1、.,1,第十七章,抗癲癇藥和抗驚厥藥,.,2,1.癲癇是由多種原因引起的一種慢性、反復(fù)性和突發(fā)性大腦功能失調(diào)。 2.臨床表現(xiàn)為不同的運(yùn)動(dòng)、感覺(jué)、意識(shí)、行為和自主神經(jīng)障礙等癥狀。 3.全世界患癲癇病的人數(shù)約占世界總?cè)丝诘?，是僅次于腦卒中居第二的常見(jiàn)神經(jīng)疾?。?4.我國(guó)癲癇患病率7，全國(guó)癲癇患者約800萬(wàn)之多，每年有40萬(wàn)新發(fā)病人。09歲患者占發(fā)病人數(shù)的38.5%，10歲到29歲年齡組占近40%。,概述,.,3,癲癇(epilepsy),是一組由大腦神經(jīng)元異常放電并向周?chē)M織擴(kuò)散引起的慢性中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，呈現(xiàn)短暫的運(yùn)動(dòng)、感覺(jué)或精神異常。發(fā)作本身成為特定治療對(duì)象.,病因,特點(diǎn),(1)不明或遺傳因

2、素. (2）部分病例是因?yàn)楦鞣N腦損傷所致。,發(fā)作時(shí)多伴有腦電圖異常。病灶異常放電向周?chē)鷶U(kuò)散，導(dǎo)致更廣泛的腦組織興奮，引起癲癇發(fā)作。,原發(fā)性癲癇,繼發(fā)性癲癇,.,4,發(fā)作類(lèi)型,局限性發(fā)作,1.單純性局限性發(fā)作（無(wú)意識(shí)障礙） 2.復(fù)雜部分性發(fā)作（精神運(yùn)動(dòng)性發(fā)作） 3.部分性發(fā)作繼發(fā)為全面性強(qiáng)直陣攣性發(fā)作,全身性發(fā)作,1.失神性發(fā)作（小發(fā)作） 2.肌陣攣性發(fā)作 3.強(qiáng)直陣攣性發(fā)作（大發(fā)作） 4.癲癇持續(xù)狀態(tài),.,5,正常腦細(xì)胞,異常高頻放電,病灶,藥物作用機(jī)制,抑制放電,穩(wěn)定膜、抑制放電擴(kuò)散（主要的）,.,6,（三）抗癲癇藥的作用基礎(chǔ)：,1.抑制胞膜對(duì)Na+、K+或Ca2+的通透性 穩(wěn)定神經(jīng)細(xì)胞膜

3、2.增強(qiáng)GABA的功能 阻止病灶放電 阻止放電的擴(kuò)散,.,7,常用的抗癲癇藥物：,苯妥英鈉（重點(diǎn)藥） 苯巴比妥 卡馬西平( 酰胺咪嗪 ) 丙戊酸鈉 乙琥胺 地西泮,.,8,苯妥英鈉口服吸收慢而不規(guī)則， 脂溶性高，易通過(guò)BBB和PB。 血漿蛋白結(jié)合率約90%。 不同制劑的生物利用度顯著不同，且有明顯的個(gè)體差異。 大部分經(jīng)肝藥酶代謝后經(jīng)腎排泄,體內(nèi)過(guò)程,苯妥英鈉（phenytoin sodium）： 二苯乙內(nèi)酰脲的鈉鹽。常用抗癲癇藥。,.,9,苯妥英鈉,1. 膜穩(wěn)定作用阻滯Na+通道，減少Na+內(nèi)流。 2. 抑制Ca+通道，抑制Ca+內(nèi)流 3.抑制神經(jīng)末梢對(duì)GABA的攝取，誘導(dǎo)GABA受體增生，間

4、接增強(qiáng)GABA的作用，使Cl內(nèi)流增加而出現(xiàn)超極化。,作用機(jī)制,.,10,1 抗癲癇: 強(qiáng)直陣攣性發(fā)作為首選藥 局限性發(fā)作有效， 失神性無(wú)效, 有時(shí)甚至使病情惡化。 2 抗外周神經(jīng)痛: 對(duì)三叉神經(jīng)、舌咽神經(jīng)及坐骨神經(jīng)痛。 3 抗心律失常: 強(qiáng)心甙過(guò)量中毒所致心律失常的首選藥。,作用和用途,.,11,1.局部刺激: 由于本品呈較強(qiáng)堿性(pH=10.4),刺激性大，口服胃腸刺激，靜脈注射易引起靜脈炎。 2 毒性反應(yīng) （1）急性毒性 a.神經(jīng)系統(tǒng)：是與劑量有關(guān)的毒性反應(yīng)，口服過(guò)量主要影響小腦和前庭功能，引起眼球震顫、共濟(jì)失調(diào)、眩暈等，嚴(yán)重者出現(xiàn)小腦萎縮。 b.心血管反應(yīng):治療癲癇持續(xù)狀態(tài)，靜脈注射過(guò)快

