1、發(fā)布日期 20110616 欄目 化藥藥物評(píng)價(jià)臨床安全性和有效性評(píng)價(jià) 標(biāo)題 治療精神分裂癥藥物臨床評(píng)價(jià)的考慮要點(diǎn) 作者 楊煥 王健 趙德恒 部門 化藥臨床一部 正文內(nèi)容 精神分裂癥(Schizophrenia)是精神疾病中的一種主要類型，是一組病因未完全闡明的，以基本個(gè)性改變，思維、情感、知覺和行為分裂，精神活動(dòng)與環(huán)境不協(xié)調(diào)為主要特征的一類常見的精神疾病。其臨床表現(xiàn)可分為陽性和陰性癥狀。陽性癥狀的特點(diǎn)是正常功能的過度發(fā)揮或扭曲，如幻覺、妄想、偏執(zhí)狂；陰性癥狀則為正常功能的縮減或喪失，如社交障礙、感情淡漠、快感缺失等。患者的癥狀表現(xiàn)可以是其中一種,也可兼有兩種癥狀表現(xiàn)。 歐洲藥品監(jiān)督管理局人用藥

2、品委員會(huì)曾于1998年發(fā)布了治療精神分裂癥藥物臨床試驗(yàn)的指導(dǎo)原則，并于2011年進(jìn)行了更新。本文參考?xì)W洲藥品監(jiān)督管理局人用藥品委員會(huì)2011年2月最新發(fā)布的治療精神分裂癥藥物臨床試驗(yàn)指導(dǎo)原則，分別對(duì)精神分裂癥藥物臨床評(píng)價(jià)的考慮要點(diǎn)和臨床試驗(yàn)一般考慮兩部分進(jìn)行介紹。 本部分概括了治療精神分裂癥藥物進(jìn)行確證性臨床試驗(yàn)時(shí)評(píng)價(jià)有效性和安全性的考慮，包括療效評(píng)價(jià)工具選擇、短期和長(zhǎng)期試驗(yàn)療效評(píng)價(jià)和安全性評(píng)價(jià)等方面的相關(guān)內(nèi)容。一、有效性評(píng)價(jià)1. 療效評(píng)價(jià)量表工具的選擇 治療精神分裂癥藥物的主要療效指標(biāo)應(yīng)該是對(duì)各種精神分裂癥癥狀的復(fù)合評(píng)價(jià)。通常被廣泛接受的療效評(píng)價(jià)工具為陽性和陰性癥狀量表（Positive a

3、nd Negative Symptom Scale，PANSS)及簡(jiǎn)明精神病評(píng)定量表（Brief Psychiatric Rating Scale，BPRS)，這兩種工具可靠且經(jīng)過驗(yàn)證。 次要療效指標(biāo)應(yīng)該評(píng)估試驗(yàn)藥物對(duì)疾病其他方面的作用，如報(bào)告臨床總體印象量表（Clinical global impression，CGI）數(shù)據(jù)等。 如果所申請(qǐng)的藥物是專門針對(duì)精神分裂癥陰性癥狀治療時(shí)，應(yīng)使用評(píng)估陰性癥狀的特定評(píng)分量表。早期的量表（如BPRS）很少強(qiáng)調(diào)陰性癥狀，因此不適合用于此種評(píng)估。目前使用的PANSS陰性癥狀子量表和SANS（陰性癥狀評(píng)價(jià)量表）其可信性和有效性雖然得到證實(shí)，但存在量表中評(píng)價(jià)項(xiàng)目

4、涵蓋不全的問題，應(yīng)該增加CGI評(píng)價(jià)彌補(bǔ)不足。鑒于上述所有量表的局限性，鼓勵(lì)申請(qǐng)人開發(fā)新的適合陰性癥狀評(píng)價(jià)的量表。還應(yīng)使用經(jīng)過驗(yàn)證的量表工具評(píng)價(jià)藥物治療對(duì)認(rèn)知和抑郁的作用，以利于區(qū)分精神分裂癥陰性癥狀和抑郁癥狀。2. 短期試驗(yàn)的療效 短期試驗(yàn)主要療效終點(diǎn)應(yīng)該是精神分裂癥癥狀較基線的改變。這一指標(biāo)可表示為末次評(píng)估時(shí)的終點(diǎn)癥狀評(píng)分與基線值之差。所得結(jié)果應(yīng)從統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性和臨床意義兩方面進(jìn)行考慮。報(bào)告癥狀評(píng)分達(dá)到預(yù)先設(shè)定的改善標(biāo)準(zhǔn)的患者比例很重要，為此，臨床結(jié)果應(yīng)該進(jìn)行有效率分析。同時(shí)還應(yīng)記錄在治療過程中病情惡化的患者比例。一般認(rèn)為，急性/加重癥狀患者其PANSS總分較基線降低30%以上具有臨床意義，可

