1、.,侵襲性真菌病診斷及其 經(jīng)驗(yàn)性治療,.,.,.,.,內(nèi)容,真菌分類 概述 診斷要點(diǎn) 治療原則,.,病因分類 按生長(zhǎng)形態(tài)分五組,.,內(nèi)容,真菌分類 概述 診斷要點(diǎn) 治療原則,.,IFI導(dǎo)致的死亡率不斷攀升,McNeil MM, Nash SL, Hajjeh RA.et al. Trends in mortality due to invasive mycotic diseases in the United States, 1980-1997. Clin Infect Dis. 2001 Sep 1;33(5):641-7,.,德國(guó)一項(xiàng)回顧了1978年至1992年 11000例尸檢結(jié)果的研究

2、顯示， IA感染增加了17-60%,因IA導(dǎo)致的死亡率增長(zhǎng)了近4倍， 其中骨髓移植患者IA感染死亡率最高，達(dá)87-90%,曲霉已成為最重要的致病真菌,中國(guó)醫(yī)院內(nèi)SFI發(fā)病率在近20年也日趨增高,Kullberg BJ, Oude Lashof AM. Epidemiology of opportunistic invasive mycoses. Eur J Med Res. 2002 May 31;7(5):183-91 劉正印,盛瑞媛,李旭麗等. 院內(nèi)真菌感染149例分析. 中華醫(yī)學(xué)雜志2003年3月第83卷第5期399-402,.,IA發(fā)病率呈增長(zhǎng)趨勢(shì),Martino R, Subir M

3、. Invasive fungal infections in hematology: new trends. Ann Hematol. 2002 May;81(5):233-43,.,HSCT和SOT為IA高發(fā)人群,Pappas P., et al. ICAAC 2007,.,傳統(tǒng)診斷率低下易導(dǎo)致IFI漏診,Pagano L, Caira M, Candoni A, et al. The epidemiology of fungal infections in patients with hematologic malignancies: the SEIFEM-2004 study. Hae

4、matologica 2006;91:1068-1075. Chamilos G, Luna M, Lewis RE, et al. Invasive fungal infections in patients with hematologic malignancies in a tertiary care cancer center: an autopsy study over a 15-year period (1989-2003) Haematologica. 2006;91;986-989.,.,內(nèi)容,真菌分類 概述 診斷要點(diǎn) 治療原則,.,現(xiàn)代診斷觀念倡導(dǎo)分級(jí)診斷,.,念珠菌血癥的高

5、危因素,Tortorano AM, Biraghi E, Astolfi A, et al. European Confederation of Medical Mycology (ECMM) prospective survey of candidaemia: report from one Italian region. J Hosp Infect. 2002;51(4):297-304,.,IA感染的主要危險(xiǎn)因素,Georg Maschmeyer,1Antje Haas, Oliver A. Cornely. Invasive Aspergillosis: Epidemiology, D

6、iagnosis and Management in Immunocompromised Patients. Drugs 2007; 67 (11): 567-1601,.,環(huán)境是IA危險(xiǎn)因素之一,Praz-Christinaz SM, Lazor-Blanchet C, Binet I,et al. Occupational risk assessment of aspergillosis after renal transplantation. Transpl Infect Dis. 2007 Sep;9(3):175-81.,.,診斷構(gòu)成要素二,IFI感染無(wú)特征性臨床體征,臨床 體征,.

7、,肺部是IA的主要感染部位,Patterson TF, Kirkpatrick WR, White M.et al. Invasive aspergillosis. Disease spectrum, treatment practices, and outcomes. I3 Aspergillus Study Group. Medicine (Baltimore). 2000 Jul;79(4):250-60,.,肺炎和持續(xù)高熱是IA主要臨床特征,Georg Maschmeyer,1Antje Haas, Oliver A. Cornely. Invasive Aspergillosis:

8、Epidemiology, Diagnosis and Management in Immunocompromised Patients. Drugs 2007; 67 (11): 567-1601,.,CT影像學(xué)檢查有助于IA的診斷,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,1個(gè)大結(jié)節(jié),暈輪征,實(shí)變,梗死形狀 的結(jié)節(jié),空洞,空氣新月征,組織病理學(xué)支持暈輪征是曲霉菌病的表現(xiàn) 但是其他病原體感染也可引起暈輪征,Greene RE, Schlamm HT, Oestmann JW.et al. Imaging findings in acute invasive pulmo

9、nary aspergillosis: clinical significance of the halo sign. Clin. Infect Dis. 2007 44: 373-9 Caillot D, Couaillier JF, Bernard A.et al. Increasing volume and changing characteristics of invasive pulmonary aspergillosis on sequential thoracic computed tomography scans in patients with neutropenia J C

