1、.,纖維蛋白溶解系統(tǒng),.,簡(jiǎn)稱纖溶系統(tǒng) 是指纖溶酶原（PLG）在特異性激活物的作用下轉(zhuǎn)變?yōu)槔w溶酶（PL) 以及纖溶酶降解纖維蛋白（原）和其它蛋白質(zhì)的過程。 它可溶解體內(nèi)或體外的凝血塊，纖溶系統(tǒng)是維持人體生理功能所必需。,.,纖溶與血凝之間的動(dòng)態(tài)平衡,血管損傷 血凝 止血 纖溶系統(tǒng) 血凝塊溶解、液化 血管再通暢 如血凝 血栓形成傾向 纖溶 出血傾向,.,纖溶系統(tǒng)的主要成分,纖溶酶原（ PLG） 纖溶酶（ PL ） 組織型纖溶酶原激活物（t-PA）：為人體主要的纖溶酶原激活劑 尿激酶型纖溶酶原激活物（u-PA），也稱尿激酶（UK） 纖溶抑制物（PAI ）,.,纖溶酶的作用,降解纖維蛋白原和纖維蛋白

2、 水解各種凝血因子（、） 分解血漿蛋白和補(bǔ)體 裂解多種肽鏈:纖溶酶原、纖溶酶原激活物 降解GPb、GPb/a 激活轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子，降解纖維連接蛋白、凝血酶敏感蛋白等各種基質(zhì)蛋白質(zhì)。,.,接觸凝血反應(yīng)與激肽、纖溶和補(bǔ)體系統(tǒng)的關(guān)系,a,凝血系統(tǒng),HMWK,PK,K,a,激肽,PA,PLG前激活物,PLG,PL,FDP,Fg(b),a,a,a、a,Ca2+、PF3,C1,C1,C2 、4,C2 、4,C3,C3a+C3b,激肽系統(tǒng),纖溶系統(tǒng),補(bǔ)體系統(tǒng),.,纖維蛋白溶解的基本過程,兩個(gè)階段：纖溶酶原的激活與纖維蛋白的降解,.,纖溶酶原的激活：,只有在激活物的作用下，纖溶酶原才能變?yōu)榫哂谢钚缘睦w溶酶。纖溶

3、酶原激活物主要有以下幾種： 1. 血管激活物： 2. 組織激活物： 3. 尿激活物：尿激酶 4. 依賴于Fa的激活物：,.,纖維蛋白的降解,纖溶酶水解纖維蛋白肽鏈上各單位的賴氨酸精氨酸鍵，使纖維蛋白或纖維蛋白原變?yōu)榭扇苄孕‰?，即纖維蛋白降解產(chǎn)物。纖維蛋白降解產(chǎn)物一般不再凝固，且部分有抗凝作用。 纖溶酶與凝血酶的區(qū)別：凝血酶使纖維蛋白原兩對(duì)肽鏈的N端各脫下一個(gè)肽鏈，使纖維蛋白原變?yōu)槔w維蛋白。,.,纖溶抑制物及其作用,可分兩類: 抑制纖溶酶原的激活抗活化素 抑制纖溶酶的作用抗纖溶酶 纖溶抑制作用位點(diǎn)： 在纖溶酶原激活劑水平：纖溶酶原激活抑制劑(PAI-1、PAI-2)、蛋白C抑制物（PCI）。 在

4、纖溶酶水平：通過2抗纖溶酶(2-AP)、 2 巨球蛋白（2-MG）作用抑制纖溶酶活性 多為絲氨酸蛋白酶的抑制物，特異性不高?？蓮V泛抑制血凝與纖溶，使血凝與纖溶局限于創(chuàng)傷部位 。,.,纖維蛋白溶解系統(tǒng)激活途徑,內(nèi)激活途徑：前激肽釋放酶經(jīng)Fa 作用激肽釋放酶 纖溶酶原纖溶酶 外激活途徑：血管內(nèi)皮及組織受損傷時(shí)，t-PA或u-PA釋入血流，裂解纖溶酶原使之變?yōu)槔w溶酶使纖維蛋白降解為小分子多肽A、B、C、D及一系列碎片，稱之為纖維蛋白（原）降解產(chǎn)物（FDP）。 外源性激活：外源性藥物如鏈激酶(SK)、尿激酶(UK)、葡萄球菌激酶等應(yīng)用于體內(nèi)。容酸藥物治療的理論基礎(chǔ)。,.,纖維蛋白溶解系統(tǒng)激活與抑制示意

