1、肺動脈高壓的 藥物治療,1,學習交流PPT,前 言,PAH是心血管疾病中的癌癥 肺動脈高壓分為原發(fā)性（或特發(fā)性）和繼發(fā)性兩類。原發(fā)是原因不明的肺動脈高壓，屬少見致命性疾病。繼發(fā)性肺動脈高壓可發(fā)生于重癥慢性肺疾病、心瓣膜病冠心病先天性心臟病、風濕性心臟病、艾滋病等，除有肺動脈高壓的表現外，還有原發(fā)病的表現。,2,學習交流PPT,前 言,PAH七成多患者是年輕人 平均發(fā)病年齡是36歲，75患者集中于2040歲年齡段，還有15患者年齡在20歲以下，幾歲的孩子也會發(fā)病。,3,學習交流PPT,前 言,PAH是一種極易被誤診的疾病,初診誤診率高達90以上 肺動脈高壓臨床少見，臨床癥狀缺乏特異性，如果接診醫(yī)

2、師對肺動脈高壓的診斷程序不清楚，不熟悉肺動脈高壓的分類，易誤診為一般心臟病或者哮喘。,4,學習交流PPT,前 言,PAH平均存活期是34年，能夠治療但目前尚無特效治愈方法 肺動脈高壓患者75病人死于診斷后的5年內，癥狀出現后平均生存期為1.9年；有右心衰表現者，平均生存時間小于1年。隨著治療手段的進步，患者生存時間在逐年增加。及時早期診斷治療可使20病人的病情穩(wěn)定，甚至痊愈。,5,學習交流PPT,肺動脈高壓,PAH, pulmonary hypertension WHO定義：是指靜息時肺動脈平均壓3.33kPa(25mmHg)或運動時肺動脈平均壓4kPa(30mmHg)。 正常人休息時：182

3、5mmHg,6,學習交流PPT,肺動脈高壓“高危人群”特點,有肺動脈高壓家族史者， 先天性心臟病患者 ， 有結締組織疾病尤其是硬皮病者硬皮病患者每年應主動要求做超聲心動圖和肺動脈功能測試。 PAH患者女性多于男性，比例為3:1左右。,7,學習交流PPT,肺動脈高壓“高危人群”特點,在服用減肥藥品（食欲抑制劑）人群中，發(fā)病率比普通人群要高2550倍。 艾滋病毒感染者，有肺栓塞或靜脈血栓栓塞癥病史的患者。 有下肢靜脈曲張、長期臥床、活動少的老年患者容易發(fā)生此病。,8,學習交流PPT,肺循環(huán),肺循環(huán)包括右心室、肺動脈、毛細血管及肺靜脈，其主要功能是進行氣體交換。 血流動力學有以下四個特點： 壓力低

4、阻力小 流速快 容量大,9,學習交流PPT,肺動脈高壓的發(fā)病機制,肺動脈平均壓 肺靜脈平均壓 肺血管阻力肺血流量 肺靜脈高壓:毛細血管后性肺動脈高壓 高阻力性肺動脈高壓:肺周圍血管阻力增加 高動力性肺動脈高壓:肺血流量增加,10,學習交流PPT,肺動脈高壓的基本病理改變, 肺血管收縮 肺血管構形重建 肺小血管內微血栓形成 任何原因引起的肺動脈高壓只要有足夠的嚴重程度和時間，均可引起肺小動脈和肌型小動脈解剖和結構上的變化管壁增厚及管腔狹窄，晚期局部萎縮及管腔擴張。,11,學習交流PPT,肺動脈高壓的發(fā)病機理,12,學習交流PPT,1998年WHO關于脈高壓的分類, 肺動脈高壓 肺靜脈高壓 與呼吸

5、系統(tǒng)疾病或低氧血癥并發(fā)的肺高壓 慢性血栓形成或栓塞性疾病引起的肺動脈高壓 直接影響肺血管疾病導致的肺動脈高壓,13,學習交流PPT,2003年Venice肺動脈高壓分類, 散發(fā)的肺動脈高壓（IPAH） 家族性的肺動脈高壓（FPAH） 與以下情況有關： 結締組織疾病 先天性心臟病 HIV感染 藥物和毒物 其他 肺動脈高壓合并顯著的靜脈和毛細血管異常 肺靜脈阻塞性疾病 肺毛細血管的多發(fā)性血管瘤 永久性的胎兒循環(huán),14,學習交流PPT,肺動脈高壓的癥狀, 輕癥或早期患者可無任何癥狀，心悸、氣促、 乏力、胸痛及暈厥在中晚期患者中常見，部分 重癥病例可有紫紺。 肺動脈瓣區(qū)第二心音亢進、收縮早期喀喇音和

