1、A,1,3.1 定量構(gòu)效關(guān)系的概述 3.2二維定量構(gòu)效關(guān)系 3.3三維定量構(gòu)效關(guān)系,藥物設(shè)計方法-定量構(gòu)效關(guān)系,A,2,化合物構(gòu)效關(guān)系研究框圖,分子結(jié)構(gòu)圖,活性/性質(zhì),結(jié)構(gòu)特征,統(tǒng)計函數(shù)或模式識別,數(shù)學(xué)模型,結(jié)構(gòu)特征,統(tǒng)計函數(shù)或 模式識別,？,A,3,1. 英文：Quantitative Structure- Activity/Property Relationship study 2. 略寫： QSAR/QSPR 3. 中文：定量結(jié)構(gòu)-活性/性質(zhì)相關(guān)性研究； 化合物構(gòu)效關(guān)系研究 4. 基本假設(shè): 化合物的結(jié)構(gòu)與其活性/性質(zhì)是相關(guān)的; 化合物的結(jié)構(gòu)與其活性/性質(zhì)不是一一對應(yīng)的.,3.1.化合物

2、構(gòu)效關(guān)系研究概述,A,4,人們研究藥物的中心問題是揭示藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)與生物活性之間的內(nèi)在聯(lián)系。19世紀(jì)中葉就有人提出了它們的定量關(guān)系式: =F(C) (式212) 式中和C分別表示化合物的生物效應(yīng)和結(jié)構(gòu)性質(zhì)。后來，Meyer和Overton的研究表明，一些化合物的脂水分配系數(shù)與麻醉作用呈線性關(guān)系。,3.1.化合物構(gòu)效關(guān)系研究概述,A,5,Hansch模型、Free-Wilson模型等方法并不能細(xì)致地反應(yīng)分子的三維結(jié)構(gòu)與生理活性之間的關(guān)系，因而又被稱作二維定量構(gòu)效關(guān)系（2D-QSAR）。 （1）對于一些新的不常見的取代基無法獲得合適的 理化 參數(shù)去描述； （2）對于藥物受體相互作用信息

3、缺少相應(yīng)參數(shù)描 述； （3）對于所得到的結(jié)果不能獲得直觀的圖形輸出，難以 將描述符的意義和結(jié)構(gòu)修飾相聯(lián)系。,1980年前后人們開始探討基于分子構(gòu)象的三維定量與其各類活性之間關(guān)系，這一類的QSAR方法被稱為3D-QSAR。,3.1.化合物構(gòu)效關(guān)系研究概述,A,6,20世紀(jì)60年代，Hansch和Toshio Fujita首先把物理有機(jī)化學(xué)中取代基的Hammett常數(shù)對反應(yīng)速率或平衡影響的定量處理方法移植到處理生物活性與結(jié)構(gòu)的定量關(guān)系之中，確立了二維定量構(gòu)效關(guān)系的研究方法。,3.2.二維定量構(gòu)效關(guān)系研究方法（2D-QSAR）,A,7,二維定量構(gòu)效關(guān)系研究方法：,Hansch-Fujita方法（19

4、63） 模式識別Free-Wilson法（1964） 電子拓?fù)浞ǎ?987）,3.2.二維定量構(gòu)效關(guān)系研究方法（2D-QSAR）,A,8,1. Hansch-Fujita方法,Hansch-Fujita方法假設(shè)同系列化合物某些生物活性的變化是和它們某些可測量物理化學(xué)性質(zhì)的變化相聯(lián)系的。 基本依據(jù)是藥物在體內(nèi)的運(yùn)轉(zhuǎn)和與受體的相互作用為藥物分子與生物大分子之間的物理和化學(xué)作用。當(dāng)藥物由給藥部位到達(dá)作用部位，需通過若干生物膜，藥物到達(dá)作用部位表面的濃度高低，必然影響生物活性的強(qiáng)弱。,3.2.二維定量構(gòu)效關(guān)系研究方法（2D-QSAR）,A,9,1. Hansch-Fujita方法,Hansch分析認(rèn)為

