1、脂蛋白相關(guān)磷脂酶在動(dòng)脈粥樣硬化監(jiān)測(cè)中的臨床意義 動(dòng)脈粥樣硬化(AS)是一種全身彌漫性的病理狀態(tài)，可同時(shí)累及冠狀動(dòng)脈、頸動(dòng)脈以及其他動(dòng)脈，是冠心病、腦卒中以及其他阻塞性血管疾病的病理基礎(chǔ)。在AS發(fā)病機(jī)制研究中，近年來(lái)最大的成就在于認(rèn)識(shí)到了AS是一炎性反應(yīng)性疾病，在粥樣斑塊形成、進(jìn)展和最終破裂的過(guò)程中均有炎性反應(yīng)介質(zhì)的參與，炎性反應(yīng)細(xì)胞及其釋放的產(chǎn)物已被認(rèn)為是最主要的促動(dòng)脈粥樣硬化因素。基于此，已有多個(gè)研究開(kāi)始著手研究探索炎性反應(yīng)細(xì)胞與AS的聯(lián)系。脂蛋白相關(guān)磷脂酶 A2(Lipoprotein-associated phospholipase A2，Lp-PLA2)作為一個(gè)新近研究的炎性反應(yīng)介質(zhì)，

2、近年來(lái)越來(lái)越多的證據(jù)表明其具有促進(jìn)AS的作用，是AS中的一種新的炎性反應(yīng)標(biāo)志物。 一、1 Lp-PLA2的來(lái)源、存在形式及分類(lèi) Lp-PLA2是磷酯酶 A2 (PLA2)超家族中的一員，由441 個(gè)氨基酸殘基組成的一種絲氨酸脂酶，相對(duì)分子質(zhì)量為45.4kD。PLA2是一類(lèi)能水解磷脂甘油支架Sn-2 位上的短鏈酰基的酶族。根據(jù)存在的部位、 底物特異性、 輔助因子的需求和生理學(xué)作用等，PLA2主要分為四類(lèi)：分泌型；胞漿型；非鈣離子依賴(lài)型；其他：以Lp-PLA2為代表。Lp-PLA2主要由成熟的巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞合成和分泌，并受炎性介質(zhì)的調(diào)節(jié)，人循環(huán)中的Lp-PLA2以與脂蛋白顆粒結(jié)合的形式存在，其

3、中2/3與低密度脂蛋白結(jié)合(LDL)，1/3與高密度脂蛋白(HDL)、極低密度脂蛋白VLDL(VLDL)結(jié)合。 二、 Lp-PLA2在AS中的作用機(jī)制 Lp-PLA2作為一種新的炎性反應(yīng)標(biāo)志物，在AS的幾個(gè)主要階段中均起著作用。Lp-PLA2主要由巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞產(chǎn)生，在早期的關(guān)于Lp-PLA2與 AS的研究中因Lp-PLA2能水解致炎因子如血小板活化因子(PAF)及結(jié)構(gòu)相關(guān)的氧化磷脂，因此曾被認(rèn)為能抑制炎性反應(yīng)，甚至能抑制動(dòng)脈粥樣硬化的形成，故也被稱(chēng)為血小板活化因子乙酰水解酶(PAF-AH)。但是近年來(lái)的研究已證實(shí)Lp-PLA2更大的作用在于促進(jìn)AS的發(fā)生與發(fā)展。 Lp-PLA2通過(guò)水解動(dòng)

4、脈內(nèi)膜上的LDL上的氧化卵磷脂，從而生成溶血卵磷脂(Lyso-PC) 和游離的氧化脂肪酸 (ox-FA)，后二者是促炎介質(zhì)，能刺激粘附因子和細(xì)胞因子的產(chǎn)生，從而導(dǎo)致單核細(xì)胞由管腔向內(nèi)膜聚集。單核細(xì)胞在內(nèi)膜聚集后衍生為巨噬細(xì)胞，巨噬細(xì)胞吞噬oxLDL 變成凋亡的泡沫細(xì)胞。而這些活化的巨噬細(xì)胞和泡沫細(xì)胞會(huì)產(chǎn)生更多的Lp-PLA2重返至循環(huán)中。凋亡的泡沫細(xì)胞聚集成動(dòng)脈粥樣硬化性斑塊，斑塊能釋放細(xì)胞因子和蛋白酶，降解纖維帽的平滑肌細(xì)胞和膠原基質(zhì)，使斑塊變得脆弱、破裂，從而引起AS的發(fā)生與發(fā)展，導(dǎo)致血栓形成和心血管事件的發(fā)生 。 三、 Lp-PLA2檢測(cè)的臨床意義 1、Lp-PLA2濃度、活性與心血管疾

5、病風(fēng)險(xiǎn)正相關(guān)。 流行病學(xué)研究和臨床前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，發(fā)生心血管事件者Lp-PLA2濃度或活性顯著高于對(duì)照組 。血漿Lp-PLA2濃度或活性升高是心血管事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因子，Lp-PLA2濃度、活性與心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)正相關(guān)。 WOCOPS10是一項(xiàng)評(píng)估普伐他汀在預(yù)防冠脈事件中的價(jià)值的試驗(yàn)，在中年男性蘇格蘭人中觀察Lp-PLA2、hs-CRP、纖維蛋白原、白細(xì)胞計(jì)數(shù)等炎性反應(yīng)標(biāo)志物是否與冠脈事件有關(guān)。納入了580例曾發(fā)生過(guò)冠狀動(dòng)脈事件(非致死性心肌梗死、心源性死亡或冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建事件)的患者，并從相同人群中納入了未發(fā)生過(guò)冠狀動(dòng)脈事件者共1160例，再根據(jù)年齡與吸煙史分2組作為對(duì)照組。研究結(jié)果顯示，Lp

