1、藥物流行病學(xué)研究 在藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中的應(yīng)用,復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院 時穎華 王大猷,2005-4-23,.,2,內(nèi) 容,一、藥物流行病學(xué)的由來與形成 二、藥物流行病學(xué)的發(fā)展及現(xiàn)狀 三、藥物流行病學(xué)研究方法,2005-4-23,.,3,1、什么是藥物流行病學(xué) ？ Pharmacoepidemiology一詞，1984年首次出現(xiàn) 一門研究藥物在人群中的應(yīng)用及效應(yīng)的學(xué)科,將流行病學(xué)的理論、方法與知識應(yīng)用于研究藥物的應(yīng)用與效應(yīng)的學(xué)科。 藥物流行病學(xué)的精髓在于臨床藥理學(xué)與臨床流行病學(xué)二條道路的交會。,2005-4-23,.,4,什么是藥物流行病學(xué) ？,研究ADR的最早做法-收集可能與用藥有關(guān)的不良反應(yīng)的

2、報告 報告中的藥物與不良反應(yīng)之間因果關(guān)系的判斷，由于有多種因素混雜，有一定難度。為了能科學(xué)地判斷志愿報告中的藥物和不良反應(yīng)之間的因果關(guān)系，學(xué)術(shù)研究部門、制藥公司、藥政機(jī)構(gòu)乃至司法部門不得不向流行病學(xué)學(xué)科求助。,2005-4-23,.,5,什么是藥物流行病學(xué) ？,于是，研究的主要方向從對ADR藥理學(xué)方面的研究逐步變成了對ADR事件的研究；對藥物與發(fā)生的不良事件之間的因果關(guān)系，也從臨床的總體判斷，逐步發(fā)展為運(yùn)用流行病學(xué)比較對照的方法來鑒別。 臨床藥理學(xué)和流行病學(xué)漸漸靠攏、結(jié)合，最終產(chǎn)生了一門新的學(xué)科藥物流行病學(xué),2005-4-23,.,6,什么是藥物流行病學(xué) ？,藥物流行病學(xué)是臨床藥理學(xué)和流行病學(xué)

3、兩學(xué)科相互滲透發(fā)展的一門交叉學(xué)科，是用于指導(dǎo)科學(xué)地進(jìn)行藥品上市后監(jiān)測，尤其是藥品不良反應(yīng)監(jiān)測的應(yīng)用性學(xué)科。 目標(biāo)是向醫(yī)藥界及醫(yī)藥管理部門提供人群藥物利用信息和藥品安全性、有效性信息，為藥品上市后的再評價和臨床合理用藥提供決策依據(jù)。 工作重點(diǎn)之一是進(jìn)行藥物上市后不良反應(yīng)監(jiān)測。,2005-4-23,.,7,2、藥物流行病學(xué)的形成過程,藥物流行病學(xué)的發(fā)展可追朔到60年代初，它很大程度上是在藥政管理機(jī)構(gòu)和制藥企業(yè)，希望能更科學(xué)、更正確地處理藥物可疑的安全問題的要求推動下，形成和發(fā)展起來的,2005-4-23,.,8,藥物流行病學(xué)的形成過程 近百年來，作用強(qiáng)的藥物不斷涌現(xiàn)，病人得到了更有效的治療，但也更

4、多遭受了藥物帶來的危害。 美國住院病人中：,后果嚴(yán)重的ADR的發(fā)生率為6.7，致死的ADR發(fā)生率為0.32 估計（1994年）共有： 2 216 000例住院病人發(fā)生嚴(yán)重的ADR 106 000例因ADR致死 居美國主要死因的第4至第6位,2005-4-23,.,9,藥物流行病學(xué)的形成過程,藥物流行病學(xué)學(xué)科形成和發(fā)展的直接起因是藥物對人類的危害。,2005-4-23,.,10,藥物流行病學(xué)的形成過程,藥政管理的歷史人類與ADR斗爭的歷史 藥政法規(guī)的建立和變動對發(fā)生的ADR事件作出的反應(yīng),2005-4-23,.,11,藥政管理的歷史人類與ADR斗爭的歷史,1906年：美國市場上食品和藥品中摻假、

