1、.,1,Department of Neurology,XXXXXX,Paraneoplastic neuromyelitis optica spectrum disorders,副腫瘤性視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病,.,2,視神經(jīng)脊髓炎（Neuromyelitis optica, NMO）是一種免疫介導的主要累及視神經(jīng)和脊髓的中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性脫髓鞘疾病。,抗AQP4-IgG抗體參與了NMO的免疫致病機制，應(yīng)用現(xiàn)有的檢測手段，約 88%的NMO病人血清中可檢測到抗AQP4-IgG抗體?？笰QP4-IgG抗體又被稱為NMO-IgG。,MS,NMO,.,3,2006年Wingerchuk修訂的NMO診斷標

2、準,該診斷標準要求必須具備：視神經(jīng)炎和急性脊髓炎 并同時滿足三項支持標準中的至少兩項： 脊髓MRI病灶3個椎體節(jié)段； 頭顱MRI不符合MS診斷標準； 血清NMO-IgG陽性。,但臨床上有一部分視神經(jīng)炎或脊髓炎病人僅滿足部分NMO的診斷標準，而血清抗AQP4-IgG抗體陽性，被歸為視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病 (neuromyelitis optica spectrum disorders,NMOSDs),.,4,視神經(jīng)脊髓炎譜系疾?。∟MOSDs）,主要包括 1： NMO 病變限定于視神經(jīng)和脊髓：特發(fā)性單時相或復發(fā)性長節(jié)段性橫貫性脊髓炎（longitudinally extensive transve

3、rse myelitis, LETM）（MRI上脊髓病灶3個椎體節(jié)段），以及復發(fā)性或同時發(fā)生的雙側(cè)視神經(jīng)炎 亞洲類型的視神經(jīng)脊髓型MS 視神經(jīng)炎或LETM合并自身免疫性疾病 視神經(jīng)炎或脊髓炎合并NMO特征的顱內(nèi)病灶（下丘腦，胼胝體，腦室周邊及腦干）,1 Wingerchuk DM, et al. Lancet Neurol, 2007,6(9):805-815.,.,5,臨床上一部分NMOSDs病人在發(fā)病之前或之后被證實患有腫瘤，被診斷為副腫瘤性NMOSDs。我們這類特殊疾病進行了總結(jié)。,一、視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病與腫瘤 二、發(fā)病機制 三、臨床特征 四、診斷 五、治療及預后,.,6,一、視神經(jīng)脊

4、髓炎譜系疾病與腫瘤,2004年,2008年,深入研究發(fā)現(xiàn) ,部分類型的腫瘤細胞表面存在AQP4抗原表達,包括： 胸腺瘤 乳腺癌 卵巢畸胎瘤 類癌,提出：抗AQP4-IgG抗體可能是一種副腫瘤性抗神經(jīng)抗體，參與了副腫瘤性NMOSDs的發(fā)病機制,Lennon等在副腫瘤性亞急性多灶性神經(jīng)病病人的血清中檢測到抗AQP4-IgG抗體。 Antoine等病例報道提示NMO的發(fā)病與胸腺瘤有關(guān)。,Mueller等提出乳腺癌相關(guān)的LETM可能與抗AQP4-IgG抗體有關(guān)。 Pittock等大樣本研究推測：部分NMOSDs病人血清中出現(xiàn)抗AQP4-IgG抗體可能是機體針對腫瘤本身的免疫應(yīng)答結(jié)果。,.,7,二、發(fā)病

5、機制,副腫瘤性NMOSDs屬于副腫瘤神經(jīng)綜合征（paraneoplastic neurologic syndromes, PNS）的一部分，為腫瘤的遠隔并發(fā)癥之一。 PNS并非由于腫瘤直接影響或轉(zhuǎn)移引起，而是由于機體針對腫瘤本身的免疫反應(yīng)所致。,.,8,肺癌,延髓最后區(qū) 下丘腦后部,血清抗AQP4抗體可通過血腦屏障薄弱部位進入中樞神經(jīng)系統(tǒng),針對腫瘤的免疫反應(yīng)，導致了血清抗AQP4抗體的產(chǎn)生，其作用靶點為腫瘤細胞，也可能為正常表達AQP4的神經(jīng)組織。,癌組織或細胞表達AQP4,.,9,二、發(fā)病機制,抗AQP4-IgG抗體與AQP4結(jié)合后，激活補體，通過補體依賴性細胞毒性反應(yīng)，導致星形膠質(zhì)細胞和少

