1、藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查要點,2018-09-20,Contents,檢查依據(jù),藥品注冊管理辦法 藥品注冊現(xiàn)場核查管理規(guī)定 藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓注冊管理規(guī)定 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范2010版 中國藥典 企業(yè)申報資料,藥品注冊管理辦法,第三條 藥品注冊，是指國家食品藥品監(jiān)督管理局根據(jù)藥品注冊申請人的申請，依照法定程序，對擬上市銷售藥品的安全性、有效性、質(zhì)量可控性等進(jìn)行審查，并決定是否同意其申請的審批過程。 第十六條 藥品注冊過程中，藥品監(jiān)督管理部門應(yīng)當(dāng)對非臨床研究、臨床試驗進(jìn)行現(xiàn)場核查、有因核查，以及批準(zhǔn)上市前的生產(chǎn)現(xiàn)場檢查，以確認(rèn)申報資料的真實性、準(zhǔn)確性和完整性。,第六十三條 國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品認(rèn)證

2、管理中心在收到生產(chǎn)現(xiàn)場檢查的申請后，應(yīng)當(dāng)在30日內(nèi)組織對樣品批量生產(chǎn)過程等進(jìn)行現(xiàn)場檢查，確認(rèn)核定的生產(chǎn)工藝的可行性，抽取1批樣品（生物制品抽取3批樣品），送藥檢所檢驗 第六十四條 樣品應(yīng)當(dāng)在取得藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范認(rèn)證證書的車間生產(chǎn)；新開辦藥品生產(chǎn)企業(yè)、藥品生產(chǎn)企業(yè)新建藥品生產(chǎn)車間或者新增生產(chǎn)劑型的，其樣品生產(chǎn)過程應(yīng)當(dāng)符合藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的要求。,藥品注冊管理辦法,藥品注冊現(xiàn)場核查管理規(guī)定,藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查，是指藥品監(jiān)督管理部門對所受理藥品注冊申請批準(zhǔn)上市前的樣品批量生產(chǎn)過程等進(jìn)行實地檢查，確認(rèn)其是否與核定的或申報的生產(chǎn)工藝相符合的過程。,藥品GMP總則,第二條企業(yè)應(yīng)當(dāng)建立藥品質(zhì)量管理

3、體系。該體系應(yīng)當(dāng)涵蓋影響藥品質(zhì)量的所有因素，包括確保藥品質(zhì)量符合預(yù)定用途的有組織、有計劃的全部活動。 第三條本規(guī)范作為質(zhì)量管理體系的一部分，是藥品生產(chǎn)管理和質(zhì)量控制的基本要求，旨在最大限度地降低藥品生產(chǎn)過程中污染、交叉污染以及混淆、差錯等風(fēng)險，確保持續(xù)穩(wěn)定地生產(chǎn)出符合預(yù)定用途和注冊要求的藥品。 第四條企業(yè)應(yīng)當(dāng)嚴(yán)格執(zhí)行本規(guī)范，堅持誠實守信，禁止任何虛假、欺騙行為。,核查目的,新藥批準(zhǔn)前檢查是藥品注冊一個環(huán)節(jié)，監(jiān)管部門對企業(yè) 注冊申報承諾的實地確證，技術(shù)支持審評審批決策。,桌面審評與現(xiàn)場檢查結(jié)合，檢查組抽樣，加大藥品上市 前風(fēng)險控制力度，降低上市產(chǎn)品安全風(fēng)險。,企業(yè) 主動舉證,一致性,真實性,符合

4、GMP要求,工藝確定,批量生產(chǎn),動態(tài)生產(chǎn)的批量，即上市后企業(yè)應(yīng)當(dāng)生產(chǎn)的批量，可能是個范圍，但企業(yè)應(yīng) 有確定依據(jù)（生產(chǎn)線、市場、劑量等），無論批量大小，都必須是上市后企 業(yè)應(yīng)采用的正常生產(chǎn)批量。.,經(jīng)過驗證的工藝 不能容許批準(zhǔn)的新藥生產(chǎn)工藝不明確，上市后的新藥生產(chǎn)時還需摸索工藝 杜絕申報工藝不生產(chǎn)，生產(chǎn)工藝不申報情況,企業(yè)必須能夠用自己的人員、廠房、設(shè)備、儀器并按上市批量規(guī)模在藥品GMP 要求生產(chǎn)出來，證明給檢查組確認(rèn)； 企業(yè)按照注冊核準(zhǔn)工藝，持續(xù)穩(wěn)定進(jìn)行藥品生產(chǎn)質(zhì)量控制，生產(chǎn)出符合其預(yù)定 用途和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)產(chǎn)品,為批量生產(chǎn)進(jìn)行的所有活動都必須真實且有證據(jù)（包括過程證據(jù)）證明真實,在真實的前提下，現(xiàn)