5、貼假標(biāo)簽的現(xiàn)象十分猖厥“純化食品、藥品法案” 1937年：氨苯磺胺酏劑事件1938年美國通過了“食品、藥品和化妝品法” 要求藥物在上臨床前做毒理試驗(yàn)，并要求有關(guān)廠商收集藥物安全性方面的數(shù)據(jù)，在藥物上市前報告給食品與藥品管理局(Food and Drug Administration, FDA),2005-4-23,.,12,藥政管理的歷史人類與ADR斗爭的歷史,50年代初：氯霉素致再生障礙性貧血ADR開始為人矚目 1952年：第一部ADR教科書在荷蘭出版 1960年：美國FDA開始收集ADR報告，并主持了以醫(yī)院為基地的藥物監(jiān)測計劃。 1961年：沙利度胺事件各國對藥政法規(guī)作了重大調(diào)整,2005

6、-4-23,.,13,藥政管理的歷史人類與ADR斗爭的歷史,1962年：美國通過Kefauver-Harris修正法 要求對1938年至1962年間上市的所有藥物逐一再評價，淘汰不安全、無效的藥物與制劑對新藥臨床試驗(yàn)在得出安全性數(shù)據(jù)方面的局限性有了察覺 英、德、瑞典等國建立ADR志愿報告監(jiān)測體系(Spontaneous reporting system，SRS)、國家藥物安全監(jiān)測中心或藥物安全委員會 世界衛(wèi)生組織(World Health Organization, WHO)設(shè)立專門部門，收集、鑒定來自各國藥物監(jiān)測部門的資料,2005-4-23,.,14,藥物流行病學(xué)的形成過程,60年代中期：

7、 英、美、瑞典等國出現(xiàn)了一系列藥物應(yīng)用研究(Drug Utilization Studies)的文章 提供了臨床用藥的信息。隨后，醫(yī)藥界開始了對不合理處方的機(jī)率及引起因素的調(diào)查研究,2005-4-23,.,15,藥政管理的歷史人類與ADR斗爭的歷史,70年代發(fā)現(xiàn)： 氯碘喹啉可以引起嚴(yán)重的亞急性脊髓視神經(jīng)病( Sub-acute myelooptic neuropathy, SMON) 孕婦使用己烯雌酚， 可引起其女性后代在一、二十年后，出現(xiàn)子宮頸或陰道的細(xì)胞腺癌及畸型 普拉洛爾可引起眼粘膜皮膚綜合征 保泰松和惡性血液疾病有聯(lián)系,2005-4-23,.,16,藥政管理的歷史人類與ADR斗爭的歷史

8、 80年代發(fā)現(xiàn)：,非甾體抗炎藥替尼酸和苯惡洛芬可引起致死性的肝臟疾患； 非甾體抗炎藥佐美酸鈉和過敏性樣反應(yīng)有相關(guān)性； 吲哚美辛的一種緩釋制劑可引起小腸穿孔； 舒洛芬可引起急性脅腹痛及可逆性的急性腎衰； 異維A酸可引起出生缺陷；,2005-4-23,.,17,藥政管理的歷史人類與ADR斗爭的歷史 90年代發(fā)現(xiàn)：,二氫埃托啡可致嚴(yán)重的依賴性； 替馬沙星可引起致死性的嚴(yán)重不良反應(yīng),2005-4-23,.,18,藥政管理的歷史人類與ADR斗爭的歷史,2000年 苯丙醇胺可增加出血性腦中風(fēng)的危險 2001年 西立伐他汀可致橫紋肌溶解癥和腎衰等 2004年 羅非西布可增加心血管危險性,2005-4-23,

