1、1,血液是循環(huán)于心血管系統(tǒng)中的流動組織,具有黏滯性。血液與淋巴液、組織間液一起組成細(xì)胞外液，是體液的重要部分。 血液的組成 血漿（plasma） 紅細(xì)胞、白細(xì)胞、血小板等 常用血液樣品： 全血=血漿+有形成分(加抗凝劑) 血漿=全血-有形成分(加抗凝劑,離心,取上清) 血清（serum）=全血-有形成分-纖維蛋白原,2,血管內(nèi)的血液（血漿和細(xì)胞）,3,水 全血含水77%-81% 血漿含水93%-95% 氣體 O2、CO2、N2 可溶性固體 蛋白質(zhì) 非蛋白氮 糖 維生素 脂類 無機(jī)離子,血液的化學(xué)成分,4,血液非蛋白含氮化合物： 即血液 除蛋白質(zhì)以外的含氮物質(zhì)。 NPN（non-protein

2、nitrogen） ： 非蛋白含氮化合物所含的氮量稱之為非蛋白氮 種類： 尿素（urea）、尿酸（uric acid）、 肌酸（creatine）、肌酐（creatinine）、氨基酸 、氨 、多肽、膽紅素（bilirubin） 測定NPN的臨床意義： 反映腎功能。因為蛋白質(zhì)、核酸分解代謝的終產(chǎn)物，經(jīng)血液運輸至腎臟通過小便尿排出。,5,第一節(jié) 血漿蛋白,Plasma protein,6,一、血漿蛋白的組成 蛋白質(zhì)是血漿中含量最多的固體成分，正常成人血漿蛋白質(zhì)的濃度為6080g/L。 血漿蛋白種類繁多，醋酸纖維素薄膜電泳可將血清蛋白質(zhì)分成：清蛋白（albumin）、1-球蛋白、2-球蛋白、-球蛋

3、白和-球蛋白 。,7,血清蛋白醋酸纖維素薄膜電泳結(jié)果,左邊接負(fù)極，右邊接正極。在pH8.6的巴比妥緩沖液中，蛋白質(zhì)帶負(fù)電荷，向正極移動。結(jié)果中各蛋白帶已注明。清蛋白染色最深，泳動的距離最長，-球蛋白的帶最寬，泳動的距離最短。,8,人類正常血漿蛋白,9,血漿蛋白的特點, 除漿細(xì)胞合成-球蛋白外，其余絕大多數(shù)種類的血漿蛋白都由肝細(xì)胞合成。 除了清蛋白外，其余的血漿蛋白幾乎都是糖蛋白。 每種血漿蛋白有自己獨特的半壽期。 某些血漿蛋白呈現(xiàn)遺傳多態(tài)性,10,正常血漿中清蛋白與球蛋白濃度的比值為1.52.5。 清蛋白與球蛋白濃度的比值下降（低白蛋白血癥）的原因： 1. 來源減少 營養(yǎng)不良，合成原料不足 合

4、成能力降低，嚴(yán)重肝病肝功能不全的病人肝臟合成清蛋白能力下降。 2. 去路增加 丟失過多：腎病、大面積燒傷 分解過多：甲亢、發(fā)熱,11,二、血漿蛋白的功能： 維持血漿膠體滲透壓 維持血漿正常的pH 運輸作用 免疫作用 營養(yǎng)作用 血漿中酶的催化作用 參與炎癥反應(yīng) 凝血、抗凝血和纖溶作用,12,血漿蛋白的成分 1. 載體蛋白 前清蛋白、清蛋白、脂蛋白、運鐵蛋白、視黃醇結(jié)合蛋白、維生素D結(jié)合蛋白。 2. 酶 對氧磷脂酶-1、芳香脂酶、卵磷脂：膽固醇?；D(zhuǎn)移酶、膽堿脂酶、銅藍(lán)蛋白等 3. 參與凝血與溶纖的蛋白 凝血酶原、纖溶酶原、凝血因子VII、VIII、XII、XI、IX、X等 4. 免疫防御蛋白 I