5、場的生產(chǎn)過程與結(jié)果都支或符合申報/核定的工藝和質(zhì) 量標(biāo)準(zhǔn)要求.,申請檢查“準(zhǔn)藥品”符合的原則,所以，藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查是 對檢查品種的生產(chǎn)條件和能力及動態(tài)生產(chǎn)過程進(jìn)行檢查，評估注冊申報生產(chǎn)以來相關(guān)生產(chǎn)活動與注冊申報/核準(zhǔn)工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的一致性，確認(rèn)核定生產(chǎn)工藝的可行性，以及樣品生產(chǎn)是否符合藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范要求。,通知書,申請檢查,6個月,技術(shù)審查,檢查報告,審查報告,告知書,現(xiàn)場檢查,檢查工作流程,交接告知書、核準(zhǔn)的 工藝/質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),經(jīng)辦人預(yù)審查,企業(yè)提交申請書,技術(shù)審查,檢查前準(zhǔn)備,現(xiàn)場檢查,報告審核,報告轉(zhuǎn)審評中心,預(yù)審查和技術(shù)審查,預(yù)審查在接到告知書后 提前介入，熟悉品種 技術(shù)審查

6、在接到申請表后，不符合情況舉例： 生產(chǎn)地址變更； 原料藥或關(guān)鍵輔料變更； 工藝變更； 未按要求進(jìn)行批量生產(chǎn)工藝驗證且缺少科學(xué)/合理的解釋的； 批量生產(chǎn)工藝驗證三批不是連續(xù)生產(chǎn)的三批； 驗證三批批量不同，且缺少科學(xué)評估基礎(chǔ)的； 驗證批量小于上市批量且不在生產(chǎn)線允許范圍內(nèi)。,檢查組織和準(zhǔn)備,實施檢查的時間 30個工作日內(nèi)派組前往檢查 動態(tài)生產(chǎn)檢查 與企業(yè)溝通 盡量尊重企業(yè)的生產(chǎn)活動安排 量身制定檢查方案，草擬檢查通知,開展基于風(fēng)險的檢查，提高效率和質(zhì)量,檢查時間服從檢查質(zhì)量 疫苗/血液制品一般安排兩個階段進(jìn)行檢查； 合成周期長的原料藥一般提前通知企業(yè)投料生產(chǎn)，現(xiàn)場檢查最關(guān)鍵的工藝，并通過對提前生產(chǎn)

7、的設(shè)施設(shè)備、記錄文件等進(jìn)行追溯； 通過協(xié)商企業(yè)，安排連續(xù)兩個批次的生產(chǎn)，通過兩個批次現(xiàn)場檢查涵蓋該品種的關(guān)鍵工藝； 根據(jù)以往檢查情況，結(jié)合品種工藝，適當(dāng)縮短檢查時間,現(xiàn)場檢查,首次會議 申請生產(chǎn)單位匯報內(nèi)容： 產(chǎn)品的研發(fā)、注冊申報過程，是否有補(bǔ)充申請及完成情況； 接受注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查準(zhǔn)備工作情況； 質(zhì)量體系運(yùn)行情況，GMP執(zhí)行情況，上次GMP認(rèn)證缺陷整改情況。 如實回答檢查組針對匯報情況提出的問題,注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查準(zhǔn)備工作匯報內(nèi)容,人員培訓(xùn)情況； 原輔料等物料檢驗及物料供應(yīng)商的情況； 生產(chǎn)線的設(shè)備、設(shè)施情況，批量、生產(chǎn)規(guī)模情況，與其它品種共線生產(chǎn)及風(fēng)險評估的情況； 生產(chǎn)工藝驗證，包括設(shè)備能力、