5、，給藥后，藥物在體內(nèi)經(jīng)歷隨機(jī)運(yùn)行到達(dá)靶部位，在那里發(fā)生藥物受體相互作用并產(chǎn)生藥效(BE)。其中C為藥量，A為到達(dá)靶的概率，Kx為限速反應(yīng)的速率常數(shù)。,藥效與藥物的3個基本性質(zhì)可能存在定量關(guān)系。這3個性質(zhì)是疏水性、電性效應(yīng)、空間效應(yīng)。,3.2.二維定量構(gòu)效關(guān)系研究方法（2D-QSAR）,A,10,1. Hansch-Fujita方法,Hansch-Fujita法假定這些性質(zhì)是彼此孤立的，故采用多重自由能相關(guān)法，借助多重線性回歸等統(tǒng)計方法就可以得到定量構(gòu)效關(guān)系模型。Hansch法表達(dá)為下面的公式： Log1/c=-k12+k2+k3+k4ES+k5 式中c為化合物產(chǎn)生指定生物效應(yīng)的物質(zhì)的量濃度，、

6、和ES分別為疏水性參數(shù)、電子效應(yīng)參數(shù)和立體參數(shù)。,3.2.二維定量構(gòu)效關(guān)系研究方法（2D-QSAR）,A,11,（1）Hansch分析法的基本要求 所設(shè)計的化合物應(yīng)是同源化合物，具有相同的基本母核，作用于同一受體?；衔锏奈锢砘瘜W(xué)性質(zhì)差異要大，所選擇的參數(shù)不能具有相關(guān)性，每一個參數(shù)都應(yīng)對活性有直接的影響?；衔锏纳锘钚詳?shù)據(jù)變化幅度應(yīng)大于一個對數(shù)單位（相差10倍）。化合物的數(shù)目至少是所選用參數(shù)的5倍。,3.2.二維定量構(gòu)效關(guān)系研究方法（2D-QSAR）,A,12,（2）參數(shù)的物理意義 a)疏水參數(shù)： 常用的疏水參數(shù)有分配系數(shù)lgP和疏水常數(shù)。lgP常用正辛醇和水系統(tǒng)，用搖瓶法測定。值可查有關(guān)工

7、具書，它具有加和性(式214)，分子的分配系數(shù)lgP還可通過分子表面積和體積的計算獲得。,3.2.二維定量構(gòu)效關(guān)系研究方法（2D-QSAR）,A,13,b)電性參數(shù) 電性參數(shù)采用Hammett常數(shù)。它表達(dá)取代基的電性效應(yīng)，對有機(jī)化學(xué)反應(yīng)速率或平衡常數(shù)帶來定量影響，用Hammett方程表示。 k0和k分別表示未取代和取代的化合物的速率常數(shù)或平衡常數(shù)。為常數(shù)，取決于特定的反應(yīng)，與取代基無關(guān)。是取代基的特性常數(shù)，與反應(yīng)的性質(zhì)無關(guān)。,3.2.二維定量構(gòu)效關(guān)系研究方法（2D-QSAR）,A,14,c)立體參數(shù) 經(jīng)典的立體參數(shù)是Taft立體參數(shù)Es。在乙酸乙酯?；泥徫灰敫鞣N取代基，它們酸性水解的速率與

