1、低級別膠質(zhì)瘤診療進展,華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬協(xié)和醫(yī)院腫瘤中心 楊 坤 禹,1,.,低級別膠質(zhì)瘤的病理學亞型,毛細胞星型細胞瘤 彌漫星型細胞瘤 少突膠質(zhì)細胞瘤 混合型少突星型細胞瘤 占原發(fā)顱內(nèi)腫瘤10%-15%,2,.,低級別膠質(zhì)瘤分子診斷進展,3,.,基因測序就相當于科學算命 DNA先天因素是否健康 婚姻會否受DNA的影響 隱性遺傳性疾病，孩子可能就會有問題,4,.,精準醫(yī)學（precision medicine）時代,根據(jù)患者的個人特征，制定個體化 治療方案,5,.,精準醫(yī)療是大勢所趨,傳統(tǒng)治療模式：One-size-fits-all 精準醫(yī)療：Deliver the right tre

2、atment to the right patient at the right time 強調(diào)治療個體化，如何做到精準醫(yī)療？ Individual characteristics 臨床特征和分子特征,6,.,腫瘤細胞中存在著大量的基因突變，僅少數(shù)突變賦予了腫瘤細胞過度增殖和侵襲轉(zhuǎn)移的能力，決定了腫瘤細胞的發(fā)生和發(fā)展過程，稱為驅(qū)動突變“driver mutation” 大部分突變是無功能的，稱為伴隨突變“passenger mutation”,Nature 2007; 446,7,.,膠質(zhì)瘤可出現(xiàn)的分子遺傳學變異,8,.,低級別膠質(zhì)瘤的分子標記物,IDH 異檸檬酸脫氫酶1/2突變 1p19q共

3、缺失 MGMT O6-甲基鳥嘌呤-DNA甲基轉(zhuǎn)移酶甲基化 BRAF突變,9,.,膠質(zhì)瘤分子病理診斷標記物,10,.,MGMT啟動子甲基化,烷化劑藥物主要通過造成腫瘤細胞DNA烷基化損傷 （包括甲基化、乙基化、氯乙基化等），產(chǎn)生O6-MG 進而形成DNA交聯(lián)，阻斷DNA復制，從而殺傷腫瘤細胞 O6-MG是致死性損傷 MGMT： O6-甲基鳥嘌呤-DNA甲基轉(zhuǎn)移酶,MGMT去甲基化,11,.,MGMT啟動子甲基化導致該基因表達減少,MGMT基因啟動子區(qū)CpG島的過度甲基化會導致該基因轉(zhuǎn)錄停止，蛋白表達減少 低MGMT活性的腫瘤細胞對烷化劑更敏感,12,.,MGMT啟動子甲基化有更長的生存期,13,

4、.,MGMT檢測方法,MGMT基因未發(fā)生甲基化時，其編碼的MGMT蛋白容易受糖皮質(zhì)激素、電離輻射和有毒試劑的誘導而異常表達 檢測結(jié)果與臨床不相關(guān)，所以采用IHC檢測MGMT蛋白的活性并不可靠，與臨床相關(guān)性差 現(xiàn)多采用MGMT啟動子甲基化聚合酶鏈反應(yīng)(methylation-specific PCR, MSPCR),14,.,1p19q 共缺失與少突膠質(zhì)細胞瘤高度相關(guān),病理類型 發(fā)生率 少突膠質(zhì)細胞瘤 61%89%(級) 13%20%(級) 星形膠質(zhì)細胞瘤 7.5%25% 膠質(zhì)母細胞瘤 2.9%3.7%,檢測1p/19q 共缺失有助于形態(tài)學表現(xiàn)不典型少突膠質(zhì)細胞瘤的診斷與鑒別診斷,15,.,FI

5、SH檢測膠質(zhì)瘤1p/19q 聯(lián)合缺失,A：1p 無缺失； B：19q 無缺失；,A 與C：紅色信號為1p 探針，綠色信號為1q 探針。 B 與D：紅色信號為19q 探針，綠色信號為19p 探針。,A,B,Chin J Nerv Ment Dis Vol37， No8 August 2011,16,.,C：1p 缺失； D：19q 缺失。,A 與C：紅色信號為1p 探針，綠色信號為1q 探針。 B 與D： 紅色信號為19q 探針，綠色信號為19p 探針。,C,D,Chin J Nerv Ment Dis Vol37， No8 August 2011,FISH檢測膠質(zhì)瘤1p/19q 聯(lián)合缺失,17

6、,.,1p/19q聯(lián)合缺失是少突膠質(zhì)細胞瘤化療敏感性和預(yù)后相關(guān),18,.,IDH1/2突變,異檸檬酸脫氫酶（IDH）是三羧酸循環(huán)關(guān)鍵酶之一,將異檸檬酸轉(zhuǎn)化為-酮戊二酸（-KG） 然而，與癌癥相關(guān)的IDH突變產(chǎn)生了一種酶，能夠?qū)?KG轉(zhuǎn)化為2-羥戊二酸（2HG）。后者具有DNA和組蛋白脫甲基酶活性,具有癌基因的作用 突變通常先于p53 基因突變和lp/19q 聯(lián)合缺失,19,.,IDH1/2突變 是重要的預(yù)后指標,IDH (+) 8.4 y IDH (-) 3.3 y,IDH (+) 16.3 y IDH (-) 4.5 y,20,.,BRAF基因,BRAF基因是一種癌基因，在多種人類惡性腫瘤中