9、.,19,藥物流行病學(xué)的形成過程,一系列在藥物投入市場后才發(fā)現(xiàn)的ADR， 促使醫(yī)藥界有識之士進(jìn)一步認(rèn)識到：新藥臨床試驗(yàn)有局限性，必須系統(tǒng)地建立新的、在人群中研究藥物反應(yīng)的方式。 經(jīng)過各國藥學(xué)界、醫(yī)學(xué)界與流行病學(xué)界的多年努力，一門研究藥物在大樣本人群中的應(yīng)用及效應(yīng)的新學(xué)科藥物流行病學(xué)逐漸形成。,2005-4-23,.,20,3、藥物流行病學(xué)學(xué)科迅速發(fā)展的促成因素,（一）新藥臨床試驗(yàn)即使設(shè)計得再好、 規(guī)模再大，也無法預(yù)先發(fā)現(xiàn)藥物上市后出現(xiàn)的罕見或偶發(fā)的反應(yīng)。,2005-4-23,.,21,藥物流行病學(xué)學(xué)科迅速發(fā)展的促成因素,據(jù)統(tǒng)計，由于新藥臨床試驗(yàn)的局限性，英、美和西班牙三國在1974到1993年

10、的20年里，上市后因發(fā)現(xiàn)安全性問題，不得不從市場上撤消的藥品，約占該期間上市藥品的3%-4% 。新藥臨床試驗(yàn)的局限性，正是藥物流行病學(xué)學(xué)科得以存在和發(fā)展的根本原因。,2005-4-23,.,22,藥物流行病學(xué)學(xué)科迅速發(fā)展的促成因素,（二）藥物品種和應(yīng)用的持續(xù)不斷的增加，以及醫(yī)療保險都要求研究的數(shù)據(jù)不僅是疾病流行病學(xué)的和藥物應(yīng)用方面的，還應(yīng)包括對藥品在人群中應(yīng)用的效應(yīng)作量的分析所需的分子、分母，以及可用于測定病人的疾病、合用其他藥物等混雜因素和危險因子的數(shù)據(jù)的研究。,2005-4-23,.,23,藥物流行病學(xué)學(xué)科迅速發(fā)展的促成因素,（三）從社會大樣本人群得出的數(shù)據(jù)的分析方法有了突破性的發(fā)展，對從

11、社會大樣本人群中得出的數(shù)據(jù)的價值有了更深的認(rèn)識。這些都為學(xué)科的迅速發(fā)展創(chuàng)造了客觀條件。 （四）由于各種流行病學(xué)研究經(jīng)常得出相悖的結(jié)論，近年來認(rèn)識到對各種問題都有必要在不同的人群中作2、3次以上的流行病學(xué)研究，為用藥出現(xiàn)的危險性的假設(shè)提供充足的依據(jù)。,2005-4-23,.,24,4、開展藥物流行病學(xué)研究的意義,（一）可積累比新藥臨床試驗(yàn)大得多的病人數(shù)據(jù)，可更確切地估測藥物治療的效應(yīng)和不良反應(yīng)的發(fā)生率。 （二）使那些滯后很長時間的藥物反應(yīng)的研究成為可能。 如孕婦暴露于己烯雌酚，使女性子代一、二十年后發(fā)生子宮頸癌或陰道細(xì)胞腺癌的相關(guān)性研究只有在上市后的研究中才能發(fā)現(xiàn)。,2005-4-23,.,25

12、,開展藥物流行病學(xué)研究的意義,（三）可觀察藥物對老人、兒童、孕婦等人群的效應(yīng)。 （四）可探尋其他疾病、其他藥物等因素對藥物效應(yīng)的影響。 （五）可研究醫(yī)生處方的方式、病人用藥的方式及其影響因素。,2005-4-23,.,26,開展藥物流行病學(xué)研究的意義,（六）可觀察到嚴(yán)重超量用藥時藥物對人體的效應(yīng)。 （七）可嚴(yán)密的研究和藥物使用有關(guān)的經(jīng)濟(jì)問題。,2005-4-23,.,27,二、藥物流行病學(xué)學(xué)科的發(fā)展現(xiàn)狀,北美、大多數(shù)歐洲國家以及許多亞洲國家的藥政管理機(jī)構(gòu)都通過各種方式積極學(xué)習(xí)和掌握這一新學(xué)科。美、英、法、荷、瑞典等一些國家的藥政機(jī)構(gòu)中，已專門有部門或人員對該學(xué)科作研究。許多世界著名的制藥公司也

