1、.,離子通道與心律失常,急診科 梁軍,.,一、心肌細(xì)胞離子通道,.,心肌細(xì)胞離子通道,離子通道是跨越整個(gè)磷脂雙分子層的巨型大分子結(jié)構(gòu)孔道。 性質(zhì)：通透性、選擇性、門控機(jī)制。 特點(diǎn)：高效、沒(méi)有衰減、和高能磷酸基水解不相關(guān)。,.,心肌細(xì)胞離子通道,內(nèi)向整流鉀通道（IK1） 電壓依從性快鈉通道（INa） 瞬時(shí)外向電流（Ito） 延遲整流鉀通道（IK） 電壓依賴性快鈣通道（IT-Ca） 電壓依賴性慢鈣通道（IL-Ca） 鈉-鈣交換電流（INa-Ca） Ach化學(xué)門控鉀通道（IKAch) ATP依從性鉀通道（IkATP) 起搏電流（If) Cl-通道（ICl） 晚鈉電流（late INa） 瞬間內(nèi)向電流

2、（Iti）,.,心肌細(xì)胞離子通道,.,心肌細(xì)胞離子通道,鈉通道失活機(jī)制,.,心肌細(xì)胞離子通道,縫隙連接模型,.,心肌細(xì)胞離子通道,鈉-鉀泵,.,二、離子通道與心臟的電活動(dòng),.,離子通道與心臟的電活動(dòng),心室肌動(dòng)作電位,.,離子通道與心臟的電活動(dòng),.,離子通道與心臟的電活動(dòng),.,離子通道與心臟的電活動(dòng),.,離子通道與心臟的電活動(dòng),Ito在心室內(nèi)中外膜不同分布的分子基礎(chǔ),.,離子通道與心臟的電活動(dòng),Di Diego et al. Am J Physiol 271: H548-H561, 1996,.,離子通道與心臟的電活動(dòng),.,離子通道與心臟的電活動(dòng),減少INa和/或ICa對(duì)右心室外膜Ito優(yōu)勢(shì) 產(chǎn)

3、生的動(dòng)作電位穹隆丟失的影,.,離子通道與心臟的電活動(dòng),延遲性整流鉀通道(Ik),.,離子通道與心臟的電活動(dòng),(IKs Blocker),.,離子通道與心臟的電活動(dòng),.,離子通道與心臟的電活動(dòng),.,離子通道與心臟的電活動(dòng),J波形成的機(jī)理： J波與心外膜心肌細(xì)胞動(dòng)作電位的1相切跡行對(duì)應(yīng)。 心外膜心肌細(xì)胞動(dòng)作電位的1相切跡與Ito電流相關(guān)。 J波變化的特點(diǎn)呈Ito電流依賴性,.,離子通道與心臟的電活動(dòng),ST段抬高機(jī)制: 以前： 損傷電流 除極受阻 現(xiàn)在： 心室復(fù)極平臺(tái)期心內(nèi)膜和心外膜間的電位差是 ST段抬高的重要機(jī)制,.,離子通道與心臟的電活動(dòng),動(dòng)作電位在復(fù)極過(guò)程中所伴隨的繼發(fā)性除極，稱為后除極。

4、早期后除極（EAD） 是指發(fā)生在動(dòng)作電位2，3相的膜電位震蕩。 延遲后除極（DAD） 是指發(fā)生在動(dòng)作電位4相的膜電位振蕩。,.,離子通道與心臟的電活動(dòng),.,離子通道與心臟的電活動(dòng),與QT間期有關(guān)的離子通道 影響QT間期變化的機(jī)制,.,離子通道與心臟的電活動(dòng),T波及T波異常的細(xì)胞電生理機(jī)制和離子基礎(chǔ),.,2相折返,心肌細(xì)胞復(fù)極存在明顯藥理及電生理異質(zhì)性。 心外膜層心肌動(dòng)作電位的特性：正常時(shí)，心外膜層心肌細(xì)胞動(dòng)作電位特性是0相幅度較低，復(fù)極1相尖峰和2相圓頂狀明顯， 完全復(fù)極結(jié)束于T波頂峰，其APD相對(duì)較短, 而且易受一些因素影響。心外膜層心肌細(xì)胞動(dòng)作電位呈典型尖峰和圓頂狀主要與Ito有關(guān)，且右心

