(méi)有炎癥的活動(dòng)證據(jù)的患兒治療可能不能受益。治療指征見(jiàn)表3。表3 自身免疫性肝炎的治療指征 絕對(duì)指征相對(duì)指征 血清AST3正常值上限10倍癥狀（乏力、關(guān)節(jié)疼痛、黃疸） 血清AST 3正常值上限5倍及g-球蛋白水平3正常值上限2倍血清AST和或g球蛋白水平低于絕對(duì)指征標(biāo)準(zhǔn) 肝組織學(xué)檢查示橋接樣壞死或多濾泡壞死界面性肝炎 AST：血清天(門)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶推薦意見(jiàn)：1. 患者血清血清天(門)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）水平3正常值上限10倍時(shí)應(yīng)開(kāi)始治療（證據(jù)I級(jí)）；2.患者血清血清天(門)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）

31、水平3正常值上限5倍，同時(shí)伴隨g-球蛋白水平3正常值上限2倍時(shí)應(yīng)開(kāi)始治療（證據(jù)I級(jí)）；3. 組織學(xué)特征為橋接樣壞死或多濾泡壞死強(qiáng)迫治療（證據(jù)I級(jí)）；4.患者不滿足上述推薦意見(jiàn)13條的標(biāo)準(zhǔn)，必須個(gè)體化處理，治療應(yīng)根據(jù)臨床判斷。肝組織學(xué)檢查示界面性肝炎但無(wú)橋接樣壞死或多濾泡壞死不強(qiáng)迫治療（證據(jù)III級(jí)）；5.伴隨有非活動(dòng)性肝硬化、既往存在焦慮癥或不能耐受藥物的患者不能推薦治療（證據(jù)III級(jí)）；6.大多數(shù)兒童患者診斷時(shí)要給于治療（證據(jù)II級(jí)）；治療方案對(duì)兩個(gè)治療成人嚴(yán)重AIH患者的治療方案進(jìn)行了比較，兩者均優(yōu)于非甾體類藥物治療（見(jiàn)表4）。強(qiáng)的松單獨(dú)治療或強(qiáng)的松小劑量聯(lián)合硫唑嘌呤的緩解率（包括臨床、實(shí)

32、驗(yàn)室和病理組織方面）相似。聯(lián)合治療方案糖皮質(zhì)激素相關(guān)的副作用的發(fā)生率低于大劑量強(qiáng)的松治療方案（10比40），是更好的治療方案。嚴(yán)重的肝硬化能顯著地削弱強(qiáng)的松轉(zhuǎn)換為強(qiáng)的松龍，但這種削弱不足以改變治療應(yīng)答或修改強(qiáng)的松龍的應(yīng)用優(yōu)勢(shì)。表4 成人自身免疫性肝炎的治療方案 單用強(qiáng)的松（） 聯(lián)合療法 強(qiáng)的松(mgd)硫唑嘌呤（mgd） 第一周 60 3050 第二周 40 2050 第三周 30 1550 第四周 30 1550 維持至治療終點(diǎn) 20 2050 選擇的原因白細(xì)胞減少硫嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶缺陷妊娠腫瘤療程短（6個(gè)月）絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松脆性糖尿病肥胖痤瘡情緒不穩(wěn)定高血壓 糖皮質(zhì)激素治療兩年后，約8的患者出

33、現(xiàn)外貌和體性改變，包括：滿月臉、痤瘡、駝背和或軀干肥胖。嚴(yán)重的潛在衰弱合并癥，如骨質(zhì)疏松、脊柱壓縮、糖尿病、白內(nèi)障、高血壓和精神病，一般只有強(qiáng)的松（劑量10mgd）持續(xù)治療18個(gè)月出現(xiàn)。治療期間只有13的患者因出現(xiàn)合并癥而被迫減少劑量或過(guò)早停藥。停藥最常見(jiàn)的原因是不能忍受容貌改變或肥胖（47）、脊柱壓縮性骨質(zhì)疏松（27）和脆性糖尿病（20）。硫唑嘌呤的合并癥包括膽汁性肝炎、肝小靜脈閉塞癥、胰腺炎、惡心、嘔吐、皮疹和骨髓抑制。接受50mgd硫唑嘌呤治療的患者出現(xiàn)副作用者少于10，減少劑量或間斷給藥后副作用能改善或緩解。巰嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶(TPMT)介導(dǎo)6-巰基嘌呤的代謝，酶活性的改變可以影響治療效