13、已建立了藥物上市后監(jiān)測的功能，并進(jìn)行藥物流行病學(xué)專業(yè)人員的培訓(xùn)。,2005-4-23,.,28,藥物流行病學(xué)學(xué)科的發(fā)展現(xiàn)狀,歐美許多大學(xué)的醫(yī)學(xué)院、藥學(xué)院與公共衛(wèi)生學(xué)院也都開設(shè)了藥物流行病學(xué)的課程，進(jìn)行藥物流行病學(xué)的研究。 國際藥物流行病學(xué)年會，從1985年起開始舉行 1989年正式組建了國際藥物流行病學(xué)學(xué)會（International Society of Pharmacoepidemiology) 學(xué)術(shù)?？?、專著、專業(yè)組織 國際組織、國際會議、國際網(wǎng)絡(luò)、國際數(shù)據(jù)庫,2005-4-23,.,29,藥物流行病學(xué)學(xué)科的發(fā)展現(xiàn)狀,國外有關(guān)刊登藥物流行病學(xué)稿件的雜志有: 臨床藥理學(xué)與治療學(xué)雜志（Jou

14、rnal of Clinical Pharmacology &Therapeutics） 臨床研究與藥物發(fā)展雜志(易名為臨床研究與藥物流行病學(xué)雜志）（Journal of Clinical Research and Drug Development，Journal Clinical Research and Pharmacoepidemiology ） 藥物流行病學(xué)雜志（Journal of Pharmacoepidemiology） 藥物流行病學(xué)與安全用藥（Pharmacoepidemiology and Drug Safty） 臨床流行病學(xué)雜志（Jouranl of Clinical Ep

15、idemiology）,2005-4-23,.,30,藥物流行病學(xué)學(xué)科的發(fā)展現(xiàn)狀 學(xué)科在我國,上海醫(yī)科大學(xué)臨床藥理委員會發(fā)起的多家醫(yī)院對心血管病房、精神科病房、兒科病房、 老年科病房等進(jìn)行的ADR集中監(jiān)測（80年代中期）； 衛(wèi)生部藥政局ADR監(jiān)測試點(diǎn)（1988年，北京3家、上海7家醫(yī)院）； 衛(wèi)生部ADR監(jiān)察中心成立（1989年11月）； 第二次ADR志愿報告監(jiān)測試點(diǎn)（1990年，上海、北京、湖北、廣東、 黑龍江等省市和解放軍總醫(yī)院）；,2005-4-23,.,31,“藥物流行病學(xué)雜志”（ 1992年9月，武漢） 藥物流行病學(xué)學(xué)術(shù)會議（1995年4月，武漢） “咪唑類驅(qū)蟲藥和遲發(fā)性腦病相關(guān)性的藥

16、物流行病學(xué)研究”（ 溫州醫(yī)學(xué)院鄭榮遠(yuǎn)等）學(xué)科在我國發(fā)展的標(biāo)志之一,藥物流行病學(xué)學(xué)科的發(fā)展現(xiàn)狀 學(xué)科在我國,2005-4-23,.,32,三、藥物流行病學(xué)研究方法,1、藥物流行病學(xué)研究程序 2、藥物流行病學(xué)研究方法 3、方法的分類與比較 4、方法的選擇,2005-4-23,.,33,1、藥物流行病學(xué)的研究程序 流行病學(xué)研究的三個步驟：,（一）研究代表研究對象的一個樣本。 （二）把從研究樣本中得出的資料推論至整個人群，觀察是否因機(jī)會所致，即由隨機(jī)變異所引起。評價其可能性，進(jìn)行統(tǒng)計檢驗(yàn)，即對兩組結(jié)果間的差異是否由機(jī)會引起的概率作定量測定。 （三）把第二步得出的結(jié)論抽象至科學(xué)的理論，即因果性的結(jié)論。需

17、要把這一聯(lián)系在研究的人群之外的人群中(包括不代表研究樣本的人群)驗(yàn)證。,2005-4-23,.,34,圖 藥物流行病學(xué)研究程序,樣 本 缺乏 統(tǒng)計學(xué)聯(lián)系 可疑因素與疾病無關(guān) 有 有 偏 倚 人為的聯(lián)系 無 有 混 雜 間接的聯(lián)系 無 不符合 因果聯(lián)系標(biāo)準(zhǔn) 非因果關(guān)系 符 合 因果聯(lián)系,2005-4-23,.,35,2、藥物流行病學(xué)的研究方法,（1）個例報道(Case Reports) （2）病例組報告(Case Series) （3）長期趨向分析(Analyses of Secular Trends) （4）病例對照研究(Case-Control Studies) （5）隊列研究(Cohort

