1、抑郁癥診斷和治療進(jìn)展及 度洛西汀藥理機(jī)制及臨床療效,概述,抑郁癥診斷和治療的進(jìn)展 度洛西汀的藥理機(jī)制 度洛西汀的臨床研究 度洛西汀的藥代動(dòng)力學(xué),抑郁癥診斷和治療的進(jìn)展,1960s,1980s,1990s,TCAs,SSRIs,SNRIs,治療,診斷,廣譜作用,選擇作用,多重作用強(qiáng)化治療,情緒癥狀,抑郁/焦慮癥狀,抑郁/焦慮/軀體癥狀,Nierenberg AA, Wright EC. J Clin Psychiatry. 1999; 60 (suppl 22) : 7 -11,抑郁癥診斷和治療的進(jìn)展,抑郁癥的治療目標(biāo)已經(jīng)從有效提高到臨床治愈,無(wú)殘留癥狀的臨床治愈可降低抑郁癥復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn),在獲得臨

2、床治愈的抑郁患者中(采用研究用診斷標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估) 伴殘留癥狀者，其復(fù)發(fā)速度是無(wú)癥狀緩解者的3倍 伴殘留癥狀者，其復(fù)發(fā)比例是無(wú)癥狀緩解者的3倍,Judd LL, et al. J Affect Disord 1998;50:97-108.,殘留癥狀預(yù)示轉(zhuǎn)歸不良，即使抑郁癥狀臨床改善顯著,Paykel ES, et al. Psychol Med 1995;25:1171-1180.,在獲得臨床治愈的抑郁癥患者中 (采用研究用診斷標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估),在15個(gè)月內(nèi)復(fù)燃的患者 %,有殘留癥狀,(n/N = 13/17),無(wú)殘留癥狀,(n/N = 10/40),SSRI類抗抑郁藥治療的效果,Fawcett J, B

3、arkin RL. J Clin Psychiatry. 1997; 58(suppl 6):32-39 O Reardon JP, Amsterdam JD. Psychiatry Ann. 1998; 28(11): 633-640.,根據(jù)新的治療目標(biāo)，SSRIs治療的患者僅有33%獲得臨床治愈,軀體癥狀是妨礙獲得臨床治愈的主要障礙之一,抑郁癥的殘留癥狀中，94%是軀體癥狀 注：用HAM-D17第13項(xiàng)(軀體癥狀/全身癥狀)來(lái)評(píng)估軀體癥狀,Adapted from Paykel ES, et al. Psychol Med. 1995; 25(6): 1171-1180,疼痛性軀體癥狀對(duì)S

4、SRIs治療的反應(yīng)最差,ARTIST = A Randomized Trial Investigating SSRI Treatment,ARTIST 研究顯示：抑郁的情緒障礙和軀體癥狀對(duì)SSRI類抗抑郁藥物的反應(yīng)不同，伴疼痛性軀體癥狀的患者對(duì)治療的反應(yīng)最??！,Data from: Greco T, et al. J Gen Intern Med. 2004;19(8):813-818,疼痛性軀體癥狀在抑郁癥患者中非常多見,ARTIST研究顯示(n=573)： 69%的抑郁患者伴有軀體癥狀 一項(xiàng)國(guó)際電話調(diào)查 (n=18,980) 43.4%的抑郁患者伴有慢性軀體疼痛 文獻(xiàn)研究 14項(xiàng)研究的薈萃

5、分析顯示疼痛的平均發(fā)病率為65% 美國(guó)電話調(diào)查 (n=5,808) 65.6%的抑郁患者伴有疼痛,Adapted from: Kellner R, Sheffield BF. Am J Psychiatry. 1973;130(1):102-105.,疼痛性軀體癥狀在精神科患者中很常見,軀體癥狀,精神科患者的發(fā)生比例%,疲倦,精力缺乏,85,40,頭痛,64,48,頭暈或虛脫,60,14,部分軀體感覺(jué)虛弱,57,23,肌肉痛, 疼痛, 風(fēng)濕,53,27,胃痛,51,20,胸痛,46,14,普通患者 的發(fā)生比例%,新轉(zhuǎn)介的神經(jīng)科門診患者中 抑郁和疼痛的患病率,Williams LS, et al

6、. JNNP. 2003;74:1587-1589.,正常人群，完全沒(méi)有抑郁 邊緣抑郁 輕度抑郁 中度抑郁 重度抑郁 難治性抑郁,Fava M, et al. J Clin Psychiatry 2004;65:521-530,疼痛性軀體癥狀與抑郁的嚴(yán)重程度,疼痛的嚴(yán)重程度與抑郁的嚴(yán)重程度成正相關(guān),疼痛性軀體癥狀可預(yù)測(cè)患者的臨床治愈時(shí)間,是疼痛(而不是軀體癥狀)的程度，預(yù)示更長(zhǎng)時(shí)間才能獲得治愈,Karp JF, et al. J Clin Psychiatry. 2005;66:591-597.,Fava M, et al. J Clin Psychiatry 2004;65:521-530.