5、gA、IgD、IgE、IgG、IgE，補體C19等 5. 蛋白酶抑制劑 1-抗胰蛋白酶、2-巨球蛋白、抗凝血酶III等 6. 激素 胰島素、促紅細(xì)胞生成素 7. 急性反應(yīng)蛋白 C-反應(yīng)蛋白、2- 酸性糖蛋白,13,第二節(jié) 血液凝固與纖維蛋白溶解,Blood Coagulation and Fibrinolysis,14,血液中存在凝血因子、抗凝血因子和纖溶系統(tǒng)，它們共同作用，既防止了血液從血管流失，又保持血液在血管內(nèi)正常流動。,15,一、血液凝固 血液從血管破損中流出，引起凝血因子活化，流出的血液中發(fā)生級聯(lián)酶促反應(yīng)，催化血液轉(zhuǎn)變?yōu)槟z狀態(tài)的血凝塊，這個過程稱為血液凝固。 血凝塊堵住血管的破損處

6、，阻止血液繼續(xù)從血管內(nèi)流失，稱為止血。止血是一個非常復(fù)雜的過程。,16,止血過程,17,（一）血液和組織中的凝血因子,凝血因子 中 文 名 分子量 合成部位 血漿濃度（mg/L） 半壽期 (小時) 功 能 纖維蛋白原 340 000 肝 20004000 90 結(jié)構(gòu)蛋白 凝血酶原 72 000 肝 8090 60 蛋白酶原 組織因子 45 000 組織、內(nèi)皮、單核細(xì)胞 0 輔助、啟動因子 Ca2+ 90110 輔因子 易變因子 （前加速因子） 330 000 肝 5.010 1236 輔因子 穩(wěn)定因子 50 000 肝 0.568 蛋白酶原 抗血友病球蛋白330 000 肝、內(nèi)皮細(xì)胞 0.2

7、12 輔因子 血漿凝血活酶成分 (Christmas成分) 57 000 肝 4 12 蛋白酶原 Stuart-Prower 因子 59 000 肝 6 4872 蛋白酶原 血漿凝血活酶前體160 000 肝 5 4884 蛋白酶原 Hageman因子 76 000 肝 30 4852 蛋白酶原 纖維蛋白穩(wěn)定因子 320 000 骨髓 35天 轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶原 前激肽釋放酶 82 000 肝 40 35 蛋白酶原 高分子量激肽原 108 000 肝 70100 6.5天 輔因子,18,（二）血液凝固的途徑,血液凝固有內(nèi)源性和外源性兩條不同的途徑，它們的區(qū)別在于啟動方式和參加的凝血因子不同 。X因

8、子活化后兩條途徑則使用共同的通路，凝血酶原活化成凝血酶，最后將纖維蛋白原轉(zhuǎn)變?yōu)槔w維蛋白。,19,1內(nèi)源性途徑 血液在受損的血管內(nèi)膜或在血管外與異物表面接觸而觸發(fā)的凝血過程，即內(nèi)源性途徑(intrinsic pathway)。參與該途徑的凝血因子全部存在于血漿中。,20,內(nèi)源性凝血途徑通常是因為血管內(nèi)皮損傷所引起，常常是病理現(xiàn)象。 抽出的血液也會凝固，通常是通過與玻璃管壁接觸，而啟動內(nèi)源性凝血途徑。 內(nèi)源性凝血途徑不是體內(nèi)主要的凝血途徑。,內(nèi)源性凝血途徑,21,接觸活化 因子、激肽釋放酶原、高分子量激肽原等在帶負(fù)電荷的表面被轉(zhuǎn)變成有活性的a、a、激肽釋放酶、高分子量激肽酶的過程，稱為接觸活化（c

9、ontact-phase activation），均屬于酶原激活。,22,2外源性途徑 組織因子與血液接觸而啟動的凝血過程稱為血液凝固的外源性途徑（extrinsic pathway）。正常情況下，組織因子不能接觸到血液，不會通過外源性途徑凝血。只有血管受到損傷和血管內(nèi)皮細(xì)胞、單核細(xì)胞受到某些刺激時，組織因子才能與血液接觸，通過外源性途徑凝血。,23,血液凝固的外源性途徑,外源性途徑是組織因子（TF）進(jìn)入血液，引起因子VII的活化并形成VII-Ca2+-TF復(fù)合物，激活因子X，凝血酶原，催化纖維蛋白原形成纖維蛋白。 這是主要的凝血途徑。,24,無論內(nèi)源性還是外源性途徑，凝血過程都是在損傷部位的