6、收縮期噴射性雜音。 右心室肥大體征。 右心衰竭體征。如肝腫大、水腫等。,15,學習交流PPT,心導管檢查,幾乎每位懷疑肺動脈高壓的患者，凡無禁忌癥都要進行心導管檢查。 排除先天性心臟病 測量肺動脈楔嵌壓（PCWP）或LVEP 查明病情的嚴重性和預后 測定血管擴張藥的療效，即做血管擴張試驗 目的在于明確患者能否使用簡單的擴血管藥物如鈣通道阻滯劑。只有約10%的肺動脈高壓患者對血管擴張反應良好。,16,學習交流PPT,用藥前應明確3個問題, 引起肺動脈高壓的原發(fā)性疾病 血流動力學指標以及心肺功能 肺循環(huán)對擴血管藥物的反應性 在進行心導管檢查的同時，可以為治療方案進行評估，即做血管擴張試驗。,17,

7、學習交流PPT,肺動脈高壓的治療原則,4. 抗凝治療 5. 一氧化氮吸入 基因治療,病因治療 擴血管治療 長期氧療,18,學習交流PPT,1. 病因治療,除少數原發(fā)性肺動脈高壓外絕大多數肺動脈高壓均屬于繼發(fā)性。 在肺動脈高壓早期原發(fā)病治愈后肺動脈高壓是可逆的。在晚期原發(fā)病控制后肺動脈高壓則相應下降。,19,學習交流PPT,1. 病因治療,COPD應積極控制感染，支氣管擴張藥物，排痰引流改善通氣。 肺血栓栓塞應采用抗凝治療。 肺結締組織病或膠原病采用皮質激素治療。 二尖瓣病可行瓣膜置換或瓣膜擴張術。 間隔缺損或動脈導管未閉行缺損修補或導管結扎切斷縫合術積極糾正心力衰竭。,20,學習交流PPT,2

8、. 擴血管治療,理想的肺血管擴張藥應是選擇性的松弛肺血管平滑肌并能解除支氣管痙攣，改善通氣提高PaO2。 但目前的擴血管藥物均對體循環(huán)有較強的作用。 如有應用指征應及早使用，當發(fā)展到晚期絕大多數肺血管狹窄或閉塞那時再用擴血管藥物，只能降低體循環(huán)阻力更易引起低血壓。,21,學習交流PPT,2. 擴血管治療,在確定長期應用血管擴張藥以前最好行心導管檢查觀察急性藥物試驗的血流動力學效果。 如果肺血管阻力減少20%以上，心輸出量增加或不變，肺動脈壓降低或不變，體循環(huán)血壓無變化或下降不足以引起副作用，才可長期服用。用藥36個月后復查心導管或無創(chuàng)傷性檢查。,22,學習交流PPT,2. 擴血管治療,血管擴張

9、藥對多數肺動脈高壓的即時降壓有效。 對于血管擴張試驗陰性或心功能三級以上者，可以使用內皮素受體拮抗劑、前列環(huán)素制劑、磷酸二脂酶抑制劑。 這三種藥被美國胸科醫(yī)師協(xié)會和歐洲心臟病協(xié)會一致推薦為治療WHO心功能3級肺動脈高壓患者的一線用藥。,23,學習交流PPT,2.1 直接擴張肺血管平滑肌的藥物,肼屈嗪 (肼酞嗪) 直接松弛小動脈平滑肌而減低外周阻力，降壓作用中等。反射性興奮交感神經而使心排血量增加，從而減弱其降壓作用。 口服吸收良好與注射效果幾乎相同，但生物利用率低， Tmax為1h ， t1/2約24h，但作用可長達12h，大部分在腸或肝被乙?；x。,24,學習交流PPT,2.1.1 肼屈嗪

10、 (肼酞嗪),用法：開始1025mg 3次/d，以后遞增至50mg，每6小時1次；肌內注射或靜脈注射劑量為每次20mg酌情重復每天不超過200mg為宜。 適應于中度高血壓，但是一般與利尿藥或受體阻斷藥合用，增強療效同時減少不良反應。靜注用于高血壓危象。,25,學習交流PPT,2.1.1 肼屈嗪 (肼酞嗪),優(yōu)點：口服與注射效果幾乎相同，長期服用者效果更好。對心臟擴大、二尖瓣關閉不全者用藥后射血分數增加，二尖瓣反流減少，運動后引起增高的肺毛細血管楔壓降低。慢性肺心病患者服藥后不僅心排出量增加，動、靜脈氧壓差減少，平均肺動脈壓下降。,26,學習交流PPT,2.1.1 肼屈嗪 (肼酞嗪),不良反應：