5、以此作為有療效反應(yīng)的定義。作為靈敏度分析，建議按照獲得輕度和顯著改善的患者比例額外進(jìn)行有效率分析。3. 長(zhǎng)期試驗(yàn)的療效 由于精神分裂癥病程長(zhǎng)（伴加重）并且需要終生治療，因此需要進(jìn)行雙盲對(duì)照試驗(yàn)以證明能夠維持急性期治療的療效。 評(píng)價(jià)維持療效的主要療效指標(biāo)取決于臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)。如采用平行對(duì)照（安慰劑和/或陽性對(duì)照藥）設(shè)計(jì)或隨機(jī)撤藥設(shè)計(jì)（Randomised withdrawal design）。 在平行對(duì)照設(shè)計(jì)試驗(yàn)中，主要療效終點(diǎn)與短期試驗(yàn)相同，即終點(diǎn)的癥狀評(píng)分與基線值之差。由于治療失敗造成的脫落率可以作為一項(xiàng)重要的次要終點(diǎn)指標(biāo)。 在隨機(jī)撤藥設(shè)計(jì)試驗(yàn)中，主要療效指標(biāo)是按事先定義標(biāo)準(zhǔn)確定的癥狀加重時(shí)

6、間。癥狀加重患者必須與 因其他原因退出的患者明確區(qū)分開。應(yīng)該有足夠長(zhǎng)的隨機(jī)治療時(shí)間，以確保有足夠數(shù)量的癥狀加重患者（事件率），達(dá)到與陽性對(duì)照藥或安慰劑對(duì)比有合理的統(tǒng)計(jì)學(xué)把握度要求。 在平行對(duì)照和隨機(jī)撤藥試驗(yàn)中，應(yīng)分析至預(yù)先規(guī)定時(shí)間點(diǎn)癥狀加重的患者比例。 在有些情況下，如果短期臨床試驗(yàn)的劑量-反應(yīng)關(guān)系數(shù)據(jù)不充分，可能需要使用多個(gè)劑量的試驗(yàn)藥物進(jìn)行長(zhǎng)期治療的劑量探索。4. 與療效相關(guān)的重要考慮4.1 研究人群 患者的診斷和分類應(yīng)遵循DSM-IV或ICD-10標(biāo)準(zhǔn)（建議隨時(shí)更新），隨后按照疾病的縱向進(jìn)程進(jìn)行基本的分類，如加重、緩解、發(fā)作間期的遺留癥狀或慢性疾病。由具備相關(guān)資質(zhì)的精神科醫(yī)生作出診斷并經(jīng)

7、評(píng)估工具如SCID-I（DSM-軸的定式檢查）確診。應(yīng)記錄其他描述性參數(shù)（伴隨疾病、藥物濫用）、人口學(xué)特征以及詳細(xì)病史（疾病的持續(xù)時(shí)間、加重的持續(xù)時(shí)間及次數(shù)、未用藥或曾用藥狀態(tài)、以及既往治療）等。 急性期患者（有明顯的陽性癥狀）對(duì)藥物治療的反應(yīng)率一般明顯大于慢性期患者。因此，如果在同一臨床研究中入組處于不同疾病分期的患者，則建議進(jìn)行分層隨機(jī)化以確保不同類型的患者在各治療組之間均勻分配。建議至少入組20%病史在5年以下的患者。入組標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)針對(duì)患者癥狀的嚴(yán)重程度給予明確規(guī)定。可以依據(jù)療效評(píng)價(jià)量表（如PANSS）確定評(píng)分界值。4.2 導(dǎo)入期 最好在治療前對(duì)接受過抗精神病藥物治療的受試者進(jìn)行一段足夠長(zhǎng)的

8、單盲安慰劑導(dǎo)入期，以便對(duì)既往抗精神病藥物進(jìn)行清洗，在導(dǎo)入期要逐漸降低既往藥物劑量直至停用，避免癥狀加重。導(dǎo)入期通常為幾天時(shí)間。隨機(jī)分組時(shí)不應(yīng)排除安慰劑有效者。有些情況下，尤其是對(duì)于重癥患者，可以在一天之內(nèi)完成篩選、基線評(píng)估、隨機(jī)化和試驗(yàn)藥物的起始用藥。4.3 研究時(shí)間 短期療效確證研究首選設(shè)計(jì)為6周的臨床試驗(yàn)。其原因是對(duì)于典型抗精神病藥物，通常只有在治療6周后才能觀察到穩(wěn)定的療效以及對(duì)陰性癥狀的部分作用。對(duì)于與已上市抗精神病藥物特性相似的藥物，如果考慮縮短研究時(shí)間（如4周），但在4周尚沒有達(dá)到最大療效，則這種設(shè)計(jì)有可能得到陰性結(jié)果，而且也不利于驗(yàn)證療效的穩(wěn)定性。對(duì)于具有新型作用機(jī)制（與現(xiàn)有的抗