8、鄰位取代基的大小有關(guān)，立體參數(shù)Es與水解速率常數(shù)的關(guān)系見下式： kH和kX分別為乙酸乙酯和取代乙酸乙酯的水解速率常數(shù)。取代基X為氫時，Es=0；其它取代基的Es值均小于零。,3.2.二維定量構(gòu)效關(guān)系研究方法（2D-QSAR）,A,15,d)生物活性強(qiáng)度 生物活性強(qiáng)度是指在規(guī)定時間內(nèi)達(dá)到同樣效應(yīng)的藥物濃度或劑量。例如半有效劑量ED50，半致死量LD50和半抑制濃度IC50等。若C為等效濃度，則生物活性強(qiáng)度也可用1/c或lg(1/c)表示。c越小，1/c或lg（1/c）越大，則活性越強(qiáng)。為便于比較，濃度和劑量都用物質(zhì)的量表示。,3.2.二維定量構(gòu)效關(guān)系研究方法（2D-QSAR）,A,16,通過生物

9、活性強(qiáng)度與特性參數(shù)回歸分析，得Hansch方程： 此式表示生物活性強(qiáng)度與各參數(shù)線性相關(guān)。也可能有復(fù)雜情況，如出現(xiàn)最適疏水常數(shù)，此時生物活性強(qiáng)度與疏水參數(shù)呈拋物線關(guān)系，方程為：,3.2.二維定量構(gòu)效關(guān)系研究方法（2D-QSAR）,A,17,（3.1） Hansch分析法在藥物分子設(shè)計中應(yīng)用,先導(dǎo)物喹啉羧酸，合成71個同源化合物。 活性由最低抑菌濃度（mol/L）表示。 選擇11個參數(shù)，1-位取代基的STERIMOL長度、6-取代基的Taft立體參數(shù)、6、7、8-位取代基疏水參數(shù)之和、6、7、8-位取代基誘導(dǎo)參數(shù)之和、指示變量I等（當(dāng)化合物分子中含有哌嗪基時I=1，其余基團(tuán)為0）。,3.2.二維定

10、量構(gòu)效關(guān)系研究方法（2D-QSAR）,A,18,定量方程式： Log 1/MIC = -0.362(0.25)(L1)2+3.036(2.21)L1- 2.499(0.55)(Es6)2-3.345(0.73)Es6 +0.986 (0.24) I7-0.734(0.27)I7N-CO -1.023(0.23) (B4(8)2 +3.742(0.92)(B4(8)-0.205(0.05)(6,7,8)20.485(0.10)6,7,8 -0.681(0.39) 6,7,8-4.571(0.271) 11個參數(shù)：L1：1-取代基STERIMOL長度，Es6：6-取代基的Taft立體參數(shù)；B4：分

11、子寬度，I：指示變量；6，7，8取代基的疏水參數(shù)及電性參數(shù)，7-N的誘導(dǎo)參數(shù)。 據(jù)此計算出的環(huán)丙沙星的Log 1/MIC=6.38;實(shí)測值6.63.,3.2.二維定量構(gòu)效關(guān)系研究方法（2D-QSAR）,A,19,（3.2） Hansch分析法在藥物分子設(shè)計中應(yīng)用 將34喹唑啉化合物隨機(jī)分組，28個訓(xùn)練集，6個測試集。用Dragon軟件計算每個分子的描述符，導(dǎo)入到QSARING軟件中應(yīng)用遺傳算法建立多元線性回歸方程。從中找出最優(yōu)的模型，包含4個描述符，分別為：Me、GATS2m、EEig15r、Hy. 得到的方程式為：pki=-38.2034 Me+22.4078 GATS2m -1.4265E

12、Eig15r-2.1849Hy+32.9158 R2=0.8632 Q2-F1=0.7803 Q2-F2=0.7801 Q2-F3=0.8598 CCCext=0.9201,3.2.二維定量構(gòu)效關(guān)系研究方法（2D-QSAR）,A,20,實(shí)驗(yàn)值和預(yù)測值得散點(diǎn)圖,3.2.二維定量構(gòu)效關(guān)系研究方法（2D-QSAR）,A,21,實(shí)驗(yàn)值和預(yù)測值的殘差,3.2.二維定量構(gòu)效關(guān)系研究方法（2D-QSAR）,A,22,Williams plot,3.2.二維定量構(gòu)效關(guān)系研究方法（2D-QSAR）,A,23,模型的偶然性驗(yàn)證,3.2.二維定量構(gòu)效關(guān)系研究方法（2D-QSAR）,A,24,（4） Hansch分析