5、時(shí)可引起心律失常、血壓下降。,不良反應(yīng),.,12,2 毒性反應(yīng) （2）慢性反應(yīng): a.齒齦增生：發(fā)生率約20%，多見(jiàn)于青少年，為膠原代謝改變引起結(jié)締組織增生的結(jié)果。一般停藥36個(gè)月后可恢復(fù)。 b.巨幼細(xì)胞性貧血：久服可致葉酸吸收及代謝障礙，抑制二氫葉酸還原酶。補(bǔ)充甲酰四氫葉酸治療有效。,不良反應(yīng),.,13,3. 過(guò)敏反應(yīng) 粒細(xì)胞缺乏、血小板減少、再生障礙性貧血、肝臟毒性等。用藥期間應(yīng)定期查血常規(guī)及肝功能。 4 其它反應(yīng):妊娠早期服藥偶致畸胎，如腭裂等。久用驟?？墒拱d癇癥狀加重，甚至誘發(fā)癲癇持續(xù)狀態(tài)。,不良反應(yīng),.,14,藥物相互作用,苯妥英鈉為肝藥酶誘導(dǎo)劑，能加速多種藥物的代謝而降低藥效，如皮

6、質(zhì)激素和避孕藥等。 苯妥英鈉被肝藥酶誘導(dǎo)，與肝藥酶誘導(dǎo)劑合用時(shí) ，代謝加快，療效減弱。 與肝藥酶抑制劑合用時(shí)，代謝減慢，療效增強(qiáng)。,.,15,作用特點(diǎn) 1、起效慢。一次給藥后約12小時(shí)血漿達(dá)峰濃度，連續(xù)服 用的治療量6-10天達(dá)穩(wěn)態(tài)血藥濃度。 2、個(gè)體差異大，吸收慢且不規(guī)則，制劑生物利用度顯著 不同。有條件最好在臨床藥物監(jiān)控下給藥，劑量個(gè)體化。 3、在治療量下，不產(chǎn)生中樞抑制（與巴比妥類(lèi)不 同），過(guò)量可致興奮，治療期間不影響病人學(xué)習(xí)工作。 4、不影響智力發(fā)育。,.,16,苯巴比妥,藥理作用 抑制病灶內(nèi)細(xì)胞的興奮性和異常高頻放電； 提高病灶周?chē)＝M織興奮閾值，阻止病灶異常 放電向周?chē)M織的擴(kuò)散

7、, 增加實(shí)驗(yàn)動(dòng)物腦內(nèi)GABA含量。 抑制突觸后膜，減少興奮性遞質(zhì)引起的反應(yīng)。,體內(nèi)過(guò)程,口服吸收慢，1-6小時(shí)血藥濃度達(dá)峰。血漿有效濃度10g/ml，60g/ml可見(jiàn)毒性。30由腎以原形排出。,.,17,苯巴比妥,臨床應(yīng)用 1. 強(qiáng)直陣攣性發(fā)作及癲癇持續(xù)狀態(tài) 2.單純局限性發(fā)作及精神運(yùn)動(dòng)性發(fā)作有效, 3.小發(fā)作無(wú)效。,優(yōu)點(diǎn)： 缺點(diǎn)：,起效快、療效好、毒性小、價(jià)格廉 中樞抑制作用明顯，不作為首選。,.,18,卡 馬 西 平（carbamazepine，酰胺咪嗪）,藥理作用,1、抗驚厥、抗癲癇 阻止Na通道；,2、抗神經(jīng)性疼痛,3、能增強(qiáng)中樞的去甲腎上腺素活性,4、抗中樞性尿崩癥：促進(jìn)ADH的分泌