5、圖,.,Fibrinolysis,.,纖維蛋白溶解（纖溶）系統(tǒng)的作用,t-PA （+）,u-PA （+）,纖溶酶原 （PLG）,纖溶酶 （PL）,2-AP 2-MG,降解,纖維蛋 白原,纖維 蛋白,凝血 因子,降解為碎片X、Y、D、E等,抗血小板聚集及抗凝血作用,PA- （-）,PA- （-）,SK、UK （+）,纖溶系統(tǒng)過度激活可引起出血性疾病。,.,纖維蛋白(原)降解產(chǎn)物,非交聯(lián) 纖維蛋白,交聯(lián) 纖維蛋白,纖維 蛋白原,A極附屬物,A極附屬物,極附屬物多聚體,B1-42 X,Y,D,E,B15-24 X,Y,D,E,D-二聚體 -二聚體,FbDP,FgDP,.,纖溶降解產(chǎn)物,纖維蛋白原的降

6、解產(chǎn)物（FgDP）有碎片X、Y、D、E、B1-42和極附屬物A、B、C、H碎片； 可溶性纖維蛋白降解產(chǎn)物（FbDP）有碎片X、Y、E、D 、B1-42、 B15-42和極附屬物A、B、C、H碎片。 交聯(lián)纖維蛋白的降解產(chǎn)物（FbDP）有碎片X、Y、E、D 、D-二聚體、復(fù)合物DDE、DXD、DY、YY。 纖維蛋白（原）的降解產(chǎn)物為FDPs。,.,F,纖維蛋白降解產(chǎn)物 （可溶性）,凝血酶原激活物,內(nèi)源性凝血系統(tǒng),凝血酶原,凝血酶,抑制物,纖維蛋白原,纖維蛋白 （不溶性）,Fa,PK,K,纖溶酶原,纖溶酶,纖溶與血凝之間的動(dòng)態(tài)平衡,.,正常時(shí)血液在血管內(nèi)不易發(fā)生凝血的原因,1) 血管內(nèi)膜完整光滑：缺

7、乏觸發(fā)血凝的F的激活條件。 2) 血液循環(huán)不息：即使局部有少量凝血因子被激活，隨即被血流沖走。 3) 血漿中有多種抗凝血物質(zhì)。 4) 血中有纖溶系統(tǒng)。 5) 血管壁產(chǎn)生前列腺素，抑制血小板聚集和釋放。 6)吸附在血管內(nèi)皮表面的帶負(fù)電荷的蛋白質(zhì)單分子層，排斥凝血因子和血小板，故可防止凝血酶原的激活。,.,纖溶活性的篩查實(shí)驗(yàn),.,（一）血漿纖維蛋白（原）降解產(chǎn)物測(cè)定 纖維蛋白原和纖維蛋白受到纖溶酶作用后，形成多種肽鏈碎片，如片段A、B、C、X、Y、D、E等，統(tǒng)稱為纖維蛋白降解產(chǎn)物FDPs。 【參考值】 膠乳凝集法：5mg/L。 【臨床意義】 FDPs增高是體內(nèi)纖溶亢進(jìn)的標(biāo)志，但不能鑒別原發(fā)和繼發(fā)性