7、，如惡性黑色素瘤、結(jié)直腸癌、肺癌、甲狀腺癌、肝癌及胰腺癌等均存在不同比例的BRAF突變 BRAF基因突變是毛細胞型星形細胞瘤的分子標記物，出現(xiàn)率60%-80%,21,.,BRAF基因,22,.,29%,5%,45%,7%,10%,5%,級和級膠質(zhì)瘤,23,.,分子分型與II級和III膠質(zhì)瘤預(yù)后密切相關(guān),24,.,低級別膠質(zhì)瘤放射治療進展,25,.,低級別膠質(zhì)瘤放射治療的三個經(jīng)典疑問,放療時機：早放療還是晚放療 放療劑量：低劑量還是高劑量 是否需要聯(lián)合化療：輔助化療做還是不做,26,.,放療時機: EORTC 22845,開展時間：1986.3-1997.9 24家歐洲中心,共入組311位患者

8、分層因素： 組織學： 切除范圍：活檢、部分切除、次全切除和全切除 治療大小 腫瘤是否過中線 常規(guī)放療技術(shù)，54Gy （45Gy, boost 9 Gy）,27,.,EORTC 22845,28,.,早放療VS晚放療：延長PFS,5.4年,3.7年,29,.,早期放療延長PFS，但是沒有提高OS 可以推遲放療,30,.,1985.4-1991.9 10個國家，27個中心 II級膠質(zhì)瘤，379個病人 45 Gy/25F/5w vs 59.4Gy/33F/6.6w 常規(guī)2維放療為主,31,.,45 Gy和59.4 Gy：療效無差異,OSS,PFS,32,.,腫瘤切除范圍跟療效顯著相關(guān),OSS,PFS

9、,33,.,低級別膠質(zhì)瘤高劑量與低劑量療效相似,The EORTC trial 22844 has not revealed the presence of radiotherapeutic dose-response for patients with LGG for the two dose levels investigated with this conventional setup.,34,.,是否需要輔助化療：SWOG研究,1980.2-1985.3，23家中心 活檢或部分切除術(shù)后，低級別膠質(zhì)瘤 CCNU 100mg/m2, 在化療前兩天開始，Q6w，CR或PR患者，化療持續(xù)不超過

10、兩年 RT 55Gy/32F,Eyre HJ, et al. J Neurosurgery 1993;78: 909,35,.,CCNU未能夠提高近期及遠期療效,Eyre HJ, et al. J Neurosurgery 1993;78: 909,36,.,A randomized trial of radiotherapyversus radiotherapy plus CCNU for incompletely resected low-grade gliomas: a Southwest Oncology Group study,This study demonstrates that

11、 CCNU does not improve the result of radiation therapy in the treatment of incompletely excised low grade gliomas.,在未完全切除的患者中，沒有提高放療療效,37,.,低級別膠質(zhì)瘤治療的傳統(tǒng)觀點,早放療與延遲放療相比，提高PFS，沒有提高OS 術(shù)后放療Gy 與.Gy相比，高劑量未提高療效 術(shù)后CCNU治療，未提高放療療效,38,.,Pignatti F, et al. JCO, 2002;20:2076,EORTC 22844數(shù)據(jù)庫建立風險模型 患者特征 年齡、性別、合并癥、失語、顱

12、神經(jīng)國內(nèi)異常、癥狀持續(xù)時間 腫瘤特征 腫瘤位置、左右側(cè)、侵犯腦葉數(shù)目、侵犯腦室、跨過中線、侵犯幕下結(jié)構(gòu)、囊性變、腫瘤累計腦膜、最大徑超過、切除范圍、組織學類型 EORTC 22845數(shù)據(jù)庫進行驗證,EORTC低級別膠質(zhì)瘤高危因素研究,39,.,EORTC低級別膠質(zhì)瘤5個風險因子,實驗集,驗證集,40,.,危險因子越多預(yù)后越差,實驗集,驗證集,41,0,1,2,.,低危組個危險因子預(yù)后顯著優(yōu)于個的患者,.年,.年,.年,.年,42,OS,OS,.,RTOG風險因子,低危組：40歲，而且腫瘤全切 高危組：40歲，或腫瘤部分切除,43,.,RTOG 9802：高危患者是否化療,1998-2002,2

13、51名患者 高危因素: 年齡40歲或手術(shù)未能全切的患者 有一條即為高?；颊?處理方案: 單純放療 放療后給予六周期”PCV”方案化療(甲基芐肼、洛莫司汀和長春新堿 ，8周為1周期),Shaw EG, et al. JCO, 2012; 30: 3065,44,.,9802入組情況,45,.,總生存,3y OS 84%, 5yOS 74%,3y OS 72%, 5yOS 59%,P=0.02,46,5y-OS 72%,5y-OS 63%,P=0.13,.,無進展生存,3y PFS 74%, 5yPFS 66%,3y PFS 52%, 5yPFS 37%,2y PFS 74%, 5yPFS 63%

14、,2y PFS 75%, 5yPFS 46%,47,.,治療相關(guān)毒性,3級和4級治療相關(guān)毒性（骨髓毒性） RT組: 3級8%、4級3% RT+PCV：3級51%、4級15%,48,.,高危險人群定義依據(jù)不足 高危因素界定過寬，絕大多數(shù)新診斷的LGG患者屬于高危 40歲 是否完全切除 研究預(yù)期主要終點指標是研究組具有生存獲益，然而該組僅30%的患者出現(xiàn)病情進展 premature,主要終點指標是研究組具有生存獲益，然而該組僅35%的患者出現(xiàn)終點事件 immature,J Clin Oncol. 2013 Feb 10;31(5):652-3,J Clin Oncol. 2013 Feb 10;31(5):653-4,49,.,中位隨訪時間：從5.9年延長到11.9年 67%出現(xiàn)腫瘤進展 55%的患者死亡,Buckner JC, et al. N Eng J M, 2016