1、思美泰 快速修復肝細胞，促進再生， 延長肝硬化患者的生命,消化科用(1),病毒性肝炎 慢性酒精中毒 非酒精性脂肪性肝炎 膽汁淤積 肝靜脈回流受阻 工業(yè)毒物或藥物 ,陸再英.內(nèi)科學（第7版）M. 人民衛(wèi)生出版社. 2008.446,肝硬化病因,多種病因,肝細胞彌漫變性、壞死,肝細胞再生和 纖維結締組織增生,肝纖維化,肝硬化,陸再英.內(nèi)科學（第7版）M. 人民衛(wèi)生出版社. 2008.446,細胞因子 （TGF-、PDGF、TNF-a、IL-10） 過量活性氧,膽汁酸,HSCs激活,ECM沉積,核受體激活,ICAM-1,發(fā)病機制,肝硬化治療要點,休息飲食 護肝退黃治療 抗病毒治療 營養(yǎng)支持治療 消除

2、病因或誘因 治療并發(fā)癥 出血 腹水 肝昏迷 肝癌 肝移植,修復肝細胞，促進再生延緩纖維化，延長生命,80左右的肝硬化患者有不同程度黃疸，15-25肝硬化患者伴有皮膚搔癢。 原因: 肝細胞變性、壞死造成肝細胞障礙，導致對膽紅素的攝取、結合或排泌等任何一環(huán)節(jié)功能障礙，均可引起黃疸。 纖維細胞增生，肝小葉結構破壞， 膽紅素排泌障礙，不能排入腸道而反流入血中引起黃疸。,漆德芳.肝硬化M. 北京科學技術出版社. 2000. 70.178.,肝硬化與黃疸,慢性肝病患者腺苷蛋氨酸合成酶下降50,Cabrero et al. 1988; Martin Duce et al. 1988 Hepatology,肝

3、硬化 n=26,酒精性肝硬化 n=12,肝炎后肝硬化 n=14,腺苷蛋氨酸合成酶 （pmoles/min./mg）,思美泰口服一周起效,雙盲,安慰劑,對照 220例患者參與研究，68%肝硬化，26%慢性肝炎，6%PBC 治療組:思美泰800mg口服，bidx2周; 對照組:安慰劑,*,*,*,*,口服一周起效，顯著降低STB和ALP 思美泰口服治療1周，STB和ALP即顯著下降，與安慰劑組有統(tǒng)計學差異(P0.05),*P0.05; *P0.01,Frezza M,et al.Gastroenterology,1990;99:211-215.,思美泰降低膽紅素 改善肝功能,血清總膽紅素,血清總A

4、LT,組間比較 *P0.05， *P0.01,Frezza M.Surrenti C,Manzillo G.et al.Gastroenterology. 1990;99(1):211-5.,220例肝內(nèi)膽汁淤積患者，分別給予口服SAMe1600mg/天或安慰劑，為期2周。,思美泰在治療第一周即顯著改善患者肝功能,思美泰可抑制TNF-等多種炎癥因子延緩纖維化進展,肝纖維化,抗炎,抗纖維化,激活IL-10,抗氧化,思美泰對活性氧物質（ROS）的作用,* P0.05 vs單用乙醇組,Mara del Pilar Cabrales-Romero, World J Gastroenterol 2006

5、 March 28; 12(12): 1895-1904,思美泰顯著降低經(jīng)乙醇處理肝細胞的ROS水平,思美泰抑制TNF-對肝細胞的損傷,Z. Song et 3. Henar Hevia, HEPATOLOGY, Vol. 39, No. 4, 2004,TNF-：腫瘤壞死因子， LPS：脂多糖， MTA：5-甲硫腺苷,* P0.05 * P0.01 vs 單用LPS,腺苷蛋氨酸顯著降低LPS所致TNF-濃度,思美泰提高IL-10濃度，抗纖維化,Z. Song et al. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 284: G949G955, 2003,

6、* P0.05,腺苷蛋氨酸組IL-10濃度明顯增高,*,*,思美泰可抑制肝星狀細胞的活化,防止肝纖維化的發(fā)生,思美泰對初期培養(yǎng)的肝星狀細胞形態(tài)學的影響,治療前,治療后,肝星狀細胞活化增殖,肝星狀細胞趨于靜止,Refenrece:Effect of S-adenosyl-l-methionine on the activation, proliferation and contraction of hepatic stellate cells, European Journal of Pharmacology 509 (2005) 31 36,思美泰生成內(nèi)源性GSH 促進肝細胞再生,*P0.05

7、： vs.剖腹 oP0.05: vs.PH+B #P0.05:PH+BSO+GSH或PH+BSO+SAMe vs.PH+BSO,*,SAMe在早期即顯著增加肝細胞有絲分裂活性， 而外源性GSH反而抑制肝細胞再生,PH ,部分肝切；B ,緩沖液 ; SAM ,腺苷蛋氨酸 ; GSH, 谷胱甘肽; BSO：丁胱亞磺酰亞胺,Holecek M et al: Buthionine sulfoximine, S-Adenosylmethionine and glutathione, Arzneim.-Forsch./Drug Res. 50 (11), Nr.12 (2000),PH+BSO PH+BS