34、果和藥物毒性。編碼巰嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶的基因具有多態(tài)性，硫唑嘌呤誘導(dǎo)巰嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶活性。巰嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶活性低者罕見(jiàn)，估計(jì)僅占人口的0.3。巰嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶活性中等的雜合子更常見(jiàn)，約占人口的11。沒(méi)有AIH患者定期檢測(cè)巰嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶意義的資料，但推薦意見(jiàn)已提到巰嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶活性低者不要應(yīng)用硫唑嘌呤和巰嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶活性中等者避免應(yīng)用大劑量方案。治療前檢測(cè)巰嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶是合理的臨床預(yù)警，所有的患者均應(yīng)考慮，尤其是治療前血細(xì)胞減少者。免疫抑制治療的長(zhǎng)期并發(fā)癥包括理論上腫瘤的可能，累計(jì)療程42個(gè)月的患者，肝外組織腫瘤的發(fā)生率為5，監(jiān)測(cè)194例AIH患者，一年肝外腫瘤的發(fā)生1人，10年后的腫瘤發(fā)生

35、率可能為3。與年齡、性別相匹配的正常人群相比，長(zhǎng)期免疫抑制治療的AIH患者發(fā)生腫瘤的危險(xiǎn)是1.4倍，沒(méi)有特異的細(xì)胞類型有優(yōu)勢(shì)。發(fā)生原發(fā)性肝細(xì)胞癌的危險(xiǎn)主要與存在有肝硬化有關(guān)，無(wú)合并乙肝、丙肝病毒感染且給予治療的AIH患者罕有肝癌的發(fā)生。一個(gè)基于監(jiān)測(cè)血清AFP水平和肝臟超聲檢查的前瞻性研究顯示：1732例患監(jiān)測(cè)1年，只有1例（0.5）出現(xiàn)了原發(fā)性肝腫瘤，1002例出現(xiàn)肝硬化的患者，每年監(jiān)測(cè)，只有88例（1）在觀察期（平均觀察時(shí)間101年）出現(xiàn)了肝腫瘤。嚴(yán)重血細(xì)胞減少者、懷孕或打算懷孕者、腫瘤無(wú)活動(dòng)者和硫嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶缺陷者的AIH患者，短期（療程6個(gè)月）單獨(dú)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療是合適的。聯(lián)合治療方

36、案適用于療程必須大于6個(gè)月或有出現(xiàn)藥物相關(guān)合并癥高危因素者，包括絕經(jīng)后婦女、情緒不穩(wěn)定、骨質(zhì)疏松、脆性糖尿病、高血壓傾向和或軀干肥胖者。接受強(qiáng)的松治療者治療期間應(yīng)定期行眼部檢查，檢查白內(nèi)障和青光眼。接受任何劑量的硫唑嘌呤治療者應(yīng)監(jiān)測(cè)白細(xì)胞減少和血小板減少癥。輔助性治療應(yīng)以意識(shí)到藥物可能的合并癥為基礎(chǔ)，患者應(yīng)被告知藥物可能導(dǎo)致的危險(xiǎn)。這些治療可以包括規(guī)律鍛煉、補(bǔ)充維生素D和鈣制品、雌激素替代品、應(yīng)用二磷酸鹽類。無(wú)癥狀患者長(zhǎng)期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療應(yīng)每年檢測(cè)脊柱和髖骨的骨密度來(lái)監(jiān)測(cè)骨病。兒童治療方案在一定程度上沒(méi)有成人的嚴(yán)格，反映了多個(gè)中心的不同偏愛(ài)。目前無(wú)兒童患者的隨機(jī)、對(duì)照的治療試驗(yàn)，但數(shù)個(gè)報(bào)道已