10、膜表面啟動。共同部分是因子X被切除145151的6肽，轉(zhuǎn)變成Xa，參與形成激活凝血酶原的復(fù)合物（Xa-Ca2+-Va）， 激活凝血酶原轉(zhuǎn)變成凝血酶，催化纖維蛋白原轉(zhuǎn)變成纖維蛋白。,25,兩條血液凝固途徑匯總,26,凝血酶原激活示意圖,凝血酶原的320位精氨酸羧基側(cè)肽鍵首先被酶解，生成的兩個肽段由原有的二硫鍵連接。隨后284位精氨酸羧基側(cè)肽鍵被酶解，生成由原有的二硫鍵連接的A肽和B肽的、有活性的-凝血酶并釋放F1.2肽段。,27,纖維蛋白原形成血凝塊,纖維蛋白原被凝血酶水解釋放出兩個A肽和兩個B肽，形成可溶性纖維蛋白單體。纖維蛋白單體聚集成纖維蛋白軟凝塊，再由XIIIa催化纖維蛋白單體之間共價交

11、聯(lián)，形成血凝塊。,28,纖維蛋白單體之間的交聯(lián)反應(yīng),29,血小板在凝血過程中的作用,30,二、抗凝血物質(zhì),1. 抗凝血酶 抗凝血酶（Antithrombin ，AT ）是單鏈糖蛋白，主要在肝合成，能抑制凝血酶和Xa的活性，同時也可抑制a、a、a、纖溶酶、尿激酶、胰蛋白酶和激肽釋放酶的活性，AT 活性占血漿總抗凝血活性的80%左右。,31,2. 組織因子途徑抑制物 組織因子途徑抑制物（tissue factor pathway inhibitor, TFPI）能競爭性地與Xa結(jié)合，形成TFPI-Xa復(fù)合物，抑制 Xa活性。TFPI-Xa中的 TFPI再與TF-VIIa中的 VIIa活性中心結(jié)合，

12、形成 Xa-TFPI-VIIa-TF復(fù)合物， 抑制VIIa活性。TFPI抑制 Xa和VIIa的活性，從而抑 制外源性凝血途徑。,32,32-巨球蛋白 2-巨球蛋白（2-macroglobulin）是肝細(xì)胞合成的二聚體球蛋白，相對分子量為725 000。它抑制正常存在于血液中約1/4凝血酶的活性；此外，它還與幾種具有蛋白水解酶性質(zhì)的凝血因子結(jié)合，抑制其蛋白水解作用。,33,4. 蛋白C 蛋白C （protein C，PC）是肝細(xì)胞合成的、依賴維生素K的一種血漿蛋白酶原，參與抗凝血作用。參與該作用的還包括凝血酶、凝血調(diào)節(jié)蛋白、內(nèi)皮細(xì)胞蛋白C受體（endothelial cell protein C

13、 receptor ，EPCR)和蛋白S（PS）。 當(dāng)凝血酶與凝血調(diào)解蛋白、Ca 2結(jié)合成三者復(fù)合物時，凝血酶的活性到抑制，同時卻促進(jìn)PC激活，轉(zhuǎn)變?yōu)榛罨腜C（activated protein C，APC）。,34,APC在PS參與下，不但酶解滅活Va和a，從而抑制凝血；而且抑制凝血酶的生成（抑制凝血酶原轉(zhuǎn)變成凝血酶）。 凝血酶具有促進(jìn)凝血和抗凝血的雙重作用。 PS也是一種維生素K依賴的蛋白，起APC的輔助因子作用。,35,凝血調(diào)節(jié)蛋白的功能,凝血調(diào)節(jié)蛋白與凝血酶形成復(fù)合物，使凝血酶水解纖維蛋白原的活性轉(zhuǎn)變成酶解激活蛋白C的活性，活化的蛋白C在輔助因子蛋白S 的協(xié)助下，滅活因子a和因子XI

14、IIa，使凝血酶的作用由促進(jìn)凝血轉(zhuǎn)變成抗凝血。,36,5.蛋白Z,蛋白Z（protein Z，PZ）是一種含-羧基谷氨酸殘基的血漿糖蛋白，本身沒有蛋白酶的催化能力。血漿中依賴蛋白Z的蛋白酶抑制劑（protein Z dependent protease inhibitor，ZPI）則是一種蛋白酶，PZ是ZPI的輔助因子，顯著增加ZPI抑制Xa的能力，發(fā)揮抗凝血功能。,37,二、纖維蛋白溶解,纖維蛋白溶酶原（簡稱纖溶酶原，Plasminogen）被纖溶酶原激活劑活化成纖溶酶（Plasmin），纖溶酶水解血凝塊中的纖維蛋白而使血凝塊溶解。,38,纖溶酶原是肝合成的含790氨基酸殘基的單鏈糖蛋白，血