8、或提高效應(yīng)器對(duì)ADH的敏感性,.,19,臨床應(yīng)用,1、抗癲癇,2、三叉神經(jīng)痛和舌咽神經(jīng)痛,精神運(yùn)動(dòng)性發(fā)作-首選,全身強(qiáng)直-陣攣性發(fā)作、混合性發(fā)作有效,失神發(fā)作無(wú)效,療效優(yōu)于苯妥英鈉,3、中樞性尿崩癥,4、躁狂-抑郁癥,.,20,不良反應(yīng),1、常見(jiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)：視力模糊，復(fù)視，眼球震顫。,2、水潴留和低鈉血癥,3、少見(jiàn)的變態(tài)反應(yīng)：中毒性表皮壞死溶解癥、皮疹、麻疹等。,4、罕見(jiàn)有腺體病、心律失常等,嚴(yán)重：骨髓抑制、肝損害,.,21,乙琥胺 ethosuximide,1、抗癲癇作用與阻斷T型Ca2+通道有關(guān)； 2、臨床主要用于治療癲癇小發(fā)作； 3、副作用為胃腸道反應(yīng)，中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。,.,22

9、,丙戊酸鈉 Sodium Valproate,1、臨床應(yīng)用：失神性發(fā)作 強(qiáng)直痙攣性發(fā)作,2、作用機(jī)制：1）增加腦內(nèi)GABA的含量（抑制GABA轉(zhuǎn)氨酶的活性）； 2）抑制Na通道的活性； 3）抑制Ca2+通道的活性；,3、主要不良反應(yīng)是損傷肝臟 40%用藥患者有無(wú)癥狀性肝功異常，12歲以下兒童易發(fā)致死性肝損害，12歲以上耐受較好。,.,23,苯二氮卓類(lèi),1、地西泮（diazepam）是控制癲癇持續(xù)狀態(tài)的首選藥。顯效快且較其它藥安全，緩慢靜注。,2、硝西泮(nitrazepam)對(duì)肌陣攣性癲癇、 失神發(fā)作和嬰兒痙攣有較好療效。,3、氯硝西泮（clonazepam）對(duì)各型都有效。對(duì)失神發(fā)作、肌陣攣發(fā)

10、作尤佳；但易耐受性。,4、氯巴占（clobazam）對(duì)各型都有效。對(duì)失神發(fā)作、肌陣攣發(fā)作尤佳；用于其他藥物無(wú)效時(shí)。,.,24,二、新型抗癲癇藥,拉莫三嗪（lamotrigine）,藥理作用： 抑制電壓依賴性鈉離子通道，防止異常放電 穩(wěn)定突觸前膜，阻止興奮性遞質(zhì)釋放 抑制電壓門(mén)控性鈣通道,.,25,臨床作用：1.廣譜的抗癲癇藥：對(duì)全身強(qiáng)直一 陣攣發(fā)作、肌陣攣發(fā)作、失神發(fā)作 等有較好療效 2.與其他藥聯(lián)用用于難治癲癇 兒童癲癇的一線治療藥物,不良反應(yīng)：較少，主要有皮疹，發(fā)生率較高，個(gè)別患者出現(xiàn)嚴(yán)重的、致命危險(xiǎn)的皮疹（重型多形紅斑）。 用時(shí)不能突然停藥，2周內(nèi)逐漸減量。,.,26,妥泰（topira

11、mate,TPM）又名托吡酯,體內(nèi)過(guò)程：口服吸收迅速，具有理想的藥代動(dòng)力學(xué)特征，臨床應(yīng)用不需血漿濃度監(jiān)測(cè)。,藥理作用：阻斷鈉離子通道； 增加氨基丁酸A受體的活性； 阻斷谷氨酸介導(dǎo)的神經(jīng)興奮作用； 阻滯T型鈣離子通道。,.,27,臨床應(yīng)用：多種類(lèi)型癲癇，如成人及兒童的部分性和全身性發(fā)作。難治性癲癇的輔助用藥。,不良反應(yīng)：TPM安全性高。腎結(jié)石為突出的不良反應(yīng)。,.,28,奧卡西平（oxcarbazepine,OXC）,1.卡馬西平的酮基類(lèi)似物，但無(wú)肝藥酶誘導(dǎo)作用 2.阻斷鈉離子通道； 3.可用于5歲以上兒童局限性發(fā)作、伴或不伴繼發(fā)全面性發(fā)作及全面性強(qiáng)直-陣攣發(fā)作。,.,29,氨己烯酸（vigab