8、O+SAM PH+BSO+GSH,思美泰長期使用，提高肝硬化患者的生存率,生存時間：到死亡及肝移植的時間,Jose M. Mato, et al. Journal of Hepatology 1999; 30: 1081-089,一項隨機雙盲、安慰劑對照對123例酒精性肝硬化的隨訪兩年的臨床試驗(口服思美泰，1200mg/天),生存時間（月）,累計生存率,95%CI 0.72-0.92,95%CI 0.56-0.80,思美泰,安慰劑,P=0.046,思美泰在梗阻性黃疸手術后的應用 加速黃疸消退，促進肝功能恢復，減少術后并發(fā)癥,黃疸的危害 思美泰在梗阻性黃疸手術后的應用,術前膽紅素水平越高，術后

9、并發(fā)癥發(fā)生率越高,312例梗黃患者，按血清膽紅素水平分為四組：A 組171mol/ L ；171mol/ L B 組 200mol/ L ； 200mol/ L C組 342mol/ L；D組 342mol/ L 。觀察不同組的術后并發(fā)癥發(fā)生率：,P 0.05,P 0.01,P 0.01,金光華等。梗阻性黃疸術前血清膽紅素水平與術后并發(fā)癥關系的探討。 中國實驗診斷學 2006；20（8）：762-764,P 0.01,P 0.01,膽紅素水平與術后并發(fā)癥的關系,高膽鹽、高膽紅素血癥,枯否細胞功能障礙,免疫系統(tǒng) 損害,肝細胞受損,蛋白合成障礙 膠原合成變慢,內(nèi)毒素血癥,肺部感染,肝功能不全,切口

10、愈合 延遲,腎功能不全,金光華等。中國實驗診斷學 2006；20（8）：762-764 王長友。 中國綜合臨床 2004；20（8） 白向東等。 山西職工醫(yī)學院學報 2008；18（1）,梗阻性黃疸的危害 思美泰在梗阻性黃疸圍手術期的應用,梗黃治療關鍵： 解除梗阻、迅速退黃、恢復肝功,及早解除梗阻是基本治療措施。 在減黃手術后和解除梗阻的圍手術期合并使用保肝藥物有利于患者黃疸加速消退，恢復肝功能，減少并發(fā)癥發(fā)生。,李勇等。還原型谷胱甘肽在梗阻性黃疸手術患者后肝功能保護中的作用。 藥品評價 2008；5（7）：306-307,膽道引流術后即用思美泰 加快黃疸消退、明顯改善癥狀,P =0.036,

11、梁力建、李寧等。阻塞性黃疸外科引流病人應用腺苷蛋氨酸的多中心臨床研究。 中國肝膽外科雜志 2001；7（10）：612-614,一項國內(nèi)進行的多中心臨床研究分析了思美泰在引流術后應用對黃疸及肝功能的影響 對照組進行常規(guī)治療（膽道引流術、輸液、抗生素、維生素C、維生素K，不給予保肝利膽藥物治療）思美泰組于手術后當天靜脈注射思美泰，0.5g每日兩次，給藥持續(xù)到術后第9天，其余治療同對照組,P =0.000,P =0.007,P =0.014,P =0.004,思美泰有效改善膽道梗阻后氧應激損傷,急性膽道梗阻模型大鼠分為 SOR：假手術組；EBO:肝外膽道梗阻組組分為四個亞組 A組：生理鹽水 B組：

12、SAM注射用溶劑、 C組：SAM5mg/kg/d D組：SAM10mg/kg/d。,GONZALEZ-CORREA ET AL. HEPATOLOGY Vol. 26, No. 1, 1997,*,*,*,*,*,*,與生理鹽水組比較* p 0.05；*p 0.0001；*與A、B組比較p 0.01,思美泰顯著改善肝功能,*,*,*,*,*,*,*與A、B組比較p 0.005；*與A、B組比較p 0.0001；*與A、B組比較p 0.05,GONZALEZ-CORREA ET AL. HEPATOLOGY Vol. 26, No. 1, 1997,文獻支持,資料顯示： 思美泰對纖維化有效，安全

13、性好PPC(多元不飽和磷脂膽堿)對酒精性肝纖維化患者無效； 而UDCA(熊脫氧膽酸)對原發(fā)性膽汁性肝硬變引起的纖維化有效；,Current and Future Anti-Fibrotic Therapies for Chronic Liver Disease 慢性肝病的抗纖維化治療現(xiàn)狀和前景（USA 2008.12 發(fā)表）,IL：白細胞介素； TNF：腫瘤壞死因子； HCV:丙肝病毒； NASH：非酒精性脂肪性肝炎,Rockey DC. Current and future anti-fibrotic therapies for chronic liver disease. Clin Liver Dis. 2008;12(4): 939-62, xi.,思美泰多重機制360保護肝細胞、改善肝功能,Martin Duce et al. 1988, Arias 1983, Arias 1986, Pisi et al 1990, Yousef et al. 1987,1992,6大益處 修復肝細胞，增加膽汁流速 抗氧化，減少肝細胞的損害 解毒，抵抗有害物質