5、室含Ito較左心室明顯。 心內(nèi)膜層心肌動(dòng)作電位特性：0相幅度較心外膜心肌高，APD相對(duì)較長(zhǎng)，而動(dòng)作電位切跡不明顯。這主要是由于心內(nèi)膜層心肌細(xì)胞的Ito分布很少，致使動(dòng)作電位缺乏尖峰和圓頂形的特征。 心臟中層心?。∕細(xì)胞）動(dòng)作電位特性： M細(xì)胞也含有較多Ito，APD 較前兩者為長(zhǎng)，且具有顯著的慢頻率依賴性和對(duì)某些藥物不適當(dāng)延長(zhǎng)的特殊反應(yīng)。在緩慢心率或某些藥物作用下，其APD 顯著延長(zhǎng)，致使心室肌跨壁復(fù)極離散度（TDR）增大，而產(chǎn)生早期后除極（EAD）。M細(xì)胞對(duì)細(xì)胞內(nèi)Ca2+水平十分敏感, 這是易誘發(fā)EAD 和延長(zhǎng)APD 的離子基礎(chǔ)。,.,2相折返,正常時(shí)，心外膜復(fù)極結(jié)束最早，M細(xì)胞最晚，故AP

6、D心外膜層心肌細(xì)胞最短，M細(xì)胞最長(zhǎng),心內(nèi)膜層介于二者之間，復(fù)極差異很小。2相平臺(tái)期反映在體表心電圖上ST段呈正常的等電位線、T波直立。此時(shí)離子活動(dòng)以慢鈣內(nèi)流（ICa）為主，Ito相對(duì)較慢。 3種心肌細(xì)胞對(duì)某些藥物和病理情況的反應(yīng)不同, 可使心外膜APD縮短，2相平臺(tái)丟失，而心內(nèi)膜2相平臺(tái)仍存在, APD不縮短, 導(dǎo)致跨壁電壓梯度（TVG）、TDR 和有效不應(yīng)期（ERP）增大。體表心電圖呈現(xiàn)ST段抬高、T波倒置及顯著性J波，也由于心肌電異質(zhì)性增加，發(fā)生折返性心律失常。 折返發(fā)生與復(fù)極2相平臺(tái)丟失有關(guān)，故稱為2相折返。,.,2相折返,.,2相折返,Antzelevitch et al. JACC

7、28:1836-1848, 1996,.,2相折返,Lukas and Antzelevitch. Cardiovasc Res 32: 593-603, 1996,.,2相折返,Terfenadine,TDR,EDR,100 msec,鈉鈣電流阻斷產(chǎn)生的ST段抬高和2相折返,.,2相折返,Lukas and Antzelevitch. Cardiovasc Res 32: 593-603, 1996,.,Drug,Drug,Drug,多型性室速 Polymorphic VT (PVT),IKr , IKs , IK1 , Ina, ICa,IAch , IK-ATP ICa INa Ito,

8、INa ICa Ito,QT,QT,QT,TDR,TDR,TDR,Long QT Syndrome,Brugada Syndrome,ER Syndrome,Disease,Disease,Disease,msec change,TDR threshold for Reentry,+,.,離子通道與心臟的電活動(dòng),TDR = Tpeak-Tend,Yan and Antzelevitch. Circulation. 98:1928-36, 1998 Antzelevitch et al. J Cardiovasc Electrophysiol. 1999;10:1124-52.,心外膜心室肌細(xì)胞

9、平臺(tái)和M細(xì)胞平臺(tái)間出現(xiàn)電位差時(shí)，T波開(kāi)始，當(dāng)前者復(fù)極完畢，兩者的電位差最大時(shí)，T波達(dá)到頂峰(Tpeak)；心內(nèi)膜下心室肌的復(fù)極限制了T波幅值的高度；當(dāng)M細(xì)胞復(fù)極完畢，T波也結(jié)束(Tend)。 Tpeak_Tend的差異反映了心外膜下心室肌細(xì)胞和M細(xì)胞APD的差異,可以作為跨壁復(fù)極離散度(TDR)的一個(gè)指標(biāo)。,.,三、原發(fā)的離子通道異常,.,原發(fā)的離子通道異常,先天性LQTs Brugada綜合征 短QT綜合征 特發(fā)性室顫 特發(fā)性病竇綜合征 特發(fā)性房-室阻滯 嬰兒猝死綜合征 兒茶酚胺性多形性室性心動(dòng)過(guò)速(家族性多形性室速) 致心律失常性右室發(fā)育不良 家族性心房顫動(dòng),.,先天性LQTs綜合征,特點(diǎn)