6、-PLA2、C反應(yīng)蛋白(C-reactiveprotein，CRP)、纖維蛋白原和白細(xì)胞計(jì)數(shù)的水平可以作為冠狀動(dòng)脈事件強(qiáng)有力的預(yù)測(cè)因子，每個(gè)變量組中最高五分位數(shù)者與最低五分位數(shù)者相比，冠脈事件危險(xiǎn)約增加一倍。但在包括年齡、收縮壓、脂蛋白水平和炎性反應(yīng)標(biāo)志物在內(nèi)的多變量模型分析中，CRP、纖維蛋白原和白細(xì)胞計(jì)數(shù)增高與冠脈事件無(wú)明顯相關(guān)性，而Lp-PLA2的最高五分位數(shù)者與最低五分位數(shù)者相比，心血管事件危險(xiǎn)增加約2倍(RR=1.49，95%CI：0.95-2.33)。研究認(rèn)為L(zhǎng)p-PLA2是一個(gè)強(qiáng)有力的、肯定的冠脈事件預(yù)測(cè)因子，且獨(dú)立于其他炎性反應(yīng)因子。2、Lp-PLA2與CRP在鑒別低密度脂蛋白

7、膽固醇不高的高危冠心病患者中可能具有互補(bǔ)性研究證實(shí)高濃度的LDL-C與冠心病成正相關(guān)，那么，在LDL-C濃度不高的情況下Lp-PLA2、hs-CRP與冠心病是否相關(guān)呢？ARIC研究11的結(jié)果顯示。其在為期6年的前瞻性隊(duì)列研究中納入12819名美國(guó)不同社區(qū)的健康中年人(包括男性和女性，白人和黑人)，結(jié)果發(fā)生冠心病事件的6 0 8例患者中Lp-PLA2、hs-CRP水平高于未發(fā)生冠心病事件的患者。在調(diào)整了年齡、性別與種族后，Lp-PLA2、hs-CRP最高三分位數(shù)( 422 ?g/L)者與最低三分位數(shù)者相比冠心病事件風(fēng)險(xiǎn)顯著增加(HR=1.78，95%CI：1.33 - 2.38)。尤其是當(dāng)LDL

8、-C130 mg/dl時(shí)，位于Lp-PLA2最高三分位數(shù)者與最低三分位數(shù)者相比冠心病事件風(fēng)險(xiǎn)顯著增加(HR=1.99，95%CI：1.17-3.38)，在調(diào)整了包括hs-CRP的模型后相比，冠心病事件風(fēng)險(xiǎn)仍有顯著增加(HR=2.08，95%CI：1.20-3.62)。研究表明Lp-PLA2與CRP在鑒別低密度脂蛋白膽固醇不高的高危冠心病患者中可能具有互補(bǔ)性。 3. Lp-PLA2與AS相關(guān)系統(tǒng)評(píng)價(jià) 新近，為了評(píng)估血漿LP-PLA2水平與心血管疾病的相關(guān)性，Garza等23的調(diào)查結(jié)果表明，LP-PLA2與心血管疾病顯著相關(guān)，其危險(xiǎn)分層在調(diào)整傳統(tǒng)心血管危險(xiǎn)因素后未受明顯影響。并認(rèn)為測(cè)量LP-PLA

9、2可用于指導(dǎo)心血管危險(xiǎn)分層。此外，為使心血管事件發(fā)生的危險(xiǎn)程度降低，LP-PLA2可能可作為潛在的治療靶點(diǎn)。 試驗(yàn)分析Lp-PLA2顯示出了在中高危人群作為附加于傳統(tǒng)的CV風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估是有用的。Lp-PLA2增高的人們，這些將從強(qiáng)化降脂治療上受益的人應(yīng)適當(dāng)重新劃分為更高的風(fēng)險(xiǎn)，這是基于大量的證據(jù)-不論高?；颊叩牡兔芏戎鞍啄懝檀嫉幕€(xiàn)水平如何，他們都能從低密度脂蛋白膽固醇的降低中受益。 4、Lp-PLA2可作為治療ACS的新靶點(diǎn) 目前，將Lp-PLA2作為治療目標(biāo)被認(rèn)為是一種新的、非降脂策略的AS治 療方法。他汀類(lèi)、煙酸、非諾貝特、 - 3脂肪酸和依替米貝的降脂治療可以降低Lp-PLA2的水平，那么，專(zhuān)門(mén)的Lp-PLA2抑制劑究竟在治療中扮演什么作用?Macphee等26在家兔的實(shí)驗(yàn)中就已發(fā)現(xiàn)，Lp-PLA2抑制劑SB-244323能減少動(dòng)脈粥樣硬化斑的形成。而最近被研究較多的Lp-PLA2抑制劑是darapladib。相關(guān)研究認(rèn)為L(zhǎng)p-PLA2抑制劑darapladib阻止了壞死中心的擴(kuò)大，是斑塊易損性的一個(gè)主要決定性因素。Wilensky RL的研究28亦顯示Lp-PLA2抑制劑darapladib能改善冠狀動(dòng)脈粥樣硬化病變程度。因此，Lp-PLA2可作為治療ACS的新靶點(diǎn)，為臨床上治療ACS提供早期依據(jù)。 五、Lp-PLA2研究展望 目前關(guān)于