1、靶向藥物的歷史由來及現(xiàn)狀眾所周知，惡性腫瘤已成為威脅人類健康的主要疾病，其治療方法也成為人們所關注的熱點之一。傳統(tǒng)的化療和放療由于缺乏特異性，取得療效的同時也往往給患者帶來較大的毒副作用。近年來，生物治療作為繼手術(shù)、放療、化療等傳統(tǒng)療法之外的第四種治療手段，在腫瘤的綜合治療中發(fā)揮著日漸重要的作用，并越來越受到人們的重視。生物治療的一個重大進展是分子靶向治療藥物的成功應用，隨著對腫瘤分子生物學行為的不斷深入研究，發(fā)現(xiàn)了多個可用于治療的特異性靶位點，目前最常用的分子靶向治療藥物有Iressa (ZD1839，Gefitinib)、OSI774、Herceptin(Trastuzumab，賀賽汀)、

2、IMC-C225(cetuximab, Erbitux)、Rituximab等。生物化療（Biochemotherapy）是生物治療和化學治療聯(lián)合應用于惡性腫瘤治療的全新綜合治療模式，是根據(jù)腫瘤的病理類型、臨床分期、發(fā)生部位和發(fā)展趨勢，結(jié)合病人的全身情況和分子生物學行為，有計劃地聯(lián)合應用化療藥物和生物制劑進行治療，以取得最好的治療效果，達到最大限度地改善病人生存質(zhì)量的目的。目前已有研究表明，將分子靶向藥物與化療聯(lián)合應用可明顯提高腫瘤的療效。以下介紹幾種常見腫瘤的分子靶向治療及生物化療新進展。 肺癌 肺癌是目前發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤，目前用于肺癌治療的分子靶向藥物主要有Iressa (ZD

3、1839，Gefitinib)、OSI774、Herceptin(Trastuzumab，賀賽汀)、IMC-C225(cetuximab, Erbitux)等。Iressa (ZD1839，Gefitinib)是一種口服表皮生長因子受體-酪氨酸激酶(EGFR-TK)拮抗劑，屬小分子化合物，2003年5月被FDA批準單藥用于經(jīng)含鉑類或泰素帝方案化療失敗的、EGFR高表達的晚期非小細胞肺癌。采用單藥Iressa治療142例經(jīng)含鉑類或泰素帝方案化療失敗的晚期NSCLC的期臨床試驗結(jié)果顯示：采用250mg/d和500mg/d劑量組的顯效率(CR+PR )分別為14%(9/66) 和8% (6/76)，

4、女性和未吸煙者有更好的療效;采用ZD1839聯(lián)合化療，對化療沒有益處，因此，不提倡化療與ZD1839聯(lián)用;另有研究報道單藥治療化療失敗的晚期NSCLC可取得53%(CR+PR+SD)的疾病控制率;采用ZD1839治療NSCLC，還可提高患者的生活質(zhì)量；ZD1839聯(lián)合放療治療NSCLC，對放療有增敏效應。Iressa的主要毒副作用為消化道反應和痤瘡樣皮疹，患者均容易耐受。OSI-774 (Tarceva, erlotinib, R 1415,CP 358774, NSC 718781) 也是一種表皮生長因子受體-酪氨酸激酶(EGFR-TK)拮抗劑，屬小分子化合物，2002年9月，美國FDA批準

5、其作為標準方案治療無效的晚期NSCLC的二線或三線治療方案。一項OSI-774單藥治療復治的晚期非小細胞肺癌的?期臨床試驗研究結(jié)果顯示：顯效率12.3%，穩(wěn)定率38.6%;另有一項OSI-774單藥治療細支氣管肺泡癌的?期臨床試驗研究結(jié)果顯示:顯效率26%，且患者均容易耐受。多項聯(lián)合化療藥物的臨床試驗研究也在進行之中，主要的聯(lián)用藥物有泰素帝、健擇+順鉑，卡鉑+泰素。L. Forero等的臨床研究結(jié)果表明，聯(lián) 合OSI-774、泰素和卡鉑治療9例肺癌患者，在第一周期的OSI-774治療前3天給予泰素和卡鉑治療，1例非小細胞肺癌患者接近CR，1例非小細胞肺癌患者和1例陰莖癌患者達到MR，病情穩(wěn)定超

6、過4個月，OSI-774無明顯增加化療的毒副作用。由于16%-57%的NSCLC病人存在HER-2/neu的過度表達，因此也有大量的臨床試驗研究將針對Her-2/neu蛋白的單克隆抗體Herceptin用于NSCLC的治療。臨床試驗證實，Herceptin與化療藥物聯(lián)用于NSCLC的治療是安全和可行的。美國東部腫瘤協(xié)作組曾進行一項?期臨床試驗研究：將Herceptin與卡鉑+泰素方案聯(lián)合用于晚期NSCLC，結(jié)果顯示：顯效率24.5%，對比單用卡鉑+泰素方案無明顯優(yōu)勢，但在HER-2/neu(+)的患者中，聯(lián)合Herceptin要優(yōu)于單用卡鉑+泰素方案，且無明顯增加化療的毒副作用。此外，還有多項