11、 與擴血管作用有關，包括頭疼，惡心，心悸，眩暈，低血壓等。 單用可以產生水鈉潴留。 免疫反應引起，最常見是紅斑狼瘡綜合征，溶血性貧血及類風濕性關節(jié)炎等。 易產生耐藥。,27,學習交流PPT,2.1.2 硝普鈉,強效、短效、速效、低毒，使動脈和靜脈擴張，體循環(huán)和肺循環(huán)阻力下降，增加心肌灌注及供氧，抑制血小板聚集。 不能口服，必須連續(xù)靜脈滴注給藥。30s內起效，2min達峰，停止滴定后3min內作用即可消失。其代謝物旒氰酸鹽幾乎完全從尿排出，消除半衰期約3日。,28,學習交流PPT,2.1.2 硝普鈉,用法：為避免血壓過低應從小劑量開始先以15 g/min靜脈滴注，無效時每510min增加1次，每

12、次增加510 g/min，一般劑量為25250 g/min，最高劑量300 g/min。 主要用于治療高血壓危象。也用于充血性心力衰竭和急性心肌梗死。還用于麻醉時控制性低血壓，以減少手術出血。,29,學習交流PPT,2.1.2 硝普鈉,不良反應： 主要與強烈血管擴張和降壓有關，包括惡心、出汗、煩躁、嘔吐和頭疼，靜脈滴注停止則癥狀迅速消失。 大劑量或連續(xù)使用，特別腎功不全時易中毒，出現疲勞、厭食、失定向力和精神失常等，應監(jiān)測旒氰酸鹽血藥濃度。 肝、腎功能不全者禁用。,30,學習交流PPT,2.1.3 硝酸甘油,直接松弛血管平滑肌，目前認為含硝基的血管擴張劑都可產生NO。主要擴張全身的小靜脈，對小

13、動脈有較小擴張作用，使心肌耗氧量減少。 改變心肌血液的分布擴張較大動脈及缺血區(qū)的側支血管；明顯舒張較大的心外膜血管及狹窄的冠狀動脈而對阻力血管作用較弱；抑制血小板聚集。,31,學習交流PPT,2.1.3 硝酸甘油,舌下給藥12min起效，310min達峰，迅速離開血液在各組織分解， 持續(xù)2030min?？诜孜眨闻K首過消除明顯，生物利用度僅8%，不宜口服。 2乳膏皮膚吸收，藥物緩慢釋放，在肝失活前達靶器官，3060min起效，持續(xù)812h。 靜注時12min起效，維持35min。,32,學習交流PPT,2.1.3 硝酸甘油,用法：舌下含化，0.3mg/次，根據病情也可靜脈滴注，明顯擴張肺

14、血管床， 對伴有冠心病或高血壓的肺動脈高壓效果好。 主要用于治療和預防各種類型心絞痛。也可用于充血性心力衰竭及急性心肌梗死的治療。,33,學習交流PPT,2.1.3 硝酸甘油,不良反應： 常見頭疼，頭、面、頸皮膚發(fā)紅 ，直立性低血壓也很常見。 劑量過大則心率加快、心肌耗氧增加，加劇心絞痛，可引起高鐵血紅蛋白癥。 低血壓、青光眼禁用。 連續(xù)使用易產生耐藥，并與其他硝基酯類產生交叉耐藥。,34,學習交流PPT,2.2 受體阻滯藥,1 、2 受體阻斷藥 短效受體阻斷藥競爭性 酚妥拉明、妥拉唑啉 長效受體阻斷藥非競爭性 酚芐明 1 受體阻斷藥 哌唑嗪,35,學習交流PPT,2.2.1 酚妥拉明,短效、

15、非選擇性、-受體阻滯劑 拮抗血液循環(huán)中腎上腺素和去甲腎上腺素的作用，使血管擴張而降低周圍血管阻力； 拮抗兒茶酚胺效應，但對正常人或原發(fā)性高血壓患者的血壓影響甚少； 能降低外周血管阻力，使心臟后負荷降低，左心室舒張末壓和肺動脈壓下降，心搏出量增加。,36,學習交流PPT,2.2.1 酚妥拉明,肌注20 min達峰，持續(xù)3045 min；靜注2 min達峰，持續(xù)1530 min， t1/2 約為19 min，13%以原形自尿排出。 用于診斷嗜鉻細胞瘤及治療其所致的高血壓發(fā)作，包括手術切除時出現的高血壓；治療左心室衰竭；治療去甲腎上腺素靜脈給藥外溢，用于防止皮膚壞死。,37,學習交流PPT,2.2.