7、,改善軀體疼痛，與更高的臨床治愈率相關(guān),臨床治愈的定義為 HAM-D17 總分 7 VAS疼痛分?jǐn)?shù)衡量疼痛性軀體癥狀的改善,軀體疼痛改善50% （n = 77）,軀體疼痛改善50% （n = 49）,臨床治愈的患者% （9周研究）,未滿足的需求,臨床上需要療效更強(qiáng)的雙重作用藥物以期達(dá)到 更高的臨床治愈率 快速緩解癥狀 有效治療抑郁癥相關(guān)的軀體癥狀 (尤其疼痛性軀體癥狀) 同時(shí)具有較好的安全性和耐受性,小結(jié),隨著抗抑郁診斷和治療的進(jìn)展： 治療目標(biāo)已經(jīng)從有效提高到臨床治愈 抑郁癥診治越來(lái)越關(guān)注抑郁的軀體癥狀(尤其是 疼痛性軀體癥狀) 由于SSRI類藥物的起效時(shí)間、臨床治愈率和對(duì)軀 體癥狀的療效不夠

8、理想，因此藥物的發(fā)展趨向于 療效更強(qiáng)的雙重作用藥物,概述,抑郁癥診斷和治療的進(jìn)展 度洛西汀的藥理機(jī)制 度洛西汀的臨床研究 度洛西汀的藥代動(dòng)力學(xué),新型雙遞質(zhì)抗抑郁藥的臨床效益,證據(jù)顯示，新型雙遞質(zhì)抗抑郁藥 有更強(qiáng)的臨床療效 更可能幫助患者獲得臨床治愈 起效更快 對(duì)抑郁癥伴隨的疼痛性軀體癥狀有效,理論上來(lái)說(shuō)：平衡作用機(jī)制的SNRI可能更好地發(fā)揮兩種神經(jīng)遞質(zhì)的協(xié)同作用,雙重抑制5HT/NE轉(zhuǎn)運(yùn)體增加臨床治愈的可能性,Nelson JC, et al. Biol Psychiatry 2004;55:296-300. The MADRS was used to define Remission and

9、 Response,5HT/NE參與中樞神經(jīng)系統(tǒng)的痛覺(jué)管理,中樞神經(jīng)系統(tǒng)處理著疼痛 信息并通過(guò)下行痛覺(jué)通路 控制疼痛反應(yīng) 5-HT和NE是下行抑制通路 的主要調(diào)控神經(jīng)遞質(zhì)，是 人體內(nèi)源性止痛系統(tǒng)的一 部分,因此，疼痛性軀體癥狀在抑郁癥患者中非常多見,5HT/NE協(xié)同作用更有效治療糖尿病性神經(jīng)痛,Max MB, et al. N Engl J Med 1992;326:1250-1256.,度洛西汀，平衡高效的5HT/NE再攝取抑制劑,根據(jù)臨床前研究： 度洛西汀能平衡地抑制5-HT和NE再攝取 度洛西汀與5HT/NT轉(zhuǎn)運(yùn)體有高度親和力 度洛西汀與其它神經(jīng)遞質(zhì)沒(méi)有顯著親和力,度洛西汀體外抑制單胺再

10、攝取的能力,抑制放射性配體結(jié)合至人單胺再攝取轉(zhuǎn)運(yùn)體 (Ki, nM),Bymaster FP, et al. Expert Opin. Investig. Drugs(2003) 12 (4),度洛西汀平衡地增加5-HT和NE水平(動(dòng)物數(shù)據(jù)),五羥色胺,時(shí)間 (小時(shí)),-,1,0,1,2,3,4,% 5,-,HT 基線水平,0,100,200,度洛西汀,*,時(shí)間 (小時(shí)),-,1,0,1,2,3,4,0,100,200,300,度洛西汀,% NE基線水平,*,去甲腎上腺素,空白對(duì)照,度洛西汀 3.125 mg/kg po,度洛西汀 6.25 mg/kg po,度洛西汀 12.5 mg/kg p