15、漿中濃度為1.52.0mol/L，半壽期約5分鐘。纖溶酶原在組織纖溶酶原激活物（tissue plasminogen activator, t-PA）的作用下，激活生成纖溶酶。纖溶酶水解纖維蛋白中由精氨酸和賴氨酸殘基的羧基形成的肽鍵，使纖維蛋白凝塊溶解 。,39,組織纖溶酶原激活物是含530個氨基酸殘基的單鏈糖蛋白，主要由血管內(nèi)皮細(xì)胞合成、釋放。t-PA的半壽期約為5分鐘，肝是清除t-PA的主要器官。當(dāng)血管內(nèi)出現(xiàn)纖維蛋白和血栓時，t-PA能有效地激活纖溶酶原，形成纖溶酶，水解局部的纖維蛋白和血栓。 體內(nèi)的凝血和纖溶相互制約，保持動態(tài)平衡。如果此平衡被破壞，就會出現(xiàn)出血或者血栓形成。,40,溶纖

16、酶水解纖維蛋白的作用,41,第三節(jié) 血細(xì)胞的代謝特點,Metabolic of Blood Cells,42,一、紅細(xì)胞 成熟紅細(xì)胞沒有細(xì)胞器，主要利用葡萄糖酵解供能。血循環(huán)中的紅細(xì)胞每天大約分解30g葡萄糖，其中經(jīng)糖酵解途徑和2,3-二磷酸甘油酸支路代謝占9095、磷酸戊糖途徑代謝510。,43,（一）糖代謝 1. 紅細(xì)胞完全靠糖酵解供能 酵解是紅細(xì)胞獲得ATP的唯一途徑。紅細(xì)胞ATP的主要作用是維持其膜上的Na+-K+-ATPase、Ca2+-ATPase的正常功能，保持細(xì)胞內(nèi)的正常離子濃度；參與磷酸化葡萄糖，啟動糖酵解；為膜脂質(zhì)與血漿脂蛋白中的脂質(zhì)交換供能；參與谷胱甘肽、NAD+等物質(zhì)的

17、合成。,44,2. 2,3-二磷酸甘油酸支路,2,3-二磷酸甘油酸支路是糖酵解途徑的一條支路.由3-磷酸甘油變位酶催化1,3-二磷酸甘油酸生成2,3-二磷酸甘油酸,再由2,3-二磷酸甘油酸磷酸酶催化生成3-磷酸甘油酸,回到糖酵解途徑.,45,2,3-BPG,2,3-二磷酸甘油酸支路,產(chǎn)生的2,3-BPG 2,3-BPG可被紅細(xì)胞用作能源，但的主要功能是調(diào)節(jié)血紅蛋白與O2結(jié)合的能力。,2,3-BPG的結(jié)構(gòu),46,2,3-BPG與血紅蛋白的結(jié)合,2,3-BPG分子負(fù)電性很高，能進(jìn)入脫氧血紅蛋白分子對稱中心的空穴，與其緊密結(jié)合。結(jié)合了2,3-BPG分子的脫氧血紅蛋白分子處于緊張狀態(tài)（T態(tài)），對氧的親

18、和力降低，表明2,3-BPG對Hb與O2的結(jié)合具有抑制作用。,47,3. 磷酸戊糖途徑 磷酸戊糖途徑是紅細(xì)胞內(nèi)生成NADPH的唯一途徑。 在谷胱甘肽還原酶催化下，由NADPH提供氫， GSSG還 原成GSH，以維持紅細(xì)胞內(nèi)GSH的正常濃度。 紅細(xì)胞內(nèi)的谷胱甘肽（GSH）可保護(hù)酶、膜、Fe2+免受氧化的同時，自身被氧化成氧化型谷胱甘肽（GSSG）。,48,4.血紅蛋白的糖基化 糖化血紅蛋白（glycosylated hemoglobin）是紅細(xì)胞內(nèi)的Hb與葡萄糖通過非酶催化生成的。血糖濃度越高，糖化Hb的生成速度越快。 糖尿病人空腹血糖持續(xù)高水平，HbA1C生成量增加，血液中的HbA1C水平較正