12、atrin,VGB）,1.化學(xué)結(jié)構(gòu)與GABA類(lèi)似，為GABA轉(zhuǎn)氨酶抑制劑，使腦內(nèi)GABA水平增加。 2.不影響肝藥酶； 3. 用于局限性發(fā)作和繼發(fā)性全面性發(fā)作的輔助治療，在兒科對(duì)嬰兒痙攣有較為突出的療效。 4.特殊不良反應(yīng)是可導(dǎo)致視野缺損。,.,30,加巴噴?。╣abapentin,GBP）,1.促進(jìn)GABA合成與釋放、減少其降解。 2.與其他抗癲癇藥合用時(shí)不發(fā)生相互作用； 3.主要用于成人和兒童局限性發(fā)作和局限繼發(fā)全面性發(fā)作的添加治療。,.,31,抗癲癇藥的應(yīng)用原則： 1.選藥：根據(jù)發(fā)作類(lèi)型選。(每年發(fā)作少于12次者可不用藥) 2.劑量：一般從小量開(kāi)始，注意劑量個(gè)體化，有條件宜進(jìn)行血藥濃度檢

13、測(cè)。 3.換藥、停藥：宜用逐步過(guò)渡法。,.,32,抗癲癇藥的應(yīng)用原則： 4.聯(lián)合用藥：一般單用，只在療效不佳或糾正副作用或混合發(fā)作時(shí)才考慮。 5.療程：一般需用至完全無(wú)發(fā)作后再用2-3年，再用1-2年來(lái)停藥。 6.不良反應(yīng)檢測(cè)：定期查肝、腎功，血常規(guī)，神經(jīng)系統(tǒng)。,.,33,抗癲癇藥的應(yīng)用原則,對(duì)癥選藥,劑量漸增,過(guò)渡交替,久用慢停,.,34,抗癲癇藥的選擇,.,35,抗驚厥藥,驚厥（eclampsia）：各種原因引起的中樞神經(jīng)過(guò)度興奮的一種癥狀，表現(xiàn)為全身骨骼肌不自主的強(qiáng)烈收縮。 巴比妥類(lèi)、水合氯醛、地西泮。,.,36,神經(jīng)化學(xué)傳遞和骨骼肌收縮均需Ca2+參與。 Mg2+與Ca2+由于化學(xué)性相

14、似，可以特異地競(jìng)爭(zhēng)Ca2+受點(diǎn)，拮抗Ca2+的作用，抑制神經(jīng)化學(xué)傳遞和骨骼肌收縮，從而使肌肉松弛。,藥理作用,過(guò)量呼吸抑制、血壓驟降死亡。 靜注氯化鈣拮抗Mg2+作用,硫酸鎂,.,37,1.中樞神經(jīng)系統(tǒng): 抑制中樞 2.抗驚厥作用: 阻斷神經(jīng)-肌肉接頭的傳遞,骨骼肌松弛。 3.心血管系統(tǒng): 抑制心臟，舒張外周血管平滑肌, 可使血 壓下降。 用于：子癇、破傷風(fēng)致的驚厥 高血壓危象 口服導(dǎo)泄 也作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，引起感覺(jué)和意識(shí)消失。過(guò)量時(shí)，引起呼吸抑制、血壓驟降以至死亡。,作用和用途,.,38,目的要求,熟悉常用抗癲癇藥：苯妥英鈉、乙琥胺、丙戊酸鈉、地西泮的作用及主要不良反應(yīng)。 了解硫酸鎂的作用

15、、應(yīng)用和不良反應(yīng)。,.,39,1、目前用于癲癇持續(xù)狀態(tài)的首選藥為 A、三唑侖 B、苯巴比妥 C、水合氯醛 D、地西泮 E、奧沙西泮 2、大侖丁抗癲癇作用的機(jī)制 A、抑制癲癇病灶向周?chē)哳l放電 B、穩(wěn)定膜電位，阻止癲癇病灶異常放電的擴(kuò)散 C、加速Na+、Ca2+內(nèi)流 D、高濃度激活神經(jīng)末梢對(duì)GABA的攝取 E、以上均不是,.,40,3、對(duì)癲癇復(fù)雜部分性發(fā)作的首選藥是 A、乙琥胺 B、苯巴比妥 C、卡馬西平 D、硝西泮 C、戊巴比妥 4、對(duì)癲癇小發(fā)作的首選藥是 A、乙琥胺 B、苯巴比妥 C、卡馬西平 D、硝西泮 E、戊巴比妥,.,41,5、對(duì)驚厥治療無(wú)效的藥物是 A、苯巴比妥 B、地西泮 C、氯硝西泮 D、口服硫酸鎂 E、注射硫酸鎂 6、在抗癲癇藥物中具有抗心律失常作用的是 A、苯妥英鈉 B、卡馬西平 C、三唑侖 D、苯巴比妥 E、乙琥胺,.,42,（一）填空題 1、抗癲癇藥物中還具有抗心律失常作用