1、.,1,Alimta,制藥工程,.,2,.,3,美國Eli Lilly公司,Alimta是第一種獲準用于治療局部晚期型或轉移性NSCLC（非小細胞肺癌）的維持療法藥物。即可以作為維持療法用于晚期肺癌患者。,即可以作為維持療法用于晚期肺癌患者。,商品名： ALIMTA 中文：力比泰 通用名：注射用培美曲塞 英文名： Pemetrexed disodium for Injection,.,4,.,5,培美曲塞發(fā)展歷程,2004年2月，美國 FDA批準，培美曲塞首個適應癥聯(lián)合順鉑治療無法手術的惡性胸膜間皮瘤（MPM）的治療。 2004年8月，美國FDA批準，培美曲塞第二個適應癥非小細胞肺癌（NSCL

2、C）的二線治療。 2008年9月，美國FDA和歐盟批準培美曲塞對非鱗狀細胞非小細胞肺癌（NSCLC）的一線治療。 2009年，美國FDA批準和歐盟批準培美曲塞對非鱗狀細胞非小細胞肺癌（NSCLC）的維持治療。,.,6,適應癥,FDA批準的適應癥：2004年，惡性胸膜間皮瘤；2008年，非小細胞肺癌；2009年，非小細胞肺癌的長期治療； 2004年Alimta剛剛獲得批準時，其主要針對是間皮瘤的治療。這是一種與石棉接觸過多會導致的惡性疾病。但是對于雄心勃勃的制藥公司來說，對于這一罕見疾病的治療顯然是不夠的。肺癌是美國第三普遍的癌癥，僅次于乳腺癌和前列腺癌。在2008年Alimta被批準應用于肺癌

3、的治療后，市場得以極大的擴展。從那時起，Alimta的銷售額持續(xù)增長，2011年達到的10.4億美金比2010年增長了5%，但禮來公司顯然希望Alimta為其帶來更大的利潤。 禮來公司一直在嘗試使用Alimta結合其他癌癥療法治療各種癌癥，但是這些研究多以失敗告終。2010年，在頭部和頸部癌癥的實驗中Alimta在臨床三期階段宣告失敗。2009年，該藥獲FDA批準用于某些肺癌的維持治療。,6,.,7,.,8,8,培美曲塞化學結構,一種新的、多靶點抗葉酸制劑。通過破壞細胞內葉酸依賴性的正常代謝過程，抑制細胞復制，從而抑制腫瘤生長。,.,9,上面是兩個分子的2維結構。左邊表示的是抗癌藥物 Alim

4、ta（力比泰），右邊表示的是葉酸（維生素B9），兩者結構非常相似。葉酸的一個重要生理功能是參與體內核苷酸的合成，而核苷酸是組成DNA的基本單位。由于結構的相似性，Alimta 對核苷酸合成有關的3個酶具有抑制作用，從而起到抗癌的效果。這種藥物設計思路被廣泛利用，尤其是在與疾病相關蛋白的晶體結構被解析出來之后，設計出的小分子往往具有和蛋白的底物分子相似的結構，而一些細微的差別就可以確保干擾那個生物通道的平衡從而達到治療的效果。不過，最后是否能成為藥物還要考慮很多其它因素，如溶解性，吸收率，體內體外的穩(wěn)定性，毒副作用等等。顯然，對于抗癌藥物來說，其毒副作用可以放寬一點。,.,10,研發(fā)背景,Ali

5、mta是普林斯頓大學化學系教授 Edward C. Taylor 和禮來公司（Eli Lilly）合作研發(fā)出來的， 被美國FDA批準作為惡性胸膜間皮瘤的一線藥物和非小細胞肺癌一線和二線標準用藥，2005年在中國上市。 石全（Chuan Joe Shih）博士 泰勒 Homer Pearce,.,11,藥理作用,藥理作用：培美曲塞是一種結構上含有核心為吡咯嘧啶基團的抗葉酸制劑，通過破壞細胞內葉酸依賴性的正常代謝過程，抑制細胞復制，從而抑制腫瘤的生長。體外研究顯示，培美曲塞能夠抑制胸苷酸合成酶、二氫葉酸還原酶和甘氨酰胺核苷酸甲酰轉移酶的活性，這些酶都是合成葉酸所必需的酶，參與胸腺嘧啶核苷酸和嘌呤核

6、苷酸的生物再合成過程。 培美曲塞通過運載葉酸的載體和細胞膜上的葉酸結合蛋白運輸系統(tǒng)進入細胞內。一旦培美曲塞進入細胞內，它就在葉酰多谷氨酸合成酶的作用下轉化為多谷氨酸的形式。多谷氨酸存留于細胞內成為胸苷酸合成酶和甘氨酰胺核苷酸甲酰轉移酶的抑制劑。多谷氨酸化在腫瘤細胞內呈現時間 - 濃度依賴性過程，而在正常組織內濃度很低。多谷氨酸化代謝物在腫瘤細胞內的半衰期延長，從而也就延長了藥物在腫瘤細胞內的作用時間。,11,.,12,藥代動力學,培美曲塞藥代動力學評價在 426 例多種腫瘤類型的患者中進行，采用單藥治療，劑量為0.2-838 mg/m 2 ，10 分鐘靜脈內給藥。培美曲塞主要以原藥形式從尿路排

7、泄，在給藥后的24 小時內，70%-90% 的培美曲塞還原成原藥的形式從尿中排出。培美曲塞總體清除率為 91.8 mL/min( 肌酐清除率是90 mL/min) ，對于腎功能正常的患者，體內半衰期為 3.5 小時。隨著腎功能降低，清除率會降低，但體內劑量會增加。隨著培美曲塞劑量的增加，曲線下面積AUC 和最高血漿濃度(C max)會成比例增加。多周期治療并未改變培美曲塞的藥代動力學參數。培美曲塞呈現一穩(wěn)態(tài)分布容積為 16.1 升。體外研究顯示，培美曲塞的血漿蛋白結合率約為81% ，且不受腎功能影響。,12,.,13,Alimta 合成,.,14,.,15,2014 年市場情況,.,16,2015年1-3季度,.,17,世界肺癌大會（WCLC）,.,18,第十六屆世界肺癌大會（WCLC）已于2015年9月6日如期舉行。作為肺癌領域最大的國際會議之一，WCLC云集了世界范圍內的優(yōu)秀臨床醫(yī)生和科學研究者，一起于為期4天的會議中探討和交流領域內的最新研究進展。 當地時間9月8日，吉林省腫瘤醫(yī)院院長程穎教授發(fā)表了吉非替尼聯(lián)合/不