8、。 增高見于原發(fā)性纖溶癥；繼發(fā)性纖溶(DIC，惡性腫瘤，急非淋M3，各種栓塞，器官移植的排斥反應(yīng)，心、肝、腎疾病，溶栓治療) 。,.,（二）血漿D-二聚體測(cè)定 在繼發(fā)性纖溶時(shí)，纖維蛋白被纖溶酶水解，先生成碎片YD/DY、YY/DXD、DD/E等中間產(chǎn)物，再進(jìn)一步被纖溶酶分解為DD（D-二聚體）和E片段。繼發(fā)性纖溶的標(biāo)志。 【參考值】 膠乳凝集法為陰性； ELISA法小于200g/L。 【臨床意義】 繼發(fā)性纖溶癥（如DIC、惡性腫瘤、各種栓塞，心肝腎疾病等）為陽性或增高； 原發(fā)性纖溶癥為陰性或不升高，本試驗(yàn)為鑒別原發(fā)與繼發(fā)纖溶癥的重要指標(biāo)。,.,（三）血漿硫酸魚精蛋白副凝試驗(yàn) （plasma p

9、rotamine paracoagulation，3P） 【原理】 3P試驗(yàn)陽性是血液內(nèi)有微量凝血酶，進(jìn)而生成纖維蛋白單體和纖維蛋白的標(biāo)志；又是血管內(nèi)纖維蛋白溶解的標(biāo)志。本試驗(yàn)反映大分子 FDP尤其是碎片X的存在；當(dāng)FDP已降解為小分子D、E碎片時(shí)，本試驗(yàn)可為陰性。 【參考值】 陰性。 【臨床意義】 陽性見于DIC的早、中期，假陽性見于惡性腫瘤、大出血、敗血癥、創(chuàng)傷、大手術(shù)等。 陰性見于正常人、晚期DIC和原發(fā)性纖溶癥。,.,（四）優(yōu)球蛋白溶解時(shí)間測(cè)定,原理：優(yōu)球蛋白 參考值：加鈣法：129.8+41.1min; 加酶法：157.5+59.1min 臨床意義: 1、70min，纖溶活性增強(qiáng)，見

10、于原發(fā)性纖溶 亢進(jìn)和繼發(fā)性纖溶亢進(jìn)（如手術(shù)、創(chuàng)傷、休 克、羊水栓塞、惡性腫瘤轉(zhuǎn)移、AL及肝硬化 2、延長(zhǎng)：表明纖溶減低，見于血栓前狀態(tài)及抗 纖溶藥物,Fg PLG 纖溶酶原活化劑,.,纖溶活性的檢驗(yàn),.,血漿纖溶酶原活性測(cè)定,參考值,75%140%,臨床意義,1增高 表示纖溶活性減低，見于血栓前狀態(tài)和 血栓性疾病 2減低 表示纖溶活性增高，見于原發(fā)性纖溶和 繼發(fā)性纖溶和先天性PLG缺乏癥,.,血漿組織型纖溶酶原激活物 血漿纖溶酶原活化抑制物 血漿2-抗纖溶酶 血漿纖溶酶-抗纖溶酶復(fù)合物,.,纖溶活性亢進(jìn),原發(fā)性纖溶癥（primary fibrinolysis） 原發(fā)性纖溶亢進(jìn)癥，簡(jiǎn)稱原發(fā)性纖溶

11、。 是由于纖溶酶原激活物（t-PA，u-PA）增多導(dǎo)致纖溶酶活性增強(qiáng)，后者降解血漿纖維蛋白原和多種凝血因子。,.,繼發(fā)性纖溶癥 (second fibrinolysis),主要見于彌散性血管內(nèi)凝血（DIC）。DIC時(shí)，由于因子XIIa、激肽釋放酶（K）、凝血酶等增多導(dǎo)致纖溶酶增多或活性增強(qiáng)，后者降解血漿纖維蛋白（原）和多個(gè)凝血因子。,.,彌散性血管內(nèi)凝血,Disseminated Intravascular Coagulation D I C,.,概念,彌散性血管內(nèi)凝血是指在某些嚴(yán)重疾病基礎(chǔ)上，發(fā)生微循環(huán)內(nèi)廣泛性纖維蛋白沉積和血小板聚集,并伴有繼發(fā)性纖維蛋白溶解亢進(jìn)的一種臨床綜合征。,.,血小