10、： 是Q-T間期明顯延長(zhǎng)，易發(fā)生扭轉(zhuǎn)型室速、昏厥、甚至猝死，根據(jù)基因特點(diǎn)將其分為L(zhǎng)QTsl12型。 心電圖： QTc0.48s; T波: LQT1為寬大T波，LQT2為低振幅頓挫T波，LQT3為晚發(fā)高尖狹窄T波。LQT4和LQT7是雙相T波或U波 臨床： 尖端扭轉(zhuǎn)性室速-暈厥-猝死、或僅有暈厥、僅有QTc延長(zhǎng)或臨界值、或無(wú)任何癥狀。部分休息時(shí)QT正常，發(fā)作時(shí)亦顯示延長(zhǎng) 誘發(fā)因素： LQT1多為運(yùn)動(dòng)(尤其是游泳)，在LQT2多為情緒激動(dòng)(如恐懼、緊張、聲音刺激等)，而LQT3多在安靜(如睡眠)時(shí)發(fā)作,.,先天性LQTs綜合征,.,先天性LQTs綜合征,Ikr、Iks等鉀外流減少或鈣內(nèi)流增加-鈣超

11、載，早期后除極誘發(fā)的2相折返。 還見(jiàn)于陳舊性心梗、慢性心衰、心室肥厚和各種藥物所致的QT間期延長(zhǎng)。,.,先天性LQTs綜合征,治療： 1.阻滯劑：LQT1和LQT2患者TdP和猝死多發(fā)生在激動(dòng)或興奮時(shí)，與兒茶酚胺有關(guān)。目前常用心得安，氨酰心胺，美多心胺。阻滯劑對(duì)LQT1最有效，對(duì)LQT2次之，對(duì)LQT3更不理想。另外QTc500ms及7歲前即發(fā)病者預(yù)示受阻滯劉效果差。 2.鈉電流阻滯劑：美西律、氟卡尼使QTc縮短, 在LQT3較LQT1和LQT2有效。美西律可為L(zhǎng)QT1、LQT2的補(bǔ)充治療。氟卡尼對(duì)LQT3可能有較好前景 3.心臟起搏：起搏對(duì)心動(dòng)過(guò)緩/長(zhǎng)間歇依賴性心律失常如LQT3有效。 4.

12、左側(cè)心臟交感神經(jīng)切除術(shù)(LCSD) 5.ICD治療：高危、發(fā)生過(guò)惡性心律失常、反復(fù)暈厥者，安裝ICD。,.,Brugada綜合征,是由編碼心肌離子通道基因突變引起遺傳性離子通道疾病。 心臟結(jié)構(gòu)正常。 特征性V1-3導(dǎo)聯(lián)ST段呈穹隆型或馬鞍型抬高、伴或不伴RBBB。 致命性多形性室速/室顫，反復(fù)暈厥/猝死。,.,Brugada綜合征,.,Brugada綜合征,心外膜瞬時(shí)外向鉀電流(Ito)增加，穹窿消失與心內(nèi)膜的電位差增大，誘發(fā)對(duì)2相折返性室速、室顫。,還見(jiàn)于急性冠脈綜合征超急期的J波形成、短QT綜合征等J波綜合征。,.,Brugada綜合征,Brugada綜合征: 主要在右側(cè)胸前導(dǎo)聯(lián)(V1-V

13、3)出現(xiàn)一個(gè)顯著的J波, 伴有ST段抬高, 緊隨一個(gè)負(fù)向 T波; 常常出現(xiàn)聯(lián)律間期很短的室性早搏和快速的多性形性VT、自發(fā)性反復(fù)地心室顫動(dòng), 而病人心臟結(jié)構(gòu)完全正常。 Pacing Clin Electrophysiol. 2000;23:266267,.,Brugada綜合征,心電圖分型： 1型：以突出的“穹隆型”ST段抬高為特征，表現(xiàn)為J波或抬高的ST段頂點(diǎn)2mm,伴隨T波倒置，很少或無(wú)等電位線分離。 2型：J波幅度(2mm)引起ST段逐漸下斜型抬高(在基線上方仍然1mm)，緊隨正向或雙向T波，形成“馬鞍型”ST段圖型。 3型：右胸導(dǎo)聯(lián)ST段抬高1mm，可表現(xiàn)為“馬鞍型”或“穹隆型”，或兩

14、者兼有。,.,Brugada綜合征,臨床表現(xiàn)： 靜息基因攜帶者。 激發(fā)試驗(yàn)才表現(xiàn)出ECG異常者。 無(wú)癥狀的自發(fā)ECG異常者。 暈厥反復(fù)發(fā)作者。 心臟性猝死者：睡眠猝死尖叫，睡眠之死。 常有暈厥或猝死家族史。 發(fā)病年齡:35-40歲，男/女=8:1，青年男性。,.,Brugada綜合征,治療： 1.緊急處理: 室速/室顫電復(fù)律后，靜滴異丙腎可使抬高ST段恢復(fù)正常，預(yù)防室顫電風(fēng)暴。 2.非藥物治療：置入ICD、射頻導(dǎo)管消融器、搏起治療。 3.藥物治療： 奎尼?。鹤铚c內(nèi)流和Ito 10002000mg/d 有效 胺碘酮：無(wú)效 阻滯劑：無(wú)效 Ic類：氟卡尼、普羅帕酮 禁忌 Ia類：普魯卡因胺、雙異丙