9、精神病藥物不同）和/或針對(duì)不同領(lǐng)域如治療陰性癥狀或認(rèn)知的新化合物而言，應(yīng)相應(yīng)調(diào)整研究時(shí)間。4.4 合并用藥 根據(jù)臨床實(shí)際情況，試驗(yàn)中應(yīng)該允許大多數(shù)藥物（如苯二氮卓類藥物）可以合并使用，但應(yīng)闡明合并用藥和排除標(biāo)準(zhǔn)的依據(jù)。應(yīng)當(dāng)明確苯二氮卓類藥物的可接受上限，并規(guī)定在開始試驗(yàn)前患者應(yīng)按治療方案穩(wěn)定服藥一段時(shí)間。 應(yīng)該排除可能增強(qiáng)試驗(yàn)藥物療效的合并治療，這樣做即使會(huì)影響到試驗(yàn)結(jié)果推廣至整個(gè)目標(biāo)患者人群的普遍性，也應(yīng)停止合并使用其他抗精神病藥物。 標(biāo)準(zhǔn)化的心理治療、心理教育、心理支持或心理咨詢可以作為輔助治療，但是事先應(yīng)在試驗(yàn)方案中明確規(guī)定并記錄在試驗(yàn)報(bào)告中。在申報(bào)資料中應(yīng)討論對(duì)試驗(yàn)藥物的影響。二、安全

10、性評(píng)價(jià) 治療精神分裂癥藥物的安全性評(píng)價(jià)同樣遵循ICH E1的相關(guān)要求。 應(yīng)明確不良事件（AE）在試驗(yàn)期間與治療、劑量、恢復(fù)時(shí)間、年齡和其他相關(guān)因素關(guān)系的特征，特別是導(dǎo)致退出試驗(yàn)的嚴(yán)重不良事件和各種不良事件。不良事件的分級(jí)應(yīng)遵照精神類藥物研究所用的標(biāo)準(zhǔn)。安全性監(jiān)測(cè)除觀察臨床表現(xiàn)還要輔助實(shí)驗(yàn)室檢查和其他必要的檢查（如心電圖等），分別報(bào)告試驗(yàn)藥物、安慰劑和陽性藥物的不良事件發(fā)生率。 應(yīng)對(duì)所研究的治療精神分裂癥藥物作用于特異性受體位點(diǎn)而可能產(chǎn)生的特征性不良事件進(jìn)行專門研究，尤其應(yīng)當(dāng)注意與抗多巴胺、抗膽堿或擬膽堿、抗組胺、五羥色胺、a-腎上腺素以及谷氨酸或抗-氨基丁酸（GAB）相關(guān)的不良事件。1. 必須

11、監(jiān)測(cè)的特殊不良事件1.1 錐體外系癥狀（EPS） 對(duì)于多巴胺能藥物應(yīng)報(bào)告錐體外系癥狀的發(fā)生率。另外還應(yīng)采用經(jīng)過驗(yàn)證以及專門設(shè)計(jì)的評(píng)分量表測(cè)量EPS的嚴(yán)重程度。應(yīng)探索EPS的劑量-反應(yīng)關(guān)系。在急性試驗(yàn)開始前的清洗期，應(yīng)對(duì)遲發(fā)性的EPS進(jìn)行評(píng)估，并與試驗(yàn)治療所致的急性EPS相區(qū)分。任何聲稱所申報(bào)藥物EPS發(fā)生率低于其他治療的申請(qǐng)都需要與至少一種陽性對(duì)照藥的比較結(jié)果，并從臨床和統(tǒng)計(jì)學(xué)意義兩方面進(jìn)行考慮。 遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙一般發(fā)生在治療后期，典型和非典型抗精神病藥物都曾有報(bào)告。在傳統(tǒng)臨床研發(fā)項(xiàng)目中無法避免試驗(yàn)藥物導(dǎo)致遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙的可能性，因此即便沒有報(bào)告遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙病例也應(yīng)在說明書/產(chǎn)品特征綜述（S

