1、氨磺必利治療精神分裂癥的藥理及臨床應用,第四軍醫(yī)大學西京醫(yī)院心身科 譚慶榮 教授 主任醫(yī)師,精神分裂癥-一種慢性進展性疾病,是以基本個性改變，思維、情感、行為的分裂；精神活動與環(huán)境的不協(xié)調為主要特征的一類最常見的精神病。本病病因尚未闡明。多在青壯年起病，病程遷延，緩慢進展，有發(fā)展為衰退的可能,10,20,30,40,50,60,好,功能,精神病理學,差,年齡 (年),病前期,前驅期,進展期,穩(wěn)定期 復發(fā),臨床表現(xiàn),精神分裂癥-神經(jīng)病理學,一種神經(jīng)退行性變性疾病,痊愈, 社會功能良好,惡化、衰退,多數(shù)癥狀殘留, 社會功能損害,1/4,1/4,1/4,1/4,少數(shù)癥狀殘留, 社會功能較好,精神分裂

2、癥的轉歸,中國精神分裂癥防治指南,藥物治療是主要手段 全病程治療是基本理念 以回歸社會，全面康復為最終目標,精神分裂的治療,抗精神病藥物的發(fā)展,經(jīng)典抗精神病藥物,非經(jīng)典抗精神病藥物,典型和非典型藥物的比較,氨磺必利-一種新型抗精神病藥物,氨磺必利的獨特作用機制,氨磺必利是一種選擇性多巴胺D2 和D3受體拮抗劑，具有獨一無二的治療作用 低劑量時緩解陰性癥狀 高劑量時治療陽性癥狀,氨磺必利的獨特作用機制,氨磺必利主要作用于多巴胺D2和D3受體亞型。 與其它各種抗精分藥物不同，氨磺必利對5-HT受體、NE受體、H受體亞型、M受體和sigma受體有較低的親和力。,D2/D3,Amsulpride,D2

3、/D3,5HT2,From Richelson, 1996; Schoemaker et al., 1997; Seeger et al., 1995,Antipsychotic drugs: relative affinities, in vitro,藥理作用特點：1.針對多巴胺D3/D2受體拮抗,氨磺必利的獨特作用機制,Schoem aker H,Claustre Y, Fage D,etJ Pharmaco l Exp Ther, 1997,280(1):83 Cudennec A,Fage D,Benavides J, et al. B rain Rec, 1997, 768 ( 1-

4、2) : 257 Trichard C,Paillere-M artinot M L.A ttar-L evy D , et a l. Am J Psychiatry, 1998, 155(4): 505,氨磺必利的獨特作用機制,生理情況下: 多巴胺與兩種多巴胺能受體結合。 氨磺必利進入體內 低劑量時以阻斷D3/D2突觸前受體為主; 高劑量時主要阻斷突觸后受體，使多巴胺結合位點減少。,藥理作用特點：2.雙重多巴胺能受體阻斷,氨磺必利的獨特作用機制,動物體內實驗 人體研究,藥理作用特點：3.對邊緣系統(tǒng)有高度選擇性,紋狀體 邊緣系統(tǒng),10 20 30 40 50,1ED50對D2/D3受體 結合數(shù)

5、值（mg/Kg）,2SPET掃描，對健康志愿者和服用氨磺必利治療的精分患者在紋狀體、丘腦和顳葉皮層的D2/D3結合123I標記多巴胺受體親和劑的濃度對比,1Schoemaker H. Claustre Y. Fage D, et al. J Pharmacol ExpThen 1997，280(1):83 2Rodrigo A. Bressan, M.D., Ph.D., Kjell Erlandsson, Ph.D., et,Am J Psychiatry 160:1413-1420, August 2003,氨磺必利臨床應用,適應癥: 精神分裂癥。 用法用量: 急性期 陽性癥狀為主 400

6、mg,qd/bid 陰性癥狀為主 100mg/d,劑量選擇,德國劑量調整研究 （n=811） Age(SD)=39.9(11.9) 男性：女性=1:1,低劑量組， 800mg,n=207,25.5%,Linden M, Scheel T, Xaver Eich F .337: Hum Psychopharmacol. 2004 Mar;19(2):111-9.,劑量調整,Nuss P,Hummer M,Tesster C. Ther Clin Risk Manag. 2007 Mar;3(1):3-11.,氨磺必利 劑量（mg/d）,紋狀體D2受體占有率（%）,急性期：,Mller HJ,Bo