12、板活化 啟動(dòng)凝血系統(tǒng),血小板血栓 纖維蛋白血栓,繼發(fā)性纖溶亢進(jìn),高凝狀態(tài),低凝狀態(tài),消耗血小板 及凝血因子,發(fā) 病 機(jī) 理,.,誘 發(fā) DIC 的 疾 病,嚴(yán)重感染,創(chuàng)傷及手術(shù),妊娠并發(fā)癥,惡性腫瘤,休克,重癥肝病,溶血反應(yīng),其他,.,臨床分型,分 型,.,.,.,臨 床 表 現(xiàn),.,微血管病性溶血,微血管壁,纖維蛋白網(wǎng),血小板血栓,.,DIC 實(shí)驗(yàn)室檢查,反映微血管病性溶血的檢查,反映消耗性凝血障礙的檢查,反映纖溶亢進(jìn)的檢查,.,a a, a Ca2+,纖維蛋白原 纖維蛋白單體 （） （a）,凝血酶原（）,a， Ca2+，PF3,a， Ca2+，PF3,凝血酶（a）,P T,A P T T,

13、.,活化的部分凝血活酶時(shí)間(APTT),反映消耗性凝血障礙的檢查,血小板量和質(zhì)的改變,血漿纖維蛋白原定量,：C及R:Ag測(cè)定,凝血酶原時(shí)間(PT）,凝血時(shí)間,.,反映纖溶亢進(jìn)的檢查,纖維蛋白（原）降解產(chǎn)物(FDP),血漿魚精蛋白副凝試驗(yàn)(3P),D-二聚體(D-dimer),組織型纖溶酶原激活劑（t-PA）測(cè)定,抗凝血酶（AT）活性測(cè)定,.,反映微血管病性溶血的檢查,異型或破碎紅細(xì)胞增多 （正常2%）,.,1）多發(fā)出血傾向 2）難以原發(fā)病解釋的微循環(huán)衰竭或休克 3）多發(fā)性微血管栓塞的癥狀和體征 4）抗凝治療有效,診斷依據(jù),1.存在易引起DIC的基礎(chǔ)疾病,2.兩項(xiàng)以上的臨床表現(xiàn),3.實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)：

14、同時(shí)三項(xiàng)以上,.,實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)：同時(shí)三項(xiàng)以上,1）血小板下降100109或進(jìn)行性下降 或兩項(xiàng)以上血小板活化產(chǎn)物升高（-TG，PF4，GMP-140，TXB2）,2）纖維蛋白原下降20mg/L或D-二聚體升高,4）PT縮短或延長(zhǎng)3秒以上或呈動(dòng)態(tài)變化 APTT縮短或延長(zhǎng)10秒以上或呈動(dòng)態(tài)變化,.,實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)：同時(shí)三項(xiàng)以上,5）纖溶酶原含量或活性降低,6）AT-含量或活性降低（不適用肝?。?7）F：C活性50%（肝病必需具備）,（4）疑難病例有下列一項(xiàng)以上異常,.,疑難病例有下列一項(xiàng)以上異常,1）F：C降低，vWF：Ag升高，比值,2）血漿TAT，或F1+2水平升高,3）血漿纖溶酶與纖溶酶抑制物復(fù)合物