13、法的用途及局限性 定量指導(dǎo)先導(dǎo)化合物的優(yōu)化，用于解釋藥物作用機(jī)理，推測可能的受體模型，研究其他藥代動力學(xué)的定量關(guān)系。 2D-QSAR，只考慮化合物與受體作用的位點(diǎn)，沒有考慮化合物與受體結(jié)合時的構(gòu)象變化，沒有反映出分子構(gòu)象和構(gòu)型對活性的影響。不能定量描述三維結(jié)構(gòu)與生物活性的關(guān)系。只能優(yōu)化先導(dǎo)物。,3.2.二維定量構(gòu)效關(guān)系研究方法（2D-QSAR）,A,25,2. 模式識別Free-Wilson法,這種方法假定分子的活性是母體化合物和取代基的活性貢獻(xiàn)之和，不論其它位置取代基變換與否，每一取代基對生物活性的貢獻(xiàn)是恒定的可加和的，與分子其它部位的基團(tuán)變化無關(guān)。,3.2.二維定量構(gòu)效關(guān)系研究方法（2D-

14、QSAR）,A,26,3. 電子拓?fù)浞?電子拓?fù)浞ǎǚ肿舆B接性指數(shù)法）是在分子拓?fù)鋱D和化學(xué)鍵模型的基礎(chǔ)上提出和發(fā)展起來的，它的基本假設(shè)是：用來表示分子結(jié)構(gòu)和若干性質(zhì)間的定量關(guān)系所需的信息表征于由非氫原子和鍵構(gòu)成的隱氫式中。分子的性質(zhì)和隱氫式計算得到的連接性指數(shù)間存在某種函數(shù)關(guān)系，這是用分子連接性方法分析結(jié)構(gòu)-性質(zhì)關(guān)系的基礎(chǔ)。,3.2.二維定量構(gòu)效關(guān)系研究方法（2D-QSAR）,A,27,三維定量構(gòu)效關(guān)系(3D-QSAR),隨著構(gòu)效關(guān)系理論和統(tǒng)計方法的進(jìn)一步發(fā)展,20 世紀(jì)80 年代, 三維結(jié)構(gòu)信息被陸續(xù)引入到定量構(gòu)效關(guān)系研究中, 即3D_QSAR.與2D_QSAR 比較,3D_QSAR 方法在

15、物理化學(xué)上的意義更為明確, 能間接反映藥物分子和靶點(diǎn)之間的非鍵相互作用特征。,A,28,三維定量構(gòu)效關(guān)系（3D-QSAR）,3D-QSAR是以配體和靶點(diǎn)的三維結(jié)構(gòu)特征為基礎(chǔ), 探索生物活性分子的三維構(gòu)象性質(zhì)，精確地反映生物活性分子與受體相互作用的能量變化和圖形，更深刻地揭示藥物受體相互作用的機(jī)理。,A,29,三維定量構(gòu)效關(guān)系（3D-QSAR）,將已知一系列藥物的理化參數(shù)和三維結(jié)構(gòu)參數(shù)與藥效擬合出定量關(guān)系，再以此關(guān)系預(yù)測新化合物的活性，進(jìn)行結(jié)構(gòu)的優(yōu)化和改造。,3D-QSAR實(shí)際上是QSAR與計算化學(xué)和分子圖形學(xué)相結(jié)合的研究方法，是研究藥物與受體間的相互作用、推測模擬受體圖像、建立藥物結(jié)構(gòu)活性關(guān)系