7、yer P,Fleurot O,Rein. Psychopharmacology (Berl). 1997 Aug;132(4):396-401.,氨磺必利800mg/天,N-95,氟哌啶醇20mg/天,N=96,BPRS減分平均值,一項為期6周的氨磺必利（800mg/d,N=95)和氟哌啶醇(20mg/d,N=96)治療精神分裂癥的對照研究,急性期,Mller HJ,Boyer P,Fleurot O,Rein. Psychopharmacology (Berl). 1997 Aug;132(4):396-401.,氨磺必利n=94 800mg 氟哌啶醇n=94 20mg P=0.038 P

8、=NS,17.3,7.3,9.4,5.1,氨磺必利組PANSS陰性癥狀評分較基線減分顯著高于氟哌啶醇組（37%vs24%),CGI評分有效率比較,p=0.014,100 75 50 25 0,氨璜必利，800（600）mg(n=94) 氟哌啶醇，20（15）mg(n=94),CGI-2評分有效率（%）,Mller HJ. Acta Psychiatr Scand Suppl. 2000;400:17-22.,62,44,急性期,*P0.05 versus A100,4個雙盲試驗 A：氨磺必利各劑量（mg） H：氟哌啶醇（mg） F：氟派塞屯(mg) Ri: 利培酮（mg）,Puech et a

9、l. Mller et al. Wetzel et al. Peuskena et al. 1998 1997 1998 1999,Burns T, Bale R. J Int Med Res. 2001 Nov-Dec;29(6):451-66,n=113,n=115,n=63,n=61,n=94,n=65,n=94,n=66,n=61,n=62,n=58,不同劑量的氨磺必利與氟哌啶醇等藥物治療精神分裂癥的比較研究,急性期,*P=0.01 vs A100 *p0.05 vs H 20,80 70 60 50 40 30 20 10 0,CGI評分改善有效率%,4個雙盲試驗 A：氨磺必利各劑量

10、（mg） H：氟哌啶醇（mg） F：氟派塞屯(mg) Ri: 利培酮（mg）,Puech et al. Mller et al. Wetzel et al. Peuskena et al. 1998 1997 1998 1999,Burns T, Bale R. J Int Med Res. 2001 Nov-Dec;29(6):451-66,急性期,氨璜必利 氟哌啶醇 氟派塞屯 利培酮,BPRS焦慮抑郁評分平均減分值,氨璜必利在急性精分情感癥狀的效果,Mller HJ. Acta Psychiatr Scand Suppl. 2000;400:17-22.,長期治療,200-800mg/da

11、y 5-20my/day,Burns T, Bale R. J Int Med Res. 2001 Nov-Dec;29(6):451-66,一項為期12個月多中心、雙盲、隨機對照觀察氨磺必利與氟哌啶醇治療慢性精神分裂癥研究,長期治療,Lecrubier Y. Curr Med Res Opin. 2002;18 Suppl 3:s18-22.,BPRS總分隨訪變化,長期治療,Lecrubier Y. Curr Med Res Opin. 2002;18 Suppl 3:s18-22.,因無效和失訪脫落率比較,長期治療,Lecrubier Y. Curr Med Res Opin. 2002;

12、18 Suppl 3:s18-22.,PANSS陰性癥狀評分變化,陰性癥狀優(yōu)勢階段,Jean-Marie Danion, M.D., Werner Rein, M.D., Odile Fleurot, M.D., and the Amisulpride Study Group . Am J Psychiatry 156:610-616, April 1999,n=242 男：女=16：9 Age=34.7 安慰劑,n=83 氨磺必利50mg,n=84 氨磺必利100mg,n=75 P=0.005 p0.04 P0.001,一項多中心、雙盲、安慰劑對照比較氨磺必利50mg/d和100mg/d治療

13、以陰性癥狀為主的精神分癥的療效,陰性癥狀優(yōu)勢階段,Jean-Marie Danion, M.D., Werner Rein, M.D., Odile Fleurot, M.D., and the Amisulpride Study Group . Am J Psychiatry 156:610-616, April 1999,P0.01 P0.001 安慰劑,n=83 氨磺必利50mg,n=84 氨磺必利100mg,n=74,陰性癥狀優(yōu)勢階段,SANS評分平均變化（%）,氨璜必利， 100mg(n=69) 安慰劑（n=71）,Loo H, Poirier-Littre MF, Theron M