10、lin Oncol. 2001 Jan 1;19(1):253-9,94%,61%,30%,27%,20%,10%,.,Halo sign D 0-5,Air-crescent sign D 10 -20,Air-space consolidation D 5-10,DEVELOPMENT OF PULMONARY CAT-IMAGE Caillot et al. J Clin Oncol 2001; 19:253-9,Neutropenia,.,曲菌病肺部病變影像學(xué)的動(dòng)態(tài)變化,暈輪征 - - - atypical - - - 新月征,CAILLOT et al. JClinOncol 200

11、1;19:253,.,Unequivocal Halo sign surrounding a nodule,Herbrecht, Denning et al, NEJM 2002;347:408-15.,Small vessel angioinvasion,Halo,.,肝脾念珠菌病（公牛眼）,.,診斷構(gòu)成要素三,早期提示 高?；颊甙l(fā)生侵襲性真菌感染,微生 物學(xué),.,1,3- D葡聚糖試驗(yàn) （ G試驗(yàn)）,診斷的敏感性為63100%; 診斷的特異性為74100%; 缺陷在于容易假陽(yáng)性，且無(wú)法區(qū)分真菌的種類 除了合接菌屬外所有真菌細(xì)胞壁中有1,3- D葡聚糖，而原核生物、病毒和人類細(xì)胞壁中無(wú)之。,

12、.,GM明顯提高lA臨床診斷率,GM檢測(cè)可以明顯提高lA患者的臨床診斷率； GM陽(yáng)性結(jié)果較痰培養(yǎng)曲霉菌陽(yáng)性提前出現(xiàn)(10.04.1)天5)天； 比主要影像學(xué)證據(jù)提早出現(xiàn)(12.65.7)天(622)天,姚佳峰,蘇東,黃勇等.血清半乳甘露聚糖試驗(yàn)對(duì)侵襲性曲霉菌感染早期診斷和治療的價(jià)值.中華血液學(xué)雜志2009年9月第30卷第9期592-595,.,GM可系統(tǒng)性評(píng)價(jià)抗真菌治療效果,姚佳峰,蘇東,黃勇等.血清半乳甘露聚糖試驗(yàn)對(duì)侵襲性曲霉菌感染早期診斷和治療的價(jià)值.中華血液學(xué)雜志2009年9月第30卷第9期592-595,.,診斷構(gòu)成要素四,在組織切片中發(fā)現(xiàn)真菌菌絲和 (或)孢子是診斷的有力證據(jù),組織

13、病理學(xué),.,內(nèi)容,真菌分類 概述 診斷要點(diǎn) 治療原則,.,改變?cè)\斷觀念 成功診治IFI的 核心環(huán)節(jié),.,、,侵襲性真菌感染診斷關(guān)鍵,治療,診斷,早期,.,侵襲性真菌感染治療策略,預(yù)防用藥,經(jīng)驗(yàn)性治療,搶先治療,目標(biāo)性治療,高?；颊?擬 診,臨床診斷,確 診,感染 過(guò)程,臨床預(yù)防和治療侵襲真菌感染的實(shí)用策略,.,經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療的定義,粒缺發(fā)熱患者經(jīng)廣譜抗生素治療4天以上無(wú)效或起初有效但35 d后再出現(xiàn)發(fā)熱，在積極尋找病因的同時(shí)，經(jīng)驗(yàn)性應(yīng)用抗真菌治療。,Clinical Infectious Diseases 2008; 46:32760,.,為何需要經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療？,真菌診斷技術(shù)的缺陷，使得

14、許多感染確診過(guò)遲，或僅在尸檢中得以證實(shí),.,早期經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療可極大改善患者預(yù)后,12小時(shí)后平均死亡率為33.1%,院內(nèi)死亡率(%),*自首次陽(yáng)性血培養(yǎng)的采集血標(biāo)本后開(kāi)始計(jì)。 P=0.169 一項(xiàng)自2001年1月至2004年12月對(duì)157例念珠菌血癥感染患者進(jìn)行的回顧性隊(duì)列研究，比較分析開(kāi)始抗真菌治療的時(shí)間與患者死亡率之間的關(guān)系。,2.Morrell M et al. antimicrob Agents Chemother. 2005;49:3640-3645.,12小時(shí)*內(nèi)即開(kāi)始抗真菌治療，院內(nèi)死亡率僅為11% 超過(guò)12小時(shí)開(kāi)始抗真菌治療，院內(nèi)死亡率可達(dá)33%,.,（一）侵襲性真菌感染的主

15、要高危因素（1）,多部位念珠菌定植,長(zhǎng)時(shí)間激素治療,多器官功能衰竭*,COPD,血液惡性腫瘤患者,廣譜抗生素的使用,外科手術(shù),糖尿病,中心靜脈插管,Ostrosky-Zeichner L et al. Crit Care Med. 2006;34:857-863. Meersseman W et al. Clin Infect Dis.2007; 45:20516,曲霉感染的高危因素,曲霉/念珠菌感染的高危因素,念珠菌感染的高危因素,*包括肝，腎，心臟功能衰竭,嚴(yán)重粒細(xì)胞缺乏,免疫功能低下的患者,移植患者,入住ICU,多部位念珠菌定植,廣譜抗生素的使用,外科手術(shù),糖尿病,中心靜脈插管,嚴(yán)重粒細(xì)