12、PC）中說明有這種可能性。 針對(duì)申請(qǐng)中涉及遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙特性的藥物必須有與陽性對(duì)照藥的比較結(jié)果的支持。1.2 精神類不良事件 精神類不良事件在精神分裂癥患者臨床研究中報(bào)告的AE中占有很大比例。這些事件不僅與疾病本身有關(guān)，也與研究藥物有關(guān)。為探索不良反應(yīng)加重疾病嚴(yán)重程度的風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)將主要安全性指標(biāo)設(shè)定為在治療期間病情加重的患者比例。 在不良事件數(shù)據(jù)中，應(yīng)采用經(jīng)過驗(yàn)證的評(píng)分量表對(duì)藥物引起的精神類不良反應(yīng)，包括抑郁及焦慮進(jìn)行評(píng)估。1.3 對(duì)認(rèn)知功能的不良作用 應(yīng)采用經(jīng)過驗(yàn)證的評(píng)分量表監(jiān)測(cè)藥物對(duì)認(rèn)知的不良影響，量表可以與療效評(píng)價(jià)所用量表相同。還應(yīng)研究藥物對(duì)認(rèn)知、反應(yīng)時(shí)間、駕駛以及鎮(zhèn)靜程度的影響。對(duì)青少年

13、人群應(yīng)從安全性和療效兩個(gè)角度研究有關(guān)記憶、學(xué)習(xí)、學(xué)校表現(xiàn)等具體問題。1.4 自殺 應(yīng)采用經(jīng)過驗(yàn)證的評(píng)分量表評(píng)估試驗(yàn)藥物導(dǎo)致自殺想法和行為的可能性（如使用InterSePT量表評(píng)估自殺觀念，使用哥倫比亞自殺評(píng)估分類系統(tǒng)進(jìn)行自殺綜合評(píng)估）。應(yīng)報(bào)告自殺事件發(fā)生率（從有自殺觀念到自殺行為）并提供自殺患者自身的陳述或行為的信息。1.5 代謝紊亂 應(yīng)通過標(biāo)準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)室檢查評(píng)估藥物對(duì)體重、糖代謝和脂代謝的影響。應(yīng)與安慰劑和陽性對(duì)照藥對(duì)比詳細(xì)闡述試驗(yàn)藥物的代謝特性。1.6 抗精神病藥惡性綜合征（NMS） 所有抗精神病藥物都曾報(bào)告抗精神病藥惡性綜合征（NMS）。因此應(yīng)充分研究并報(bào)告可能存在的病例。一般在臨床研發(fā)項(xiàng)目

14、中不能排除試驗(yàn)藥物導(dǎo)致NMS的可能性，因此即便沒有報(bào)告NMS病例也應(yīng)在說明書/SPC中說明此類藥物有這種可能性。1.7 血液學(xué)不良事件 特別注意中性粒細(xì)胞減少癥、粒細(xì)胞缺乏癥以及再生障礙性貧血的發(fā)生情況。1.8 內(nèi)分泌不良事件 特別注意藥物對(duì)性功能的影響、泌乳現(xiàn)象、男性乳房發(fā)育和體重增加的發(fā)生情況。需要監(jiān)測(cè)與促乳素有關(guān)的神經(jīng)-內(nèi)分泌實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)。對(duì)青少年人群應(yīng)特別注意并密切監(jiān)測(cè)藥物對(duì)生長(zhǎng)和性成熟的影響。1.9 心血管不良事件 已知此類精神分裂癥藥物具有心血管作用，因此需積極監(jiān)測(cè)心臟不良事件。應(yīng)觀察體位性低血壓或心律失常（包括暈厥、意識(shí)喪失等）不良事件，注意研究藥物對(duì)QT/QTc間期延長(zhǎng)的影響。如發(fā)現(xiàn)具有相關(guān)性應(yīng)提交報(bào)告。2. 長(zhǎng)期安全性 試驗(yàn)藥物治療的療程包括長(zhǎng)期開放性試驗(yàn)，此研究一般要長(zhǎng)于其他試驗(yàn)治療（如安慰劑對(duì)照），因此應(yīng)該采取適當(dāng)?shù)姆椒ū容^此種設(shè)計(jì)的不良事件發(fā)生率。 按照ICH E1對(duì)評(píng)價(jià)無生命威脅條件下長(zhǎng)期治療藥物臨床安全性的相關(guān)要求，安全性評(píng)價(jià)應(yīng)包括有一定數(shù)量和代表性人群暴露藥物的長(zhǎng)期安全性數(shù)據(jù)參考文獻(xiàn)：1.Committee for medical product for human use. Guideline on clinical investigation