16、，并進(jìn)行藥物設(shè)計的有力工具。,A,30,分子形狀分析 （MSA） 計算機(jī)結(jié)構(gòu)自動評價方法（CASE） 假想受點(diǎn)點(diǎn)陣（HASL） 距離幾何法（DGM） 比較分子場分析方法（ CoMFA ) 比較分子相似性因子分析(CoMSIA),三維定量構(gòu)效關(guān)系研究方法：,A,31,1. 分子形狀分析 （ MSA),分子形狀分析法是Hopginger教授1980年提出的，屬于分子構(gòu)象分析與Hansch方法結(jié)合的產(chǎn)物。 該方法認(rèn)為柔性分子可以有很多構(gòu)象，而受體所能接受的構(gòu)象是有限的。因此分子的活性與該分子形狀對空腔的適應(yīng)能力有關(guān)。 MSA使用可以表達(dá)分子形狀的參數(shù)作為自變量，經(jīng)統(tǒng)計分析求出QSAR方程。,A,32

17、,2. 計算機(jī)結(jié)構(gòu)自動評價方法 (CASE）,是kolpman教授提出的。該方法以程序自動地把分子分為若干個碎片，從有生物活性化合物中得到的碎片作為有活性的，無生物活性化合物得到的碎片則為無活性的，形成一個分子碎片的數(shù)據(jù)庫。然后用回歸法對碎片和生物活性進(jìn)行相關(guān)性分析，建立定量關(guān)系式，并以此對新化合物進(jìn)行定量預(yù)測。,A,33,該方法先計算出相似或不同類型配體構(gòu)象的優(yōu)勢構(gòu)象，將最低能量的配體分子結(jié)構(gòu)置于一個規(guī)則正交的三維網(wǎng)格，由用戶指定一個理化性質(zhì)，比如疏水性或電荷密度等，加于三維網(wǎng)格中作為第四維，計算網(wǎng)格中點(diǎn)陣的所有能量值，然后與每個分子的生物活性相關(guān)聯(lián)，得到假象的受體點(diǎn)陣模型。對某一分子而言，

18、其對應(yīng)分子點(diǎn)陣與復(fù)合點(diǎn)陣所共享點(diǎn)的局部活性的加和，即為該分子的預(yù)測活性。,3. 假想受點(diǎn)點(diǎn)陣(HASL）,A,34,距離幾何法認(rèn)為，藥物與靶點(diǎn)相互作用是通過藥物的活性基團(tuán)和受體結(jié)合部位相應(yīng)的結(jié)合點(diǎn)直接作用實(shí)現(xiàn)的。 藥物的活性高低可以通過其活性基團(tuán)和受體結(jié)合點(diǎn)的結(jié)合能來衡量。,4. 距離幾何法(DGM）,A,35,距離幾何法基本步驟： （1）定義分子中可能的作用位點(diǎn)； （2）計算分子的距離矩陣，用原子的距離矩陣得到分子作用位點(diǎn)的距離矩陣； （3）定義靶點(diǎn)結(jié)合位點(diǎn)的分布，其相對位置 也用距離矩陣來表示； （4）確定靶點(diǎn)結(jié)合位點(diǎn)的分布，通過靶點(diǎn)和藥物的距離矩陣來確定最佳的結(jié)合模式及靶點(diǎn)結(jié)合位點(diǎn)的空間

19、分布。,A,36,5. 比較分子場分析方法（CoMFA）,基本假設(shè)： （1）在分子水平上，影響生物活性的相互作用通常是非共價力，而藥物的生物活性可通過分子周圍的力場來反應(yīng)。這種分子力場（立體場和靜電場）體現(xiàn)在三維空間。 （2）一系列類似化合物以同一機(jī)制作用于同一受體,受體活性部位的分子場分布是確定的。,A,37,CoMFA基本原理：分子藥理學(xué)研究表明，引起生物學(xué)效應(yīng)的藥物分子與受體的相互作用大多是一種可逆性的非鍵合作用，如范德華力、靜電相互作用、疏水作用和氫鍵等，并稱這些相互作用為場，將這些非鍵合作用用分子的場來描述。按照此原理, 如果一組相似化合物以同一作用方式作用于同一受體, 那么它們的生