16、胞缺乏,免疫功能低下的患者,移植患者,入住ICU,.,真菌感染的可能臨床表現(xiàn),Clinical Infectious Diseases 2004; 39:S3843,.,隨著抗真菌治療藥物的廣泛應(yīng)用，深部真菌感染的菌種也有變遷： 念珠菌的比例有所下降，在念珠菌屬里白色念珠菌亦有所減少; 曲霉菌和隱球菌的比例大大升高; 耐藥真菌的比例亦明顯升高,.,確定初始治療方案,經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療藥物的初始選擇： 應(yīng)該了解患者是否用氟康唑或伊曲康唑作為化療的真菌預(yù)防性治療（產(chǎn)生耐藥性念珠菌感染，例如光滑念珠菌或克柔念珠菌感染機(jī)會(huì)增多），該情況對(duì)首次經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療選擇甚為重要； 原則：兼顧酵母樣菌和霉菌 ！,

17、Gilbert DN et al. The Sanford guide to Antimicrobial Therapy. 2008.,.,Antifungal Therapy:The Last 50 Years,0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,1950,1955,1960,1965,1970,1975,1980,1985,1990,1995,2000,2005,# of drugs,Year,2006,.,抗真菌藥物就作用機(jī)制來(lái)分有三類： 作用于真菌細(xì)胞膜，影響甾醇合成的藥物，如吡咯類及兩性霉素； 作用于真菌細(xì)胞壁，影響1，3-D葡聚糖合成的棘白霉素類； 作用于核酸合成的抗

18、真菌藥物，如5-氟胞嘧啶。,.,二性霉素B類此類有二性霉素B、二性霉素B含脂復(fù)合體（ABLC），兩性霉素硫酸膽甾醇酯（ABCD）和兩性霉素B脂質(zhì)體（L-AmB）。 此類藥物的主要通過(guò)與細(xì)胞膜磷脂雙分子層上的甾醇發(fā)生交互作用，使真菌細(xì)胞膜上形成水溶性小孔，細(xì)胞膜通透性增加，使胞體內(nèi)重要物質(zhì)流失而菌體死亡。,.,兩性霉素B 及其含脂制劑,兩性霉素B屬多烯類抗真菌藥，廣譜，療效肯定(幾乎所有深部真菌)，但毒性大。含脂制劑毒性降低，價(jià)格昂貴。 臨床上可用于曲霉菌、念珠菌、隱球菌、毛霉菌和組織胞漿菌感染; 靜脈給藥每天0. 51 mgkg，開(kāi)始以15 mg/d小劑量給藥，每日或隔日增加5 mg，注意滴注

19、時(shí)間不短于6小時(shí)和避光。含脂制劑的推薦劑量為35 mg/kg，也主張小劑量開(kāi)始逐漸增加。,.,吡咯類 主要有咪唑類和三唑類 吡咯類藥物作用的靶酶主要是14-去甲基酶。利用咪唑環(huán)和三唑環(huán)上的第三位和第四位氮原子鑲嵌在該酶的細(xì)胞色素P-450蛋白的鐵原子上，抑制14-去甲基酶的催化活性，使羊毛甾醇不能轉(zhuǎn)化成14-去甲基甾醇，進(jìn)而阻止麥角甾醇的合成，使真菌的細(xì)胞膜合成受阻，真菌細(xì)胞破裂死亡。,.,氟康唑(fluconazole ),三唑類抗真菌藥，抗菌譜窄，對(duì)曲霉菌無(wú)效,對(duì)酵母和雙相真菌好,其中對(duì)白念株菌和新生隱球菌效最佳，但對(duì)非白念珠菌耐藥率升高,如對(duì)克柔,光滑念珠菌效果差。耐受性好,毒性低,可穿

20、透血腦屏障,可透入眼球。 臨床上主要用于預(yù)防和治療白色念珠菌感染,對(duì)隱球菌也有效。治療侵襲性念珠菌感染的常用劑量為第1天800 mg,隨后每天400 mg;治療隱球菌的劑量為每日8001200 mg。,.,伊曲康唑( itraconazole),三唑類抗真菌藥，抗菌譜廣，對(duì)曲霉有效,但對(duì)毛霉菌無(wú)效。耐受性好,其口服溶液制劑生物利用度高。 臨床上可用于曲霉菌、念珠菌、隱球菌和組織胞漿菌感染。推薦劑量為第1、2天200 mg次，2次/天，靜脈滴注;第314天200 mg靜滴，1次/天，滴注時(shí)間不少于1小時(shí)，其后口服溶液200 mg,2次/天。,.,伏立康唑( voriconazole ),第二代三唑類抗真菌藥,口服生物利用度可達(dá)90%,經(jīng)肝臟代謝,不能經(jīng)透析