15、苯胺 禁忌 磷酸二酯酶抑制劑：西洛他唑(cilostazol)報(bào)道有效 短暫外向電流阻滯劑(Ito)：心臟選擇性/通道特異性。,.,短QT綜合征,短QT間期可為特發(fā)性或繼發(fā)性，特發(fā)性且伴有心律失常者，稱為短QT綜合征 診斷以Bazett心率校正QT間期QTc(QTc=QT/RR)為標(biāo)準(zhǔn)，QTc300ms為短QT 長(zhǎng)QT者猝死為QT間期正常者的2.3倍而短QT者猝死為QT間期正常者的2.4倍 在KCNH2基因和KCNQl基因上均發(fā)現(xiàn)與短QT綜合征相關(guān)的突變位點(diǎn),.,短QT綜合征,.,短QT綜合征,輕者無(wú)癥狀, 或心悸頭暈，重者暈厥和猝死 心律失常緩慢型/快速型均有，提示病變可能累及多種心肌組織

16、緩慢型：竇緩，竇性停搏，竇房阻滯，房性游走節(jié)律， 房室阻滯，交界區(qū)逸搏 快速型：房早，房速，房撲和顫動(dòng)，室早，室速， 室撲和室顫 可以某種心律失常為主，但常為多種并存,.,短QT綜合征,個(gè)例：靜滴和口服維拉帕米可防治室性心律失常和猝死；也有報(bào)道維拉帕米無(wú)效。 大量利多卡因和普羅帕酮可終止室速，口服慢心律可預(yù)防發(fā)作；也有報(bào)道靜滴利多卡因使暈厥更頻繁。 Caita等對(duì)短QT綜合征ICD治療，但在竇性心律下ICD有較多的不恰當(dāng)放電；后又報(bào)道奎尼丁可延長(zhǎng)QT間期和防治快速心律失常。 左室后乳頭肌與室間隔的相交處，在心室波前后可記錄到多個(gè)高頻電位。此處消融，隨訪2年無(wú)發(fā)作。,.,特發(fā)性室顫,指無(wú)明確器質(zhì)

17、性心臟病變依據(jù)和無(wú)促心律失常因素存在的一種室性心動(dòng)過(guò)速。,心外膜Ito介導(dǎo)的動(dòng)作電位切跡在心電圖上表現(xiàn)為J波。動(dòng)作電位穹隆的丟失使跨室壁復(fù)極離散度增加，可通過(guò)局部再除極發(fā)生2 位相折返，產(chǎn)生R-on-T期前收縮，誘發(fā)多形性VT和 VF。,.,特發(fā)性室顫,一位34歲既往健康中國(guó)男性以心臟驟停和反復(fù)室顫住院，排除心肌梗死，心臟檢查包括超聲和心導(dǎo)管檢查基本正常。,.,J波綜合癥,.,四、繼發(fā)的離子通道異常,.,急性冠脈綜合癥,急性冠脈綜合征超急期心臟性猝死的機(jī)制J 波綜合征 J波綜合征是與J波有關(guān)的多種臨床綜合征的總稱,包括生理性心電圖變異的早期復(fù)極綜合征以及病理性的Brugada綜合征、預(yù)料不到的

18、猝死綜合征、和特發(fā)性心室顫動(dòng)。,.,急性冠脈綜合癥,缺血時(shí)高鉀是電傳導(dǎo)最重要的決定性因素: 細(xì)胞膜受損，鉀離子外流；微循環(huán)不好，高鉀不易緩解；KATP通道激活。 細(xì)胞外高鉀，使細(xì)胞膜超極化，降低了鈉通道的利用率，因此導(dǎo)致傳導(dǎo)緩慢，鈉通道進(jìn)一步受阻，導(dǎo)致傳導(dǎo)的中斷。 膜興奮性下降并不導(dǎo)致非常慢的傳導(dǎo)，而是在傳導(dǎo)速度相對(duì)快的情況下導(dǎo)致傳導(dǎo)的中斷。,.,急性冠脈綜合癥,Halkin et al JACC 38:1168-74, 2001,心肌梗死后的LQTS和TdP,.,慢性心力衰竭,Ito和Ik1降低，延長(zhǎng)APD 促進(jìn)了If，增加了自律性易患傾向 改變了裂隙結(jié)構(gòu)和分布 改變了對(duì)抗心律失常藥物反應(yīng),.,慢性房顫,心房肌傳導(dǎo)速度減慢 心房肌