20、物活性就取決于每個化合物周圍分子場的差別. CoMFA ，在不了解受體三維結(jié)構(gòu)的情況下，研究這些藥物分子周圍的作用勢場的分布情況，作為化合物的結(jié)構(gòu)特征變量，用數(shù)學(xué)方法建立他們與化合物的生物活性之間關(guān)系的模型，用以推測受體的某些性質(zhì)，并可依據(jù)所建立的作用模型來設(shè)計新的化合物。定量的預(yù)測其活性強(qiáng)度。 用分子場研究藥物與受體間的相互作用,A,38,CoMFA操作基本過程,1、獲得化合物的活性數(shù)據(jù)IC50或Ki,通常選用-Lg(IC50)或-Lg(Ki)值做為化合物的活性值,A,39,在有受體的晶體結(jié)構(gòu)和受體與小分子的作用位點(diǎn)清楚的情況下，采用分子對接的方法確定分子的活性構(gòu)象是目前比較普遍的活性構(gòu)象獲

21、得方法。,2、構(gòu)建分子，進(jìn)行結(jié)構(gòu)優(yōu)化確定活性構(gòu)象(藥效構(gòu)象)。,最低能量構(gòu)象 分子對接構(gòu)象 藥效團(tuán)構(gòu)象,A,40,3、計算分子中的原子的電荷。 獲取原子凈電荷以便能計算分子的靜電力場,4、選擇合適的疊加規(guī)則疊加分子，這是CoMFA的關(guān)鍵步驟,疊合一般分為骨架疊合和場疊合。,骨架疊合 場疊合,A,41,骨架的選取,A,42,骨架疊合有以下幾種規(guī)則可供選擇： 1）在了解作用機(jī)理的前提下，可以用已知的活性構(gòu)象作為模板，構(gòu)建其余分子的結(jié)構(gòu)，并進(jìn)行局部優(yōu)化后與已知的活性構(gòu)象疊合。 2）在活性構(gòu)象未知的情況下，用活性最高的分子低能構(gòu)象作為模板，構(gòu)建并局部優(yōu)化其他分子的結(jié)構(gòu)，與模板分子進(jìn)行疊合。 3）或者在

22、活性構(gòu)象未知的情況下，可以用活性類似法對分子進(jìn)行系統(tǒng)構(gòu)象搜索，找出其共同的構(gòu)象，從而確立活性構(gòu)象進(jìn)行疊合,A,43,4）如果分子的結(jié)構(gòu)差異較大時，骨架疊合方法不是理想的疊加法?？梢圆捎脠鰯M合（field fit）方法進(jìn)行疊合。首先計算出各個藥物分子的力場，經(jīng)3個平移自由度和3個轉(zhuǎn)動自由度及某些扭角調(diào)整，然后使它們與模板（一般為活性最高的藥物）的力場差別最小。 5）用對接后的分子集作為CoMFA中疊合分子集的做法，并與傳統(tǒng)的低能構(gòu)象疊合方法相比較，得到了較好的計算結(jié)果。,在實(shí)際的計算操作中，沒有哪種方法更加優(yōu)越的比較，究竟選取哪種疊合方式更加有利于所研究的體系要視具體情況而定,A,44,5、在疊

23、合的分子周圍產(chǎn)生一個包容所有分子的矩形盒子，并劃分成規(guī)則排列的格點(diǎn)。用某種基團(tuán)或者小分子（H+，Csp3+，H2O，CH3等）作為探針，在網(wǎng)格中以一定的步長移動（0.42埃米），計算在每個點(diǎn)與每個化合物構(gòu)象式間的立體場能和靜電勢等。連同活性數(shù)據(jù)值，建立數(shù)據(jù)表。,常用的探針有： Csp3+ 計算立體能和靜電能 H2O 計算疏水場和氫鍵 CH3 計算van der Waals場 H+ 計算靜電場,A,45,6、計添加CoMFA列,A,46,7、用PLS建立分子場與生物活性之間的關(guān)系，并用交叉驗(yàn)證來檢驗(yàn)PLS得到的模型的可靠性,由于格點(diǎn)數(shù)多，往往采集到2000個以上的力場值，遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過化合物樣本數(shù)，因