14、, Rein W, Fleurot O. Br J Psychiatry. 1997 Jan;170:18-22.,情感冷漠 失語 興趣缺失 注意力障礙,缺乏反應/情感淡漠,2020/6/27,31,.,陰性癥狀優(yōu)勢階段,Storosum JG, Elferink AJ, van Zwieten BJ, van Strik R, Hoogendijk WJ, Broekmans AW. Schizophr Bull. 2002;28(2):193-201.,陰性癥狀優(yōu)勢階段,氨磺必利 低劑量,對陰性癥狀的改善是獨立于陽性癥狀的改善,提供了對陽性癥狀加重的保護,Jean-Marie Danion

15、, M.D., Werner Rein, M.D., Odile Fleurot, M.D., and the Amisulpride Study Group . Am J Psychiatry 156:610-616, April 1999,薈萃分析 采用BPRS評分比較氨磺必利與傳統(tǒng)抗精神病藥物治療效果薈萃分析,Leucht S .Int J Neuropsychopharmacol. 2004 Mar;7 Suppl 1:S15-20.,薈萃分析 氨磺必利及其他非典型抗精神病藥物與典型抗精神病藥物對陰性癥狀作用的薈萃分析,Leucht S .Int J Neuropsychopharma

16、col. 2004 Mar;7 Suppl 1:S15-20.,薈萃分析 氨磺必利與典型抗精神病藥物合用抗帕金森藥物薈萃分析,Leucht S .Int J Neuropsychopharmacol. 2004 Mar;7 Suppl 1:S15-20.,不良事件,Curran MP, Perry CM. Drugs. 2001;61(14):2123-50.,氨璜必利100-1200（平均670）mg/d 氟哌啶醇5-30（平均16mg/d） 利培酮8mg/d *p400mg),1年,n=1392 n=874 n=548,一個德國隨機對照試驗2 結論：1.體重變化與劑量無關 2.低體重變化,

17、95%CI for weight change(Kg),體重及糖脂代謝,體重增加（kg）,Leucht S .Int J Neuropsychopharmacol. 2004 Mar;7 Suppl 1:S15-20.,體重及糖脂代謝,氯氮平 奧氮平,氨磺必利 阿立哌唑 齊拉西酮,體重增加及糖脂代謝風險,非典型抗精神病藥的代謝相關問題：07年比利時代謝會議共識,De Nayer A, De Hert M, Scheen A, Van Gaal L, Peuskens J. Encephale. 2007 Mar-Apr;33(2):197-202.,社會功能和生活質量,社會功能和生活質量,A(

18、n=370)200-800mg/d H(n=118)5-20mg/d,Saleem P, Oli JP, Loo H. Int Clin Psychopharmacol. 2002 Jan;17(1):1-8,和奧氮平對比,為期6個月的隨機，雙盲，多中心對比實驗。,Mortimer A, Martin S, Lo H, Peuskens J; SOLIANOL Sudy Group. Int Clin Psychopharmacol. 2004 Mar;19(2):63-9.,和奧氮平對比,200-800mg/d，n=189 5-20mg/d,n=188,在體重上顯示了非常顯著的統(tǒng)計學差異*P

19、0.0001,Mortimer A, Martin S, Lo H, Peuskens J; SOLIANOL Sudy Group. Int Clin Psychopharmacol. 2004 Mar;19(2):63-9.,和利培酮對比,為期6個月的隨機，雙盲，多中心對比實驗,400-1000mg/d,n=152 4-10mg/d,n=157,氨磺必利臨床應用,急 性 期,初始劑量=足量：800mg/d (對住院病人可加至1200mg/d),初始劑量：400mg/d, 200mg/d滴定，至足量800mg/d,初始劑量：600mg/d 足量：800mg/d,劇烈44(1):41-6.,氨磺必利臨床應用,短期治療后 的調整用量 （3個月）,根據(jù)癥狀變化,恢復正常劑量 200mg/d滴定,同治療 劑量,增加劑量 200mg/d滴定,維持期,根據(jù)癥狀調整 陽性癥狀消失或病情穩(wěn)定 劑量每2-3個月減少100-200mg/d,維持劑量：400mg/d,如陽性癥狀出現(xiàn) 回復原劑量,如存在陰性癥狀 劑量調整至100-300mg/d 常用劑量100mg/d,Lecrubier Y, Azorin M, Bottai T, Dalery J, Garreau G,