37、證實(shí)17歲或以上的方案療效與成人相似（見(jiàn)表5）。盡管疾病的臨床表現(xiàn)較重，兒童對(duì)糖皮質(zhì)激素單用或聯(lián)合硫唑嘌呤的治療一定一般很好。治療6到9個(gè)月，約7590的患兒肝功能化驗(yàn)恢復(fù)正常。表5 AIH兒童治療方案 開(kāi)始階段維持階段治療終點(diǎn) 強(qiáng)的松每日 2 mgkg(最大劑量60mgd),單用或聯(lián)合硫唑嘌呤1-2mgkgd治療兩周強(qiáng)的松68周內(nèi)逐漸減至每日0.1-0.2mgd或5mgd，硫唑嘌呤若開(kāi)始即加用則保持劑量不變；強(qiáng)的松繼續(xù)每日劑量（加用或不加用），或者根據(jù)應(yīng)答情況調(diào)整為隔日一次的劑量（加用或不加硫唑嘌呤）治療期間肝功能化驗(yàn)正常12，治療期間無(wú)發(fā)作，肝活檢檢查未發(fā)現(xiàn)炎癥 事實(shí)上，關(guān)于兒童方案的所有

38、報(bào)道顯示，強(qiáng)的松是治療的支柱，一般開(kāi)始劑量為2mgkgd（最大劑量60mgd）（見(jiàn)表5）。精確的治療時(shí)間表多種多樣，在一些中心，提倡較快調(diào)整為隔日一次的治療方案，而在其它中心，主張每日治療更有意義。由于長(zhǎng)期干預(yù)或大劑量糖皮質(zhì)激素治療對(duì)增長(zhǎng)、骨骼發(fā)育和出現(xiàn)臨床表現(xiàn)的嚴(yán)重毒副作用，對(duì)無(wú)禁忌癥的兒童一般推薦較早使用硫唑嘌呤或6-巰基嘌呤。對(duì)兒童單獨(dú)應(yīng)用硫唑嘌呤作為主要治療的試驗(yàn)已被限制，但對(duì)那些不能完全耐受糖皮質(zhì)激素而終止治療患者，硫唑嘌呤可被允許。對(duì)兒童AIH患者開(kāi)始治療即用環(huán)胞霉素A的方案并不比傳統(tǒng)治療有顯著的優(yōu)點(diǎn)，應(yīng)進(jìn)行全面的調(diào)查研究。推薦意見(jiàn)：1. 強(qiáng)的松聯(lián)合硫唑嘌呤或大劑量強(qiáng)的松單獨(dú)治療嚴(yán)

39、重的成人AIH是合適的（證據(jù)I級(jí)）；2. 由于出現(xiàn)藥物副作用的機(jī)率較低，強(qiáng)的松聯(lián)合硫唑嘌呤是更佳治療方案（證據(jù)II級(jí)）；3. 所有應(yīng)用強(qiáng)的松單獨(dú)或聯(lián)合硫唑嘌呤治療的患者，都必須定期監(jiān)測(cè)藥物相關(guān)的副作用的出現(xiàn)（證據(jù)III級(jí)）；4. 對(duì)AIH兒童患者，硫唑嘌呤或6-巰基嘌呤是作為替代糖皮質(zhì)激素的二線藥，尤其是當(dāng)需要大劑量強(qiáng)的松才能控制癥狀時(shí)（證據(jù)III級(jí)）。治療終點(diǎn)成人AIH通常持續(xù)治療直到出現(xiàn)緩解、或治療失敗、或不完全應(yīng)答、或藥物中毒（見(jiàn)表6）。沒(méi)有規(guī)定的最短或最長(zhǎng)療程。所有成人患者均應(yīng)被給予在臨床、實(shí)驗(yàn)室和病理結(jié)果改善后停藥而獲得持續(xù)緩解的機(jī)會(huì)。治療不應(yīng)帶有無(wú)限期治療的目的，90的成人在治療兩