16、1 酚妥拉明,不良反應： 較常見的有直立性低血壓，心動過速或心律失常，鼻塞、惡心、嘔吐等； 暈厥和乏力較少見； 突然胸痛（心肌梗死）、神志模糊、頭痛、共濟失調、言語含糊等極少見。,38,學習交流PPT,2.2.2 妥拉唑林,與酚妥拉明相似但較弱，能使周圍血管舒張而降壓但作用不穩(wěn)定。能興奮心肌及增加胃酸分泌。 視網膜色素變性、黃斑變性、視網膜中央動脈栓塞、視神經萎縮、玻璃體混濁等，也用于慢性單純性青光眼早期診斷的激發(fā)試驗。 不良反應：潮紅、寒冷感、惡心、腹上區(qū)疼痛、 心動過速、 直立性低血壓等。,39,學習交流PPT,2.2.3 酚芐明,長效、非選擇性的1、2阻斷劑。作用似酚妥拉明，但較持久，用

17、藥1次可持續(xù)34日。 口服后數小時開始起作用，作用可持續(xù)34日， t1/2 約24小時。在肝內代謝，大部分于24小時內從腎和膽汁排出。,40,學習交流PPT,2.2.3 酚芐明,可用于周圍血管疾病，也可用于休克及嗜鉻細胞瘤引起的高血壓。 可阻斷受體而抑制輸精管、精囊及射精管的蠕動因而性交時間延長，可治療早泄。 可選擇性松弛前列腺組織及膀胱頸平滑肌而不影響膀胱逼尿肌的收縮，從而緩解梗阻，順暢排尿。用于前列腺增生患者可使其尿頻、尿急、排尿困難等癥狀改善，殘余尿量減少。,41,學習交流PPT,2.2.3 酚芐明,不良反應： 可有輕度的口干、鼻塞、頭暈、乏力、胃腸道刺激等癥狀，個別患者有心悸、早搏。

18、體位性低血壓。 不宜與胍乙啶、擬交感胺類藥合用。,42,學習交流PPT,2.3 受體興奮藥,常用藥物如異丙腎上腺素、特布他林（叔丁喘寧）、多巴酚丁胺等。 主要作用是興奮心肌，增加心輸出量支氣管解痙，擴張血管作用較差故對于支氣管哮喘或喘息型支氣管炎所致肺動脈高壓作用較好。,43,學習交流PPT,2.4 血管緊張素轉換酶抑制藥,常用藥物如卡托普利(巰甲丙脯酸)、依那普利(苯丁酯脯酸)等。 通過血管緊張素轉換酶的抑制降低其活性，阻斷腎上腺素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，使血管緊張素與醛固酮生成減少周圍血管擴張阻力。,44,學習交流PPT,2.5 鈣拮抗藥,常用藥物如硝苯地平(硝苯吡啶)、地爾硫卓(硫氮卓

19、酮)、維拉帕米、尼卡地平等。 能阻滯血管平滑肌細胞膜的Ca2+通道而松弛血管平滑肌從而降低肺血管阻力及肺動脈高壓。還可松弛支氣管平滑肌，降低氣道阻力改善通氣功能，故對缺氧性肺動脈高壓效果更佳。,45,學習交流PPT,2.6 前列環(huán)素制劑-依前環(huán)素鈉, 藥理機制 血管內皮細胞產生的花生四烯酸代謝產物，能抑制血小板聚集，對冠脈、全身血管和肺血管有強烈舒張作用。本品的抗凝作用是目前已發(fā)現的抗凝藥中藥效最強的，但價格亦非常昂貴。,46,學習交流PPT,2.6 前列環(huán)素制劑-依前環(huán)素鈉, 適應癥 前列環(huán)素很早就用于肺動脈高壓的治療。目前開發(fā)成功的新制劑依前列醇，已成為治療肺動脈高壓的“金方法”尤其適用于