18、 Studies) （6）隨機(jī)臨床研究(Randomized Clinical Trials),2005-4-23,.,36,（1）個例報道(Case Reports),即對個別病例的簡單報道。在藥物流行病學(xué)研究中，個例報道描述的是個別病例暴露于藥物，然后發(fā)生了往往是不良的結(jié)果。 個例報道的用處是提出有關(guān)藥物效應(yīng)方面的假設(shè)，供較嚴(yán)格設(shè)計的研究作檢驗(yàn)。,2005-4-23,.,37,（2）病例組報告(Case Series),對一系列單一暴露的病人，描述和評價其臨床結(jié)果，也可是對一系列相同臨床結(jié)果的病人，研究其以往的暴露。 病例組報告的病例通常是來自同一家醫(yī)院或醫(yī)療單位。,2005-4-23,.

19、,38,病例組報告,（1）可用來對不良反應(yīng)的發(fā)生率作定量評估； 例如:美國對哌唑嗪的上市后的監(jiān)測就是為了對其首劑反應(yīng)的發(fā)生率作定量評估； （2）可用來確定某種不良反應(yīng)在比臨床試驗(yàn)大的人群中是否出現(xiàn)。 例如:對西咪替丁的上市后監(jiān)測就是為了發(fā)現(xiàn)可能在大樣本人群使用中出現(xiàn)的問題。 （3）提供暴露病人的疾病描述； （4）不能確定問題的因果性質(zhì)。,2005-4-23,.,39,（3）長期趨向分析 (Analyses of Secular Trends),也稱為生態(tài)研究(Ecological Studies)，測定假設(shè)為原因的暴露趨向和假設(shè)為效應(yīng)的疾病趨向，研究二個趨向是否一致。,2005-4-23,.,

20、40,長期趨向分析,1）可用來為假設(shè)快速提供證據(jù)或作出否定。 2）缺乏來自個例的數(shù)據(jù)，研究的是一組病例，不能控制混雜變量。 對于那些趨向與結(jié)果的趨向相符合的暴露，長期趨向分析的方法不能用來區(qū)分何種因素更象真正的原因。例如近年來美國婦女的肺癌死亡率一直在增長，這一情況確實(shí)也和觀察到的美國婦女吸煙率的增長相符合，似乎支持吸煙與肺癌有聯(lián)系的假設(shè)。但是美國職業(yè)婦女的比率也一直在增長，不能排除有些職業(yè)和發(fā)生肺癌有聯(lián)系。,2005-4-23,.,41,（4）病例對照研究 (Case-Control Studies),把患某種疾病的病人組與不患有該疾病的對照組相比較，尋找在既往暴露上的差異。,2005-4-

21、23,.,42,病例對照研究,（1）在研究引起某一疾病的多種可能原因時特別有用?？梢詰?yīng)用相同的病例組和對照組研究任何可能是危險因素的暴露。 （2）對于研究那些較為罕見的病例也特別有用，因?yàn)槟鼙ＷC得到充分?jǐn)?shù)目的病例。 例如經(jīng)典的己烯雌酚與陰道腺癌的研究，只研究了8個病例和32個對照。 （3）一般是回顧性地獲取暴露信息。受到回顧性地收集的資料是否可靠的限制。 （4）對照組選擇不當(dāng)可導(dǎo)致選擇偏倚，造成錯誤結(jié)論。,2005-4-23,.,43,（5）隊列研究 (Cohort Studies),又稱為群組研究。在某特定人群中確定兩組，一組暴露于某一可疑的致病因素或者具有某種被懷疑與所研究的疾病的發(fā)生有關(guān)