40、周內(nèi)血清轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素和g-球蛋白水平可得到改善。治療少于12個(gè)月，成人很少能取得緩解，兩年后，治療期間緩解的可能性減小。肝組織的改善往往落后于臨床及生化改善36個(gè)月，至少在此時(shí)，必須繼續(xù)治療。表6 初次治療的終點(diǎn)及其對(duì)策 治療終點(diǎn)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)策 緩解癥狀消失；血清膽紅素和g-球蛋白水平正常；血清轉(zhuǎn)氨酶水平正?；蛐∮谡Ｖ?倍；肝組織正?；蜓装Y最輕及無(wú)界面性肝炎；6周內(nèi)逐漸停用強(qiáng)的松；停用硫唑嘌呤；定期監(jiān)測(cè)復(fù)發(fā) 治療失敗雖然治療的依從性較好，但臨床、實(shí)驗(yàn)室和組織學(xué)指標(biāo)仍然惡化；血清轉(zhuǎn)氨酶水平升高67；出現(xiàn)黃疸、腹水或肝性腦病； 強(qiáng)的松60 mgd或強(qiáng)的松30 mgd聯(lián)合硫唑嘌呤150 mgd至少用藥

41、1個(gè)月；每月根據(jù)改善情況調(diào)整劑量直到維持標(biāo)準(zhǔn)劑量； 不完全應(yīng)答治療期間臨床、實(shí)驗(yàn)室和組織學(xué)指標(biāo)部分改善或無(wú)改善；治療3年仍未達(dá)到緩解；病情未加重； 藥物劑量調(diào)整到可能預(yù)防惡化的最小劑量；長(zhǎng)期治療； 藥物毒性出現(xiàn)不能耐受的體形外貌改變、有癥狀的骨質(zhì)疏松、情緒不穩(wěn)定、難以控制的高血壓、脆性糖尿病或進(jìn)行性血細(xì)胞減少； 根據(jù)藥物副作用的嚴(yán)重程度將可疑藥物減量或停用；用能夠耐受的藥物以調(diào)整劑量維持治療； 緩解是指癥狀消失、血清轉(zhuǎn)氨酶水平小于正常值2倍、血清膽紅素和g-球蛋白水平恢復(fù)到正，肝組織改善到正常、橋接樣肝炎或肝硬化程度最輕或無(wú)活動(dòng)（見(jiàn)表6）。65的患者治療18個(gè)月內(nèi)獲得緩解、80的患者治療3年內(nèi)

42、達(dá)到緩解（緩解的平均療程22個(gè)月）。成人藥物的每日維持劑量應(yīng)持續(xù)到獲得緩解。劑量的與組織改善延遲或不完全有關(guān)，可能會(huì)延長(zhǎng)療程。強(qiáng)的松隔日一次的方案能誘導(dǎo)臨床和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)改善，但組織改善與非甾體類藥或安慰劑治療療效一樣。在終止治療之前要行肝活檢評(píng)定，但對(duì)于完全符合臨床、實(shí)驗(yàn)室緩解標(biāo)準(zhǔn)的患者不重要。治療期間血清轉(zhuǎn)氨酶和g-球蛋白水平正?；颊?5有界面性肝炎，但這些患者停藥后，總是會(huì)復(fù)發(fā)，停藥前肝活檢檢查能延長(zhǎng)治療和限制這種結(jié)果。復(fù)發(fā)意指達(dá)到緩解和停止治療后疾病活動(dòng)再次發(fā)作，其特征為血清轉(zhuǎn)氨酶水平超過(guò)正常值上限3倍和或g-球蛋白水平大于2gdL；實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)變化程度總是與肝組織界面性肝炎的再次出現(xiàn)有關(guān)

43、，因而提示必需行肝活檢檢查來(lái)證實(shí)復(fù)發(fā)。與停藥后保持緩解的患者相比，復(fù)發(fā)的患者有較大的機(jī)率進(jìn)展為肝硬化（40比18）、出現(xiàn)食道靜脈曲張（25比15）和死于肝衰竭（15比4）。復(fù)發(fā)患者的藥物副作用的發(fā)生率較高，需要再次治療，然而，不同的組有差異（54比26）。2080達(dá)到緩解的患者復(fù)發(fā)，部分取決于停藥前肝組織結(jié)果。理想的組織治療終點(diǎn)是肝組織恢復(fù)到正常，成人達(dá)到這種結(jié)果者有20的可能隨后復(fù)發(fā)。相反，在終止治療時(shí)伴有門脈性肝炎者6個(gè)月內(nèi)有50的可能復(fù)發(fā)，治療期間進(jìn)展到肝硬化或在停藥時(shí)伴有界面性肝炎的患者一般復(fù)發(fā)。并不是所有的患者能夠取得組織緩解，追求理想的治療終點(diǎn)必須權(quán)衡與持續(xù)用藥有關(guān)的危險(xiǎn)。符合緩解