19、常成人高。目前已用血液的HbA1C水平作為糖尿病診斷、監(jiān)測病情、判斷預(yù)后的指標(biāo)之一。,49,（二）脂代謝,紅細(xì)胞不能以乙酰輔酶A為原料從頭合成脂肪酸、磷脂、膽固醇，也不能進(jìn)行脂肪酸的-氧化。 紅細(xì)胞膜與血漿脂蛋白不斷地進(jìn)行脂質(zhì)交換，而得以更新，得以維持膜脂質(zhì)正常組成、結(jié)構(gòu)和功能。若膜脂質(zhì)更新受阻，膜可塑性降低，紅細(xì)胞變形能力下降，易被破壞。,50,（三）紅細(xì)胞與一氧化氮,最近發(fā)現(xiàn)在心血管系統(tǒng)內(nèi)，紅細(xì)胞能夠可逆的結(jié)合、運輸、釋放NO；紅細(xì)胞含有表皮型一氧化氮合酶（eNOS），且具有催化活性，能夠合成NO。紅細(xì)胞的eNOS活性可能參與調(diào)節(jié)紅細(xì)胞的變形性和抑制血小板的激活。,51,（四）血紅蛋白的合

20、成與調(diào)節(jié),1. 血紅素的生物合成 甘氨酸、琥珀酰CoA和Fe2+是合成血紅素的基本原料。合成的起始和終末階段均在細(xì)胞線粒體內(nèi)，中間階段在胞漿內(nèi)進(jìn)行。血紅素的生物合成可分為以下步驟：,52,血紅素的結(jié)構(gòu),53,血紅素合成第一步 -氨基-酮戊酸(ALA)的生成,ALA合酶是一種線粒體酶，位于線粒體內(nèi)膜基質(zhì)面，其輔酶是磷酸吡哆醛。ALA合酶是血紅素合成的限速酶，受血紅素的反饋調(diào)節(jié)。,V6,54,膽色素原的生成,ALA脫水酶(ALA dehydratase)催化2分子ALA脫水縮合生成1分子膽色素原(porphobilinogen，PBG),55,4分子膽色素原在尿卟啉原同合酶I的作用下, 生成線狀四

21、吡咯,線狀四吡咯的生成,56,尿卟啉原III的生成 線狀四吡咯在由尿卟啉原III同合酶催化生成生成尿卟啉原III,57,糞卟啉原III生成 尿卟啉原III在脫羧酶催化下，卟啉環(huán)上的1、3、5、8位置上的4個乙?；擊绒D(zhuǎn)變成甲基，尿卟啉原III就轉(zhuǎn)變成糞卟啉原III,58,原卟啉原IX生成,糞卟啉原III在酶的催化下脫氫氧化生成原卟啉原IX。原卟啉原IX與糞卟啉原III的區(qū)別在于2、4兩個位置上的丙酸基氧化脫羧成乙?；?。,59,原卟啉IX的生成,原卟啉原IX中連接四個吡咯環(huán)的甲烯基脫氫氧化成甲炔基。四個吡咯環(huán)N原子上的氫脫掉兩個。,60,血紅素的生成,原卟啉IX與Fe2+螯合，生成血紅素。,61

22、,血紅素合成的全過程,2,4,3,1,62,2血紅素合成的調(diào)節(jié),（1）血紅素等多種因素對ALA合酶的調(diào)節(jié) 血紅素的變構(gòu)抑制 ALA合酶，血紅素被氧化生成高鐵血紅素，對ALA合酶活性具有更強烈抑制作用。 血紅素在細(xì)胞內(nèi)可與阻遏蛋白結(jié)合，抑制ALA合酶基因轉(zhuǎn)錄及其mRNA生成，從而抑制ALA合酶的合成； 睪丸酮的5-還原物、致癌劑、藥物（磺胺、苯妥英鈉等）和殺蟲劑等與細(xì)胞核受體互相作用后都能誘導(dǎo)ALA合酶的合成，有利于物質(zhì)的生物轉(zhuǎn)化。,63,（2）鉛和重金屬抑制ALA脫水酶、尿卟啉原同合酶、亞鐵螯合酶。 （3）促紅細(xì)胞生成素(erythropoietin，EPO)促使原始紅細(xì)胞血紅素和血紅蛋白的合成。,64,高鐵血紅素的作用,高鐵血紅素抑制cAMP變構(gòu)激活蛋白激酶A ，抑制了eIF2激酶的磷酸化，保持在無活性狀態(tài)，使 eIF2不能被磷酸化，保持持續(xù)的活性狀態(tài)，促進(jìn)蛋白質(zhì)的