7、臨床研究將Herceptin與泰素帝、健擇+順鉑等化療藥聯(lián)合應用，結(jié)果證實在HER-2/neu(+)的患者中，Herceptin與化療聯(lián)合應用較單用化療可提高OR率。IMC-C225 (cetuximab, Erbitux)是目前臨床上最為先進的抗EGFR人/鼠嵌合單克隆抗體，有一系列的臨床試驗研究， 將IMC-C225聯(lián)合放療或化療用于頭頸部腫瘤和肺癌，E. S. Kim等采用IMC-C225聯(lián)合泰素帝治療20例化療失敗的晚期非小細胞肺癌患者，顯效率(PR)為20% (4例)，30%的患者(6例)病情穩(wěn)定(SD)。IMC-C225副作用主要為皮疹，患者易耐受。 乳腺癌 Her-2/neu（c

8、-erb-B2）基因為乳腺癌的主要致病相關基因，其產(chǎn)物Her-2蛋白在20%30的患者中有過表達現(xiàn)象，此現(xiàn)象往往提示腫瘤的惡性程度高，進展迅速，化療緩解期縮短，無病生存期和總生存期縮短。由于HER-2/neu蛋白位于細胞表面，易被抗體接近，故HER-2蛋白可作為抗腫瘤治療的一個靶點。目前針對HER-2蛋白的靶向性治療的最主要方法為單克隆抗體，Herceptin即是此類分子靶向治療藥物的代表。目前Herceptin治療的推薦用法為：首劑4mg/kg，靜脈滴注，以后每周維持劑量 2mg/kg，可一直應用至疾病進展為止。I、期臨床試驗表明，Herceptin用于既往接受過較多治療的Her-2高表達轉(zhuǎn)

9、移性乳腺癌的解救治療，單藥有效率在15%18，中位緩解期為9.1個月，中位生存期為13個月；主要的不良事件為首次輸注后的發(fā)熱和寒戰(zhàn)（40），以及心臟毒性（4.7）。且Herceptin的單藥有效率根據(jù)腫瘤Her-2的陽性強度而有所不同，Her-2(+)的患者治療有效率較Her-2(+)的患者高。大量的臨床研究表明，Herceptin與細胞毒性藥物聯(lián)合應用可產(chǎn)生更大的臨床療效，尤其是可改善生存情況。據(jù)文獻報道，herceptin與諾維本（NVB，長春瑞濱）、健擇（GEM）、希羅達（Xeloda）、紫杉醇（TAX）等化療藥物聯(lián)合應用有明確的療效，且療效優(yōu)于單用herceptin或單用化療。Burs

10、tein等聯(lián)合應用Herceptin與NVB（Herceptin首劑4mg/kg，以后2mgkg-1 w-1維持，NVB 25mg m-2 w-1）治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌的期臨床研究結(jié)果顯示，上 述方案治療MBC的總緩解率可達75（CR 5%，PR 70），其中Her-2(+)的患者的總反應率為80，Her-2(+)的患者為55。并有研究顯示，在Her-2陽性的患者中，TAX與標準劑量的Herceptin聯(lián)用總反應率可達83，且CR率較單藥TAX者有明顯升高。另外，Herceptin加GEM、Xeloda等方案的臨床研究也在進行中。羅榮城等應用Herceptin聯(lián)合TAX、NVB、GEM、Xelod

11、a等藥物治療Her-2/neu過度表達的轉(zhuǎn)移性乳腺癌，總緩解率（CR+PR）為69.77（30/43），其中Herceptin+Taxol方案的緩解率為68.18（15/22），Herceptin+NVB(蓋諾)方案為70（7/10），Herceptin+Xeloda方案為80（4/5），Herceptin+Gem（澤菲）方案為66.67（4/6），且一般her-2(+)患者的治療有效率均相對于Her-2(+)的患者較高。在美國的一項研究中，應用Herceptin聯(lián)合GMZ治療28例乳腺癌病人，其中CR 1例（4），PR 9例（32），6例（21）穩(wěn)定;Bangemann等應用Hercepti

12、n+Xeloda治療MBC，總反應率可達53%62。淋巴瘤Rituximab是一種針對CD20的人/鼠嵌合單抗，是近年來治療低度惡性淋巴瘤的最重要進展。它可以特異性地結(jié)合B細胞表面地CD20抗原，通過直接誘導細胞凋亡、介導ADCC及CDC效應等機制清除B淋巴細胞。對于反復化療后仍復發(fā)的低度惡性B細胞淋巴瘤，有研究報道，Rituximab單藥作為一線治療低度惡性B細胞淋 巴瘤，有效和穩(wěn)定者維持治療6個月，6周時評價有效率47，其中6為CR；6個月后評價總有效率為73%，其中37為CR。無進展緩解期可達34個月，且患者極易耐受。Rituximab與化療合并可提高療效。Rituximab與CHOP方案聯(lián)用治療低度惡性B細胞淋巴瘤，總有效率達95%，其中CR為55%。PCR顯示，此聯(lián)合方案可清除bcl-2陽性細胞；另有研究表明，聯(lián)合Rituximab和氟達拉濱，有效率可達93%，其中CR為80%，此方案同樣可清除bcl-2陽性細胞。另有研究聯(lián)合Rituximab和IL-2治療濾泡型非霍奇金氏淋巴瘤也取得滿意療效，有效率達55%，患者容易耐受。在38屆ASCO會議上，有不少采用Rituximab和化療聯(lián)用治療B細胞淋巴瘤的臨床試驗報道，均顯示有較好療效。另外，R.Drapkin等人采用Rituximab與Pe