44、后糖皮質(zhì)激素的停藥要逐漸減量6周以上。停藥過(guò)程中或停藥后疾病的活動(dòng)指出現(xiàn)癥狀（乏力、關(guān)節(jié)疼痛和食欲減退）、查體發(fā)現(xiàn)（黃疸、腹水或肢端水腫）、實(shí)驗(yàn)室提示肝臟炎癥（血清轉(zhuǎn)氨酶和或g-球蛋白濃度）和功能（血清膽紅素和白蛋白水平、出血時(shí)間）的指標(biāo)異常。停藥過(guò)程中至停藥后3個(gè)月要經(jīng)常行實(shí)驗(yàn)室檢查直、在停藥3個(gè)月時(shí)在檢查一次，然后每6個(gè)月檢查一次至少1年。治療失敗指盡管常規(guī)治療的依從性較好，但臨床、實(shí)驗(yàn)室和組織學(xué)指標(biāo)仍然惡化；至少9的患者出現(xiàn)這種情況（見(jiàn)表6）。血清轉(zhuǎn)氨酶水平比治療前最少升高67對(duì)診斷治療失敗才有價(jià)值。延長(zhǎng)治療仍不能達(dá)到緩解和出現(xiàn)藥物合并癥并不提示治療失敗。治療失敗證明停止常規(guī)治療、改換為

45、大劑量強(qiáng)的松（60mgd）單獨(dú)治療或強(qiáng)的松（30mgd）聯(lián)合硫唑嘌呤（150mgd）治療是正確的。70的患者在兩年內(nèi)臨床和實(shí)驗(yàn)室結(jié)果改善、保持存活。只有20的患者取得組織緩解，大多數(shù)患者仍有繼續(xù)治療，具有出現(xiàn)藥物副作用和或疾病進(jìn)展的危險(xiǎn)。治療失敗者治療過(guò)程中出現(xiàn)肝性腦病、和或靜脈出血預(yù)示要進(jìn)行肝移植。延長(zhǎng)治療可改善臨床、實(shí)驗(yàn)室和組織指標(biāo)，但不能導(dǎo)致緩解取代不完全應(yīng)答(見(jiàn)表6)，13的患者經(jīng)歷這種結(jié)果，治療期間進(jìn)入緩解的患者87在3年內(nèi)出現(xiàn)這種情況。因此，常規(guī)治療期間當(dāng)藥物性合并癥的危險(xiǎn)增加時(shí)，緩解的可能性下降，在這種狀況下，必須考慮隔日一次的治療方案。藥物毒性證明13的患者較早中斷治療或更改常

46、規(guī)治療是正確的（表6），在這種情況下，用能夠耐受的藥物（強(qiáng)的松或硫唑嘌呤）以調(diào)整劑量維持治療來(lái)控制疾病活動(dòng)。兒童患者的治療終點(diǎn)與成人的相似。幾乎所有的患兒在用強(qiáng)的松或強(qiáng)的松聯(lián)合硫唑嘌呤開(kāi)始治療的24周內(nèi)肝功能檢查得到改善，8090在治療612個(gè)月取得實(shí)驗(yàn)室緩解。在大多數(shù)的治療草案中，大劑量強(qiáng)的松（2 mgkgd）最多給2周，然后在68周內(nèi)逐漸減量到維持劑量（0.10.2 mgkgd 或5 mgd）（見(jiàn)表5）。臨床和實(shí)驗(yàn)室參數(shù)比組織結(jié)果更常用于決定治療應(yīng)答。血清轉(zhuǎn)氨酶水平升高提示疾病活動(dòng)發(fā)作，臨時(shí)增加糖皮質(zhì)激素的劑量治療。兒童治療的目標(biāo)是在藥物可能最低的劑量下取得血清轉(zhuǎn)氨酶水平正常或輕微異常，期

