1、a,1,口服降糖藥物的選擇策略,a,2,美國糖尿病學(xué)會1997年提出糖尿病診斷標準,6.1,7.0,OGTT 2小時血糖,11.1,7.8,正常,IFG(空腹 血糖異常),IFG + IGT,IGT (糖耐量減低),空腹血糖,糖尿病,糖尿病,a,3,a,4,0,6,7,8,9,10,0,2,4,6,8,10,隨機入組后年份,氯磺丙脲,常規(guī)組,格列本脲,胰島素,二甲雙胍,HbA1c (%),Obese肥胖,LDL 低密度脂蛋白 (mmol/L),2,3,4,1,4.5,研究年,0,0,1,2,3,4,平均的變化 40% 1.2 mmol/L (46mg/dL) p0.0001,糖化血紅蛋白（Hb

2、A1c, %),血糖和血脂控制的難易程度,UKPDS,CARDS,a,5,分期 正常血糖 高血糖 NGT IGT IFG 糖尿病 分型 不用 用胰島素 平素用胰島素 胰島素 控制高血糖 維持生命 1 型 2 型 其他 類 型 妊娠,糖尿病的病程及轉(zhuǎn)歸,a,6,糖尿病的口服藥物,胰 島素 分 泌,高 血 糖,腸管吸收糖,肝糖釋放,肌肉利用血糖,磺脲類： 格列齊特 格列吡嗪 格列本脲 格列美脲 格列喹酮 列奈類： 瑞格列奈 那格列奈,二甲雙胍 羅格列酮 吡格列酮,二甲雙胍,阿卡波糖 伏格列波糖,a,7,促胰島素分泌藥物,磺脲類 格列本脲（優(yōu)降糖、消渴丸） 格列吡嗪（美吡噠、瑞易寧） 格列齊特（達美

3、康、美齊特） 格列喹酮（糖適平） 格列美脲（亞莫力、迪北） 列奈類 瑞格列奈（諾和龍，孚來迪） 那格列奈（唐力）,a,8,a,9,a,10,磺脲類藥物作用機理 作用于胰島B細胞的磺脲類藥物受體，使ATP依賴性鉀離子通道關(guān)閉，引起B(yǎng)細胞膜去極化，開放鈣離子通道，使細胞內(nèi)鈣離子增加，促使胰島素的分泌。 列奈類藥物作用機理 也是作用于胰島B細胞上的受體，和磺脲藥物相似，促使胰島素的分泌，但它作用的受體和磺脲類藥物受體相鄰。,a,11,要求病人有一定的胰島素分 泌功能（1型糖尿病不宜用、 有LADA傾向的糖尿病不宜用） 降糖作用確實可靠 使用不當(dāng)易造成低血糖 對胰島B細胞是否造成負擔(dān)尚無定論，但使用時

4、間長則失去效果（繼發(fā)失效） 有肝腎毒性,促胰島素分泌藥物特點,a,12,一、優(yōu)降糖、消渴丸 優(yōu)降糖每片含格列本脲2.5mg， 消渴丸每10粒含格列本脲2.5mg 1、降糖作用最強的口服藥， 2、低血糖發(fā)生率最高， 3、價格低廉， 4、遷延性低血糖的問題要小心處理， 5、老年人（70-80歲以上）慎用,促胰島素分泌藥物各自特點-1,a,13,二、格列喹酮、格列吡嗪 1、格列喹酮屬短效類，要三餐前30分服用 2、經(jīng)腎排出5%，可用于輕中度腎功不全 3、普通格列吡嗪片要每日服用2-3次 4、格列吡嗪控釋片能維持24小時平穩(wěn)的血藥濃度，每日服藥1次，低血糖發(fā)生率低于普通格列吡嗪片,促胰島素分泌藥物各自

5、特點-2,a,14,三、格列齊特 格列美脲 1、格列齊特屬中長效類，每日服藥1-2次 2、格列齊特緩釋片為長效類，每日服藥1次 3、對胰島B細胞SU受體有高選擇性 4、格列美脲屬新一代磺脲類，每日服藥1次， 能維持24小時平穩(wěn)的血藥濃度 5、低血糖發(fā)生率較低,促胰島素分泌藥物各自特點-3,a,15,四、瑞格列奈 那格列奈 1、起效迅速，要求三餐前即刻服藥 2、經(jīng)腎排泄少，可用于輕中度腎功不全 3、降糖力度稍遜色于磺脲類 4、重點降餐后血糖 5、可用于磺胺過敏的病人,促胰島素分泌藥物各自特點-4,a,16,a,17,餐前半小時服藥 幾乎所有的磺脲類 24小時只服藥一次 控釋格列吡嗪（瑞易寧） 格