11、o,300,*p90%)， 肝、腎功能不全不影響度洛西汀的血漿蛋白結(jié)合率,峰效應(yīng)時(shí)間與維持時(shí)間,血漿達(dá)峰時(shí)間：6小時(shí) 達(dá)到穩(wěn)態(tài)時(shí)間：3天 外周的消除半衰期：12小時(shí)(變化范圍為8-17小時(shí)),代謝與排泄,代謝： 通過(guò)肝細(xì)胞色素P450酶系統(tǒng)中的2D6和1A2同功酶代謝 無(wú)具有臨床意義的活性代謝產(chǎn)物 排泄： 約1%口服劑量以原形經(jīng)尿液排泄 約70%口服劑量以代謝產(chǎn)物形式經(jīng)尿液排泄 約20%口服劑量以代謝產(chǎn)物形式經(jīng)糞便排泄,特殊人群藥代動(dòng)力學(xué),性別：男女性別無(wú)差異 年齡： 25-75歲，年齡每增加1歲，藥物清除率下降約1% 但無(wú)需根據(jù)年齡調(diào)整劑量 腎功能不全： Cmax和AUC比腎功能正常的人群增

12、加約100%，不影響消除半衰期t1/2 肌酐清除率30-80ml /min的患者，對(duì)表觀清除率無(wú)顯著影響 肌酐清除率30ml / min的患者，不推薦使用度洛西汀 肝功能不全: 不影響Cmax，血漿清除率為健康人群15%，AUC增加5倍，t1/2延長(zhǎng)3倍 不推薦肝功能不全患者應(yīng)用度洛西汀,目標(biāo)劑量,起始劑量 = 治療劑量 60mg QD 如果患者不能耐受起始劑量，可以考慮用較低的起始劑量20-40mg或指導(dǎo)患者在用餐中間服用。最近的研究顯示：在用餐時(shí)服用60mg度洛西汀，可以顯著減少惡心的發(fā)生率！ 對(duì)于起始劑量較低的患者，應(yīng)該盡快將劑量調(diào)整回目標(biāo)劑量60mg QD,藥物相互作用,度洛西汀與CY

13、P-2D6酶 度洛西汀是2D6酶的中度抑制劑，與經(jīng)2D6酶代謝、且治療窗狹窄的藥物(如TCAs和 Ic類抗心律失常藥)合用時(shí)需謹(jǐn)慎。 度洛西汀經(jīng)由2D6酶代謝， 影響2D6酶活性的藥物(如 帕羅西汀、氟西汀、奎尼 丁)也會(huì)使度洛西汀血濃度 增加,藥物相互作用,度洛西汀與CYP-1A2酶 度洛西汀不影響1A2酶的活性，故對(duì)以1A2酶為底物的藥物代謝不影響。 度洛西汀經(jīng)由1A2酶代謝，故影響1A2酶活性的藥物,如氟伏沙明、喹諾酮，會(huì)增加度洛西汀的血濃度及AUC，合用時(shí)需謹(jǐn)慎。,藥物相互作用,度洛西汀與CYP-3A / CYP-2C9 / CYP-2C19酶 度洛西汀不經(jīng)過(guò)上述CYP酶代謝，故不影響

14、以這些酶為底物的藥物代謝。 現(xiàn)知CYP-3A類酶是體內(nèi)藥物主要代謝酶類，故顯示度洛西汀的高度安全性。,藥物相互作用,度洛西汀禁止與單胺氧化酶抑制劑合用，或： 單胺氧化酶抑制劑停藥后14天以上，才能開始應(yīng)用度洛西汀 度洛西汀停藥5天以上，才能開始應(yīng)用單胺氧化酶抑制劑,肝功能的影響,大多數(shù)藥物發(fā)生肝臟毒性的比例為1/10,000-1,000,000度洛西汀的相應(yīng)比例低于1/100,000 在臨床研究中，度洛西汀組由于肝臟轉(zhuǎn)氨酶上升，導(dǎo)致0.4%(31/8454)人中斷研究。這些患者平均在治療后2個(gè)月發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高。 排除梗阻，如出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶和膽紅素同時(shí)升高，預(yù)示著嚴(yán)重的肝臟損害。在臨床研究中，3個(gè)度

15、洛西汀治療的患者出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶和膽紅素同時(shí)升高，但同時(shí)還有堿性磷酸酶升高，提示有梗阻。而且這3個(gè)患者都飲用大量酒精。2個(gè)安慰劑組的患者也出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶和膽紅素的同時(shí)升高。,肝功能的影響,大多數(shù)藥物發(fā)生肝臟毒性的比例為1/10,000-1,000,000度洛西汀的相應(yīng)比例低于1/100,000 在臨床研究中，度洛西汀組由于肝臟轉(zhuǎn)氨酶上升，導(dǎo)致0.4%(31/8454)人中斷研究。這些患者平均在治療后2個(gè)月發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高。 排除梗阻，如出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶和膽紅素同時(shí)升高，預(yù)示著嚴(yán)重的肝臟損害。在臨床研究中，3個(gè)度洛西汀治療的患者出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶和膽紅素同時(shí)升高，但同時(shí)還有堿性磷酸酶升高，提示有梗阻。而且這3個(gè)患者都飲用大量酒精。2個(gè)安慰劑組的患者也出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶和膽