47、望采用長(zhǎng)期、小劑量治療和根據(jù)情緒、容貌及生長(zhǎng)發(fā)育副作用調(diào)節(jié)治療的個(gè)體化治療模式。間隔46周定期檢測(cè)肝功能常規(guī)化驗(yàn)、血細(xì)胞計(jì)數(shù)和淀粉酶。兒童終止治療決定的基于很長(zhǎng)時(shí)間無(wú)活動(dòng)的實(shí)驗(yàn)室證據(jù)，認(rèn)為只有2030的患兒有可能。肝功能化驗(yàn)正常和治療12年后不必增加糖皮質(zhì)激素的兒童可考慮停藥，此時(shí)，應(yīng)行肝活檢檢查，只有組織沒(méi)有炎癥才能停藥。停藥后6080的患兒會(huì)復(fù)發(fā)，因此，應(yīng)告知父母再次治療的可能性很高。推薦意見(jiàn)：1. 成人和兒童需要持續(xù)常規(guī)治療直至達(dá)到緩解、或治療失敗、或不完全應(yīng)答、或藥物毒性。一旦取得緩解，應(yīng)努力嘗試停藥（證據(jù)II級(jí)）。2. 兒童的治療應(yīng)根據(jù)臨床、實(shí)驗(yàn)室結(jié)果個(gè)體化調(diào)整治療，認(rèn)識(shí)到治療時(shí)間一

48、般較長(zhǎng)（證據(jù)III級(jí)）。停藥后復(fù)發(fā)的處理成人復(fù)發(fā)者有兩中措施已被用過(guò)至少兩次。使用能預(yù)防癥狀和維持血清轉(zhuǎn)氨酶水平低于正常5倍的最小劑量強(qiáng)的松長(zhǎng)期治療的策略，強(qiáng)的松劑量每月減少2.5mg，直至達(dá)到最小劑量，低于此劑量則臨床和或生化指標(biāo)不穩(wěn)定。沒(méi)月必須定期檢測(cè)血清轉(zhuǎn)氨酶水平因?yàn)閺?qiáng)的松小劑量的衰減可能與血清轉(zhuǎn)氨酶水平升高有關(guān)。這個(gè)策略最適合只單獨(dú)應(yīng)用強(qiáng)的松的患者，可適合于用強(qiáng)的松和硫唑嘌呤患者，對(duì)于后者，強(qiáng)的松劑量首先要減到能預(yù)防生化指標(biāo)不穩(wěn)定的最小劑量然后當(dāng)強(qiáng)的松劑量再次調(diào)整到補(bǔ)償停藥食停止硫唑嘌呤。87的患者應(yīng)用強(qiáng)的松10 mgd或更少（平均7.5mgd）能控制病情，定期觀測(cè)到149個(gè)月顯示持續(xù)

49、應(yīng)用這個(gè)策略能獲得滿意結(jié)果。早期常規(guī)治療的副作用85%的患者取得改善或消失，沒(méi)有出現(xiàn)新的副作用，不影響存活。小劑量強(qiáng)的松策略的主要好處是對(duì)于有生育能力的成人患者避免或消除長(zhǎng)期硫唑嘌呤治療理論上腫瘤或致畸的危險(xiǎn)。獲得緩解后以長(zhǎng)期硫唑嘌呤代替強(qiáng)的松的策略。代替的目的是保持肝病穩(wěn)定和避免糖皮質(zhì)激素副作用，這種策略最早用于應(yīng)用強(qiáng)的松和硫唑嘌呤的患者，硫唑嘌呤的劑量增加到2 mgkgd，然后每月減少?gòu)?qiáng)的松2.5mg直至完全停藥。僅用強(qiáng)的松的患者可通過(guò)加上硫唑嘌呤（2 mgkgd）然后每月減少?gòu)?qiáng)的松2.5mg調(diào)整為硫唑嘌呤方案。平均定期觀測(cè)67個(gè)月，87的成人患者用長(zhǎng)期硫唑嘌呤的策略能保持緩解。隨訪的肝活