6、列美脲（亞莫力） 進餐前當(dāng)即服用 瑞格列奈（諾和龍， 孚來迪） 那格列奈（唐力）,促胰島素分泌藥物服藥時間,a,18,可用于各類型糖尿病，和各類降糖 藥物合用，尤其適用肥胖，多食癥狀 明顯的病人。 不刺激胰島素分泌，提高胰島素的敏感 性，尤其降低肝臟對胰島素的抵抗。 降糖作用較強，單獨使用不造成低血糖。 最常見的副作用是胃腸道反應(yīng)，最嚴 重的副作用是乳酸中毒，但發(fā)生率極低 （5）有肝腎毒性。 服藥時間：要求不嚴，一般餐后。,雙胍類藥物特點,a,19,作用機理 與過氧化物增值體激活的受體（PPAR）結(jié)合，從細胞水平調(diào)控與胰島素效應(yīng)有關(guān)的多種基因轉(zhuǎn)錄，增強胰島素的作用，降低胰島素抵抗（促進前脂肪細

7、胞向脂肪細胞轉(zhuǎn)化，減少TNF的分泌）。,噻唑烷二酮類藥物,a,20,用于2型糖尿病，降低胰島素 抵抗（病因治療） 起效慢（服藥開始至起效時 間一般需要1個月以上） 體重增加、血容量增加（心功能不全者慎用），對心血管事件的影響尚無最后結(jié)論 價錢較貴 服藥時間：每日一次，和進餐無關(guān),噻唑烷二酮類藥物特點,a,21,阿卡波糖（拜糖平） 伏格列波糖（倍欣）。 作用機理 它主要阻礙腸道小分子寡糖分解為單糖，延緩腸道碳水化合物的吸收，顯著降低餐后高血糖，長期應(yīng)用可降低空腹血糖。,糖苷酶抑制劑類藥物,a,22,可用于各類型糖尿病，降低餐后血糖 尤其適用于飲食以碳水化合物為主的人 不刺激胰島素分泌，不增加胰島

8、負擔(dān) 單獨使用不造成低血糖 只有5%被吸收，肝腎副作用少 (5)降糖作用緩和，尤其適用老年人 (6)常見的副作用是腹脹、腹瀉、排氣多 可隨用藥時間延長而緩解 服藥時間：進餐時或餐中服用,糖苷酶抑制劑類特點,a,23,Zick, Acarbose Fibel 2001,拜唐蘋單獨應(yīng)用具有“消峰去谷”特點,a,24,Mertes G. Diabetes Res and Clin Pract. 2001;52:192204.,阿卡波糖治療時間 (年),0,1,2,3,4,5,HbA1c (%),5,6,7,8,9,10,11,5.6,8.4,11.1,14.0,16.8,血糖水平 (mmol/L),

9、HbA1c,拜唐蘋長期應(yīng)用持續(xù)有效,5年監(jiān)測研究(n = 1954),2hPG,FPG,a,25,針對華人拜唐蘋更安全,a,26,針對華人優(yōu)化降糖方案的基礎(chǔ)藥物拜唐蘋,適合華人的飲食結(jié)構(gòu) 降低IGT和糖尿病的心血管風(fēng)險 安全性更佳 可與其他所有降糖藥聯(lián)合應(yīng)用 目前唯一獲得IGT適應(yīng)癥的降糖藥,a,27,生活方式干預(yù)和二甲雙胍,加基礎(chǔ)胰島素 (最有效),加磺脲類 (最便宜),加TZD (無低血糖),加TZD,強化胰島素*,加基礎(chǔ)胰島素*,加磺脲類,強化胰島素 + 二甲雙胍 +/ TZD,加基礎(chǔ)或強化胰島素c,如果 HbA1c 7%*,如果HbA1c 7%,如果HbA1c 7%,* 每3個月復(fù)查H

10、bA1c，直到HbA1c 7%, 然后至少每6個月復(fù)查一次 * 根據(jù)療效和費用，較好的選擇,06ADA/EASD和07ADA推薦的治療流程,Nathan DM et al. Diabetes Care 2006;29(8):1963-72.,a,28,與進餐相關(guān)的血糖水平 和胰島素分泌間的精細互動,0,a,29,針對餐后高血糖（已經(jīng)使用二甲雙胍） 胰島功能尚好： 可選列奈類，糖苷酶抑制劑,短效磺脲類 胰島功能不好或不詳： 首選糖苷酶抑制劑 胰島功能不好或尚好或不詳： 使用短效或超短效胰島素,a,30,針對空腹高血糖（已經(jīng)使用二甲雙胍） 胰島功能尚好： 首選長效磺脲類 胰島功能不好或不詳： 使用