8、批量、清潔驗證情況； 中間品、成品質(zhì)量控制和檢驗情況，是否有委托檢驗等； 產(chǎn)品穩(wěn)定性考察情況； 檢查品種現(xiàn)場生產(chǎn)安排情況等； 工藝放大、技術(shù)轉(zhuǎn)移情況,動態(tài)生產(chǎn)檢查 如何理解動態(tài)生產(chǎn)檢查： 企業(yè)應(yīng)對進(jìn)入車間的檢查員進(jìn)行更衣培訓(xùn)（尤其是無菌產(chǎn)品） 排產(chǎn)計劃：不可隨意更改 保證產(chǎn)品質(zhì)量 配合現(xiàn)場取證 檢查組可采用復(fù)印、錄音、拍照等方式進(jìn)行取證 復(fù)印的證據(jù)資料需注明“與原件一致，頁數(shù)和份數(shù)” 準(zhǔn)備好備查文件資料,現(xiàn)場檢查,現(xiàn)場檢查抽樣,抽樣操作應(yīng)保證樣品具有代表性，抽樣過程不應(yīng)影響所抽樣品的質(zhì)量。具體的取樣原則可參考國家食品藥品監(jiān)督管理局的藥品抽樣指導(dǎo)原則 藥品注冊檢驗樣品封簽由抽樣人員和被抽樣單位

9、有關(guān)人員簽字。 在線抽樣,記錄單和通知書及其他相關(guān)資料隨同封簽樣品由省局觀察員在5日內(nèi)送達(dá)該藥品標(biāo)準(zhǔn)復(fù)核的藥品檢驗所檢驗。 一類新藥、生物制品應(yīng)由檢查組成員和申請生產(chǎn)單位一起將樣品送中檢院。 根據(jù)中檢所檢驗要求，申請生產(chǎn)單位應(yīng)在檢驗工作完成后及時將三批樣品的生產(chǎn)/檢定記錄寄送到中檢所 關(guān)注樣品的安全,現(xiàn)場檢查抽樣,檢查主要內(nèi)容,支持樣品批量生產(chǎn)活動的所有方面，包括申報生產(chǎn)時三批批生產(chǎn)記錄 必要時，對報生產(chǎn)以前的內(nèi)容進(jìn)行延伸檢查，企業(yè)有義務(wù)提供相關(guān)資料以證明其真實性和一致性 所有研發(fā)的生產(chǎn)批次的記錄、驗證批記錄和資料是要永久保存， 不能銷毀的（國際慣例是產(chǎn)品撤市十年后才允許銷毀） 如果拿不出所有

10、研發(fā)的生產(chǎn)批次的記錄、驗證批記錄和資料，那 就無法證明研發(fā)的真實性。 工藝放大過程中失敗是正常的，但失敗資料都不能滅失或故意隱 瞞。掩蓋失敗失誤就是掩蓋真相。,基于風(fēng)險管理的系統(tǒng)檢查方法,機(jī)構(gòu)、人員和質(zhì)量體系 廠房、設(shè)施與設(shè)備系統(tǒng) 物料系統(tǒng) 生產(chǎn)系統(tǒng) 實驗室控制系統(tǒng), SOP 培訓(xùn) 記錄,五個重要系統(tǒng),三個關(guān)鍵要素,機(jī)構(gòu)、人員和質(zhì)量體系,現(xiàn)有機(jī)構(gòu)、人員與質(zhì)量體系是否滿足該品種生產(chǎn)要求 研發(fā)、生產(chǎn)脫節(jié) 以質(zhì)量管理部門職責(zé)為例： 對所有組分、工藝中間體、包裝、標(biāo)簽和終產(chǎn)品的放行和/或拒絕 對生產(chǎn)工藝和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的批準(zhǔn)和/或拒絕 變更控制、偏差、OOS調(diào)查、CAPA 批記錄、穩(wěn)定性數(shù)據(jù)審查 驗證計劃和

11、報告 培訓(xùn)計劃 文件控制 對供應(yīng)商/受委托方的審計/確認(rèn),廠房設(shè)施與設(shè)備,生產(chǎn)廠房、關(guān)鍵設(shè)施設(shè)備是否支持產(chǎn)品生產(chǎn) 新建生產(chǎn)線：設(shè)備、廠房以及支持系統(tǒng)IQ/OQ/PQ 中藥提取 固體制劑、注射劑 工藝有特殊控制要求的如：溫濕度、含氧量、避光、防曝等 共線生產(chǎn)安全性評估,物料系統(tǒng),經(jīng)批準(zhǔn)的物料供應(yīng)商清單 供應(yīng)商審計 物料來源和質(zhì)量控制 管理流程和相關(guān)記錄 物料的取樣和檢驗 特殊儲存要求的物料控制 運(yùn)輸驗證適用于溫度敏感藥品，如疫苗 物料供應