50、檢評(píng)估顯示94%的病例組織無(wú)活動(dòng)或輕微活動(dòng)，大多數(shù)患者的糖皮質(zhì)激素副作用得到緩解或消失，藥物的耐受性一般較好。最常見(jiàn)的副作用是停藥性關(guān)節(jié)疼痛，63的患者出現(xiàn)此癥狀。分別有7、57和8的患者出現(xiàn)骨髓抑制、淋巴細(xì)胞減少癥和表現(xiàn)不同的損害。硫唑嘌呤方案的主要益處是避免了糖皮質(zhì)激素及其副作用，尤其是絕徑后患者。成人復(fù)發(fā)后長(zhǎng)期強(qiáng)的松或硫唑嘌呤的策略還沒(méi)有進(jìn)行一一比較，因此那個(gè)更佳還沒(méi)有客觀的依據(jù)。最近的回顧性分析顯示長(zhǎng)期維持治療不必和生命一樣長(zhǎng)，用這些策略治療的患者有12停藥后隨訪698個(gè)月仍能維持不變。完全停藥5年后持續(xù)緩解的可能為13。這些觀察結(jié)果證實(shí)所有患者在停藥后都有一定時(shí)期的成就。大劑量強(qiáng)的松

51、和用熊去氧膽酸及布地奈德輔助治療的Bolus方案還沒(méi)有用于成人。兒童復(fù)發(fā)的特征為停藥后肝臟炎癥的再次發(fā)作，復(fù)發(fā)在兒童中的機(jī)率與成人一樣或高于成人。兒童復(fù)發(fā)的出現(xiàn)證明再次建立當(dāng)初的治療方案是正確的。用強(qiáng)的松聯(lián)合硫唑嘌呤或6-巰基嘌呤控制疾病活動(dòng)后可用小劑量強(qiáng)的松長(zhǎng)期替代治療。禁止單獨(dú)應(yīng)用硫唑嘌呤維持治療兒童患者，硫唑嘌呤不廣泛?jiǎn)斡?。推薦意見(jiàn)：1. 成人和兒童停藥后的復(fù)發(fā)很常見(jiàn)，應(yīng)對(duì)患者定期檢查血清轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素和g-球蛋白水平來(lái)監(jiān)測(cè)復(fù)發(fā)的發(fā)生（證據(jù)II級(jí)）。2. 復(fù)發(fā)一次以上的成人患者應(yīng)使用強(qiáng)的松聯(lián)合硫唑嘌呤治療或單用小劑量強(qiáng)的松或硫唑嘌呤治療（證據(jù)II級(jí)）。初次治療應(yīng)答不理想的處理治療失敗者單

52、獨(dú)應(yīng)用大劑量強(qiáng)的松（60 mgd）或強(qiáng)的松（30 mgd）聯(lián)合硫唑嘌呤（150 mgd）治療（見(jiàn)表6），此方案最少持續(xù)1個(gè)月，每月臨床和實(shí)驗(yàn)室結(jié)果改善后強(qiáng)的松逐減10 mg、硫唑嘌呤逐減50 mg，逐漸減量直至達(dá)到常規(guī)維持劑量。治療失敗的成人患者可選擇的策略包括應(yīng)用環(huán)胞霉素、熊去氧膽酸、布地奈德、6-巰基嘌呤、甲氨蝶呤、環(huán)磷酰胺、霉酚酸嗎啉乙酯每個(gè)藥物的試驗(yàn)都較少且多樣，大多數(shù)的報(bào)道顯示：最初的結(jié)果令人鼓舞。只有熊去氧膽酸進(jìn)行了隨機(jī)、對(duì)照臨床試驗(yàn)評(píng)估，但是一個(gè)陰性結(jié)果。糖皮質(zhì)激素治療中或治療后病情惡化的患者行肝移植是有效的。成人肝移植后患者和移植器官5年的存活率從83%到92%，移植后精確10年存活率統(tǒng)計(jì)值為75%，大多數(shù)患者1年內(nèi)自身抗體和消失了。很少的復(fù)發(fā)AIH患者可能進(jìn)展到肝硬化、移植器官功能衰竭和或?qū)ΤＲ?guī)免疫抑制治療方案抵抗。在這種情況下，