15、升高,4）血(尿)纖維蛋白肽 A水平升高,.,鑒別診斷,血小板計(jì)數(shù) 減少 正常 正?；驕p少,PT 延長(zhǎng) 輕度延長(zhǎng) 延長(zhǎng),紅細(xì)胞形態(tài) 破碎紅細(xì)胞 正常 正常 AT-活性 減低 正常 減低,鑒別點(diǎn) DIC 原發(fā)性纖維蛋白 肝病 溶解亢進(jìn)癥,3P試驗(yàn) 陽性 陰性 陰性,FPA 升高 正常 正常,D-二聚體 升高 正常 正常,.,AT-與凝血因子的補(bǔ)充,DIC 治療,去除病因,肝素的應(yīng)用-抗凝療法,纖溶抑制劑的應(yīng)用,抗血小板功能藥物,.,血栓與止血的篩選檢驗(yàn)及應(yīng)用,一期止血缺陷的篩選檢驗(yàn) 二期止血缺陷的篩選檢驗(yàn) 纖溶活性亢進(jìn)的篩選檢驗(yàn),.,一期止血缺陷,一期止血缺陷是指血管壁和血小板缺陷所致的出血性疾

16、病，選用血小板計(jì)數(shù)（Plt）和出血時(shí)間（BT）作為篩選試驗(yàn)，根據(jù)篩選試驗(yàn)的結(jié)果，大致分為以下4種情況： （1）BT和Plt都正常：除正常人外，多數(shù)是由單純血管壁通透性和（或）脆性增加所致的血管性紫癜。臨床上常見于過敏紫癜、單純性紫癜和其他血管性紫癜等。 （2）BT延長(zhǎng)，Plt減少：多數(shù)是由血小板數(shù)量減少所致的血小板減少性紫癜。臨床上多見于原發(fā)性或繼發(fā)性血小板減少性紫癜。,.,（3）BT延長(zhǎng)，Plt增多：多數(shù)是由于血小板數(shù)量增多所致的血小板增多癥。臨床上多見于原發(fā)性或繼發(fā)性血小板增多癥。 （4）BT延長(zhǎng)，Plt正常：多數(shù)是由血小板功能異?；蚰承┠蜃尤狈λ碌某鲅约膊?。如血小板無力癥、貯存池

17、病以及低（無）纖維蛋白原血癥、血管性血友?。╒WD）等。,.,二期止血缺陷,二期止血缺陷是指凝血因子缺乏所致的出血性疾病， 選用APTT和PT作為篩選試驗(yàn)，大致有以下4種情況： （1）APTT和PT都正常：除正常人外，僅見于遺傳性和獲得性因子缺乏癥。獲得性者常由于嚴(yán)重肝病、肝腫瘤、惡性淋巴瘤、白血病、抗因子抗體、自身免疫性溶血性貧血和惡性貧血等引起。 （2）APTT延長(zhǎng)，PT正常：多數(shù)是由于內(nèi)源性凝血途徑缺陷所致的出血性疾病，如血友病A、血友病B、因子缺乏癥、血循環(huán)中有凝血因子抗體存在、DIC、肝疾病和口服抗凝劑。,.,（3）APTT正常，PT延長(zhǎng)：多數(shù)是由于外源性凝血途徑缺陷所引起的出血性疾

18、病，如遺傳性因子缺乏癥。 （4）APTT和PT都延長(zhǎng)：多數(shù)是由于共同凝血途徑缺陷所引起的出血性疾病，如遺傳性和獲得性因子、凝血酶原和纖維蛋白原缺乏癥。此外，臨床應(yīng)用肝素治療時(shí)，APTT和PT都延長(zhǎng)。,.,纖溶活性亢進(jìn),FDPs和D-D陰性，纖溶活性正常，臨床出血與此無關(guān)。 FDPs陽性，D-D陰性，表示纖維蛋白原被降解，即原發(fā)性纖溶。見于肝病、纖溶初期、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。 FDPs陰性，D-D陽性，表明纖維蛋白被降解，多屬于FDPs假陰性。 FDPs和D-D陽性，見于繼發(fā)性纖溶，如DIC、溶血栓治療。,.,抗栓治療的監(jiān)測(cè),1普通肝素的監(jiān)測(cè) 選用APTT監(jiān)測(cè)，使APTT值維持在正常對(duì)照的1.52.5倍或選用uFH血漿濃度測(cè)定，使其維持在0.20.4IU/ml。 在體外循環(huán)應(yīng)