22、的特征，另一組則不暴露于該可疑因素或不具有該特征。兩組除暴露有差別外，其余方面應(yīng)基本相似。所有這兩組的對象都被同樣地觀察一段時間，然后尋找兩組結(jié)果的差異。 一般把暴露病人與不暴露病人相比較，也可把一種暴露與另一種暴露比較。,2005-4-23,.,44,隊列研究的特點(diǎn),（1）不存在病例對照研究選擇對照組的困難。不存在回顧性收集資料所存在的可靠性問題。因此，比病例對照研究論證的結(jié)果的因果性更強(qiáng)。 （2）在研究一種暴露（尤其是較少見的暴露）引出多種結(jié)果時，尤為有用。 （3）進(jìn)行那些結(jié)果較為少見的研究時，需要極大的樣本。 （4）研究潛伏期較長的藥物效應(yīng)，需要花費(fèi)較長的時間。,2005-4-23,.,

23、45,隊列研究和病例對照研究的出發(fā)點(diǎn)不同,病例對照研究選擇病人的出發(fā)點(diǎn)是是否有某種疾病，然后研究其既往的暴露。 隊列研究選擇病人的出發(fā)點(diǎn)是是否有某種暴露，然后研究其以后的疾病過程。,2005-4-23,.,46,病例對照研究和隊列研究的分析比較及差別 1相對危險度(Relative Risk，RR),暴露組中疾病的發(fā)生率與非暴露組中疾病的發(fā)生率的比值。,2005-4-23,.,47,1）相對危險度不是頻率，不意味著疾病的發(fā)生率。如某暴露的相對危險度是10，僅說明有該暴露的發(fā)病的概率比無該暴露的發(fā)病的概率大10倍。假如該疾病是罕見病，暴露者疾病的發(fā)生率仍然可以很小。 2）相對危險度大于1.0，就

24、說明研究中的暴露對象比不暴露的對象患病的危險性大，或是說明暴露可能是疾病的原因。相對危險度小于1.0，則說明暴露對象比不暴露對象患病的危險性小，或是說明暴露可能可以防止疾病。相對危險度為1.0，則意味著暴露與非暴露對象患病的危險相同，或是說明暴露可能與疾病無關(guān)。,2005-4-23,.,48,2比值比(Odds Ratio，OR),比值(odds)的含意是:若某事件發(fā)生的概率為Pr，不發(fā)生的概率為1Pr，則發(fā)生與不發(fā)生的概率之比Pr(1Pr)稱為該事件發(fā)生的比值。 在病例對照研究中可用比值比，作為相對危險度的一種近似估計。,2005-4-23,.,49,如圖，病例組中暴露的比值為AC，對照組中

25、暴露的比值為BD，則病例組暴露的比值與對照組暴露的比值之比OR(AC)(BD)ADBC。,2005-4-23,.,50,3、特異危險度(excess risk),也稱危險差異(risk difference)或歸因危險度(attributable risk，AR)。是二組發(fā)生率之差，代表了暴露引起的疾病發(fā)生率的增加。,2005-4-23,.,51,特異危險度的大小不僅與兩個率的差別有關(guān)，還與兩個率的絕對值大小有關(guān)。例如，兩個率分別為120和110時，特異危險度為10；若兩個率分別為11和1時，特異危險度也為10。顯然，11與1的差別要比120與110的差別大得多。在研究問題的因果性質(zhì)時，相對危

26、險度更為重要，而研究暴露對發(fā)生率的影響時，特異危險度更?？紤]。,2005-4-23,.,52,（6）隨機(jī)臨床研究,實(shí)驗(yàn)性的研究，是研究人員對每一受試者所受的治療均予干預(yù)的研究方式。即研究人員把受試者隨機(jī)分組進(jìn)行臨床研究。 例如，理論上可把已婚生殖期婦女隨機(jī)分成使用和不使用口服孕藥二組，然后觀察在靜脈栓塞發(fā)生率上二組的差異。,2005-4-23,.,53,隨機(jī)臨床研究的特點(diǎn)：,1）使可能帶有不明的或不能測定的混雜因素的研究組間進(jìn)行比較的唯一辦法。 2）所論證的因果聯(lián)系比之其他任何方法所論證的都更有說服力。 3）從倫理道德上講難以著手。 4）有人為因素。 5）開銷較大。 6）在藥物流行病學(xué)研究中，這一方法主要用于藥物效應(yīng)的補(bǔ)充研究。,2005-4-23,.,54,3、藥物流