24、為不能用線性回歸（MLR）分析處理，而用偏最小二乘（PLS），以克服自變量數(shù)目超過因變量數(shù)目所帶來的問題。,A,47,最佳主成分?jǐn)?shù)為5，交叉驗(yàn)證系數(shù)q2的數(shù)值為0.552 驗(yàn)證系數(shù)q2數(shù)值關(guān)系到CoMFA模型的預(yù)測能力,A,48,將Components的數(shù)值改為5， 其它參數(shù)如圖,8、分析模型的你和能力及其他性質(zhì),A,49,模型的標(biāo)準(zhǔn)偏差為0.061；相關(guān)系數(shù)R2為0.993；F值為559.494。,A,50,8、預(yù)測化合物的活性,利用已經(jīng)構(gòu)建好的3D-QSAR模型對訓(xùn)練集化合物進(jìn)行生物活性的預(yù)測計算。,A,51,利用已經(jīng)構(gòu)建好的3D-QSAR模型對測試集化合物進(jìn)行生物活性的預(yù)測計算，注意在預(yù)

25、測新化合物的時候首先也需要將測試分子疊合到模型中。,9、模型驗(yàn)證,測試集與模板分子疊合,實(shí)驗(yàn)活性 預(yù)測活性,A,52,10、用三維等勢線圖形（contour map）顯示QSAR模型，顯示立體與靜電的有利與不利區(qū)域，根據(jù)此圖設(shè)計新的化合物，并預(yù)測其活性。 CoMFA可以用等值線圖的方式將各種場的分布用圖形直觀地表示出來。從圖上可以清楚地觀察到各種場分布強(qiáng)弱對化合物活性的影響，從而可以根據(jù)模型的指導(dǎo)和對實(shí)際情況的分析，對現(xiàn)有化合物進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾和改造，設(shè)計新的分子結(jié)構(gòu)。,A,53,比較分子場分析法 CoMFA,三維等勢線圖形,紅色 負(fù)電性基團(tuán) 藍(lán)色 正電性基團(tuán) 綠色 增大基團(tuán)體積 黃色 減小基團(tuán)體

26、積,A,54,在構(gòu)建CoMFA 與CoMSIA 模型的時候，僅僅靠一次分子疊合以后的訓(xùn)練結(jié)果往往不令人滿意，因此我們就需要不斷改變某些化合物的疊合構(gòu)象以提升模型的預(yù)測質(zhì)量，更直觀的表現(xiàn)為交叉驗(yàn)證系數(shù)q2 值的提高。 。一般地，可以選擇預(yù)測活性的誤差較大的化合物來進(jìn)行調(diào)整疊合構(gòu)象。,11、模型優(yōu)化,A,55,模型優(yōu)化步驟：,首先對化合物 進(jìn)行構(gòu)象搜尋，利用GA Conf. Search 根據(jù)每個分子與模板分子的疊合情況篩選出新的疊合構(gòu)象 將新構(gòu)象導(dǎo)入Training 表格 刷新Training 表格后重復(fù)CoMFA 的步驟，最后可得交叉驗(yàn)證系數(shù)q2 值為0.589，比原來已有所提高。,A,56,如何得到較好的CoMFA模型？,提高交互檢驗(yàn)的q2的方法： 1. 改變化合物的疊合方式 2. 活性構(gòu)象的選擇 3. 改變化合物的空間取向 4. 調(diào)節(jié)格