20、原發(fā)性肺動脈高壓，效果顯著，對于其他原因引起者效果一般。,47,學習交流PPT,2.6 前列環(huán)素制劑-依前環(huán)素鈉, 不良反應 不良反應發(fā)生率與劑量有關。靜滴時有面部潮紅、不可處理的腹瀉、下頜疼痛、血小板減少、系統(tǒng)性高血壓、頭痛、不安、焦慮、嘔吐、心動過緩等不良反應。,48,學習交流PPT,2.6 前列環(huán)素制劑-依前環(huán)素鈉, 注意事項 其t1/2極短，故須持續(xù)輸注才能維持藥效，必須中心導管給藥和留置導管。,49,學習交流PPT,2.7 內皮素受體拮抗劑-波生坦, 藥理機制 內皮素受體阻斷劑高取代嘧啶衍生物或內皮素-1受體 (ET-1) 的競爭性阻斷劑，與血管中的內皮素受體A (ETA)及腦、上皮

21、和平滑肌細胞中的內皮素受體B (ETB)結合。,50,學習交流PPT,2.7 內皮素受體拮抗劑-波生坦,ET-1是一種強效的內源性血管收縮劑并有增生、致纖維化和致炎作用，在肺動脈高血壓(PAH)患者的血漿和肺組織中濃度較高。ET-1在肺循環(huán)中的阻斷作用可使肺血管抗性降低以及減弱慢性高血壓對血管的重塑作用。,51,學習交流PPT,2.7 內皮素受體拮抗劑-波生坦, 適應癥 休息或輕微運動時(功能狀態(tài)評分為或級)出現呼吸困難癥狀的PAH患者，以及改善運動耐力及相關癥狀。,52,學習交流PPT,2.7 內皮素受體拮抗劑-波生坦, 不良反應 主要為肝損害和致畸作用，?？梢鹋c劑量有關的血清轉氨酶活性升

22、高，并可引起血紅蛋白顯著減少。發(fā)生率高于3的不良反應有頭痛、潮紅、肝功能異常、腿部水腫和貧血。,53,學習交流PPT,2.8 磷酸二脂酶抑制劑-米力農, 藥理機制 兼有正性肌力作用和血管擴張作用 正性肌力作用主要是通過抑制磷酸二酯酶，使心肌細胞內的環(huán)磷酸腺苷（CAMP）濃度增高、胞內鈣增加，心肌收縮力加強，心排血量增加。,54,學習交流PPT,2.8 磷酸二脂酶抑制劑-米力農,與腎上腺素受體或心肌細胞Na+、K+ ATP酶無關。對伴有傳導阻滯的患者較安全。血管擴張作用可能是直接作用于小動脈或所致，從而降低心臟前、后負荷，降低左心室充盈壓，改善左室功能，增加心臟指數，但對平均動脈壓和心率無明顯影

23、響。,55,學習交流PPT,3. 長期氧療,長期氧療即每天供氧15h連續(xù)數月或數年可用鼻塞法或氣管內供氧法。 氧療可糾正低氧血癥。隨著PaO2上升，由缺氧引起的肺動脈痙攣緩解肺動脈壓下降，肺血流量增加低氧糾正對支氣管也有舒張作用，可改善通氣。,56,學習交流PPT,3. 長期氧療,氧是能選擇性擴張肺動脈的“藥物”，可用于任何原因引起的肺動脈高壓，特別是缺氧性肺動脈高壓。 但少數患者可以產生不良反應，特別是長時間高濃度吸氧。 COPD是缺氧性肺動脈高壓的主要原因，對慢性阻塞性肺疾病和肺心病患者，主張長期吸氧。,57,學習交流PPT,4. 抗凝治療,肺栓塞所致肺動脈高壓抗凝治療是關鍵正確及時使用抗凝治療可逆轉肺動脈高壓并能防止肺栓塞復發(fā)。 原發(fā)性及先天心臟?。毙园l(fā)作）所致肺動脈高壓，抗凝治療也有一定療效。 常用的藥物有尿激酶、鏈激酶和組織型纖維蛋白溶酶原激發(fā)劑。,58,學習交流PPT,5. 一氧化氮吸入,NO即內皮性舒張因子 endothelium-derived relaxing factor EDRF 主要產生于血管內皮細胞，具有極強的親脂性，易通過細胞膜當進入平滑肌細胞膜后激活鳥苷酸活化酶使cGMP升高，從而肺血管擴張肺動脈壓下降。,59,學習交流PPT,5. 一氧化氮吸入,當急性或慢性缺氧使血管內皮損傷，NO