6、突膠質(zhì)細胞死亡、髓鞘脫失。,此外，部分類型的腫瘤細胞通過分泌補體和細胞因子，如補體C3、IL-6，進一步加重細胞免疫損傷。,.,10,三、臨床特征,NMO發(fā)病時的平均年齡約39歲，但副腫瘤性NMOSDs病人的平均年齡較大，Pittock等報道的平均年齡約50歲，Ontaneda等報道的平均年齡為49歲?；仡櫡治鏊邢嚓P(guān)文獻，副腫瘤性NMOSDs發(fā)病的中位數(shù)年齡為50歲。,39歲,在所報道的30例副腫瘤性NMOSDs病例中，27例（90%）為女性，男女比例為 1：9。,9,1,.,11,合并腫瘤的NMOSDs患者比例：在NMOSDs病人中，Pittock等報道的腫瘤病人比例約5%，而Ontane

7、da等報道的比例約15%。在多發(fā)性硬化人群中，Marrie R等報道的合并腫瘤的病人比例為2.9%，平均年齡47.4歲，Stich O等報道的該比例為0.8%，均低于副腫瘤性NMOSDs的比例。,.,12,三、臨床特征,腫瘤類型,.,13,三、臨床特征,腫瘤確診時間：在這些病人中，13例（43%）的NMOSDs癥狀發(fā)生于腫瘤診斷之前（中位數(shù)時間8月）；17例（57%）的NMOSDs癥狀在腫瘤診斷之后出現(xiàn)（中位數(shù)時間13月）。,.,14,三、臨床特征,臨床表現(xiàn)：與受累部位有關(guān)。病灶多分布于AQP4富集的區(qū)域，如視神經(jīng)、腦干和脊髓中央管周圍，主要表現(xiàn)為視神經(jīng)炎、急性脊髓炎和腦干腦炎。常見的臨床癥狀

8、包括視力下降、復視、呃逆、惡心、嘔吐、吞咽困難、構(gòu)音障礙、肢體無力、感覺異常、共濟失調(diào)及膀胱或直腸功能障礙等。 影像學：在所報道的30例病人中，19例（63%）被診斷為NMO；29例（97%）發(fā)生了LETM；孤立影響視神經(jīng)的病例未見報道。受累的視神經(jīng)在MRI上多表現(xiàn)為水腫和強化病灶。大腦半球較少受累。 腦脊液檢查：腦脊液白細胞數(shù)正常或稍偏高，蛋白正常或輕度升高，寡克隆區(qū)帶多陰性。 副腫瘤性抗神經(jīng)抗體：在報道的病例里，僅2例合并有副腫瘤抗神經(jīng)抗體陽性。其中1例病人血清抗Hu（即1型抗神經(jīng)元細胞核抗體（ANNA-1）陽性；1例抗N-甲基-D-天門冬氨酸受體（NMDAR）抗體陽性。,.,15,四、診

9、斷,如視神經(jīng)炎、急性脊髓炎和腦干腦炎病人在發(fā)病前后被證實患有腫瘤，應(yīng)高度懷疑副腫瘤神經(jīng)綜合征。,初診時，詳細的病史詢問和體格檢查可發(fā)現(xiàn)腫瘤的跡象。,腫瘤標志物檢測可提示潛在的腫瘤。血清副腫瘤性自身抗體有助于腫瘤的診斷，但不能預測副腫瘤神經(jīng)綜合征的發(fā)生。,血清副腫瘤性自身抗體在副腫瘤性NMOSDs病人中的出現(xiàn)率較低，僅兩例病人分別出現(xiàn)ANNA-1陽性和抗NMDAR抗體。但所有病人血清抗AQP4-IgG抗體均陽性。有學者認為血清抗AQP4-IgG抗體可能是一種副腫瘤性抗神經(jīng)抗體，對部分類型的腫瘤具有診斷意義。,.,16,四、診斷,綜上所述，臨床診斷為視神經(jīng)炎、急性脊髓炎和腦干腦炎、尤其是年齡大于50歲的病人，如在發(fā)病前后被證實患有腫瘤，血清抗AQP4-IgG抗體陽性，可考慮副腫瘤性NMOSDs； 如在腫瘤組織中證實有AQP4抗原表達，則可確診為副腫瘤性NMOSDs。,.,17,五、治療及預后,目前，副腫瘤性NMOSDs的治療證據(jù)僅來源于個案報道。 主要分兩部分： 針對腫瘤的治療：如腫瘤切除、放療、化療等； 針對副腫瘤性NMOSDs的治療：皮質(zhì)類固醇是 NMOSDs性期最常用的藥物，通常應(yīng)用大劑量甲潑尼龍沖擊治療， 1g/d，連續(xù)5d，之改為口服糖皮質(zhì)激素，并逐漸減量，直至停藥。,.,18,經(jīng)免疫治療后，NMOSDs病人血清抗AQP4-IgG抗體水平可下降或消失