11、中長效或超常效胰島素,a,31,針對肝功能障礙 肝酶在正常值上限2倍以內(nèi)考慮為脂肪肝所致，各類口服藥均可選用 肝酶在正常值2倍以上，使用胰島素,a,32,針對腎功能障礙 輕中度的，可以口服列奈類和格列喹酮 嚴重的，使用胰島素 注意：只有大量蛋白尿，沒有肌苷升高到正常上限的1.5倍以上，仍然可以口服藥,a,33,針對心肺功能障礙 嚴重心衰的，雙胍類、列酮類禁用，磺脲類慎用 嚴重缺氧的，雙胍類禁用 各種情況下都相對安全的是：胰島素和糖苷酶抑制劑,a,34,針對糖尿病前期 有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的藥物： 羅格列酮 格華止 拜糖平 目前中國藥監(jiān)局批準將IGT列為適應(yīng)癥的藥物： 拜糖平 正在做循證醫(yī)學(xué)試驗的藥物

12、： 唐力、洛丁新,a,35,新近或即將上市的新型口服藥-1,各種復(fù)合制劑 羅格列酮+二甲雙胍 格列吡嗪+二甲雙胍 格列齊特+二甲雙胍 格列美脲 +二甲雙胍,a,36,即將上市的新藥-2,利莫那班 選擇性內(nèi)源性大麻素受體激動劑 減輕體重，降低血脂，用于代謝綜合征,a,37,即將上市的新型口服藥-3,GLP-1 GLP-1是腸道細胞分泌的胰高血糖素樣多肽，半衰期只有2-6分鐘，被二肽酶（DDP-IV）降解而失效。,a,38,GLP-1類藥物主要特點,（1） 激活B細胞膜表面G蛋白受體促進胰島素分 泌，不作用于磺脲類受體。 （2） 促進胰島素分泌是血糖依賴性的，單獨使 用不會引起低血糖。 （3） 理

13、論上，可以和現(xiàn)有的口服藥及胰島素合用 （4） 對磺脲類失效者也有降糖作用，可否代替磺脲類藥物 尚在爭論中 （5） 作為一類新藥，長期治療效果和不良反應(yīng)需要時間。,a,39,GLP-1主要生理作用,（1） 刺激胰島素分泌，抑制胰高血糖素分泌。 （2） 延緩胃排空降低食欲，減輕體重。 （3） 促進胰島B細胞再生，防止B細胞凋亡， 增加B細胞數(shù)量，并且改善B細胞功能。 （4） 改善胰島素抵抗，增加胰島素敏感性。 （5） 動物實驗表明對心臟有保護作用。,a,40,即將上市的新藥-4,GLP-1受體激動劑Exendin-4 (商品名：Exenatide;Byetta， 禮來公司+美國Amylin公司出品

14、) (中文名：艾塞那肽) 提取于南美蜥蜴唾液的一種多肽，作用時間長于 GLP-1(數(shù)小時)，副作用少于GLP-1。 用法：皮下注射，每日1-2次 特點：降低體重,a,41,即將上市的新藥-5,長效GLP-1類似物 Liraglutide（NN2211）(諾華出品） 由GLP-1衍變的，能抵抗DDP-IV的降解， 較長時間發(fā)揮GLP-1的作用 用法：每日一次注射,a,42,即將上市的新藥-6,DDP-IV抑制劑 Vildagliptin(中文名維格列汀，諾華產(chǎn)) Januvia(默沙東產(chǎn)，也出品了和二甲雙胍的合劑) 通過抑制DDP-IV減少對GLP-1的降解，增加GLP-1的作用。 用法：口服,a,43,即將上市的新藥-7,PPAR-雙重激動劑和PPAR全效激動劑 PPAR-雙重激動劑：Muraglitazar,Tesaglitazar III期臨床試驗的結(jié)果(2005年報道)： 對代謝綜合癥有效，改善胰島素敏感性 何時進入中國臨床不清楚，似乎有些麻煩的跡象,a,44,正在研究的新藥-1,口服胰島素 美國、加拿大、我國清華大學(xué)正在研究中，目前還無具體進入臨床的時間,a,45,正在研究的新藥-2,口服胰島素受體激動劑 小分子、非肽類化合物 L-783,281(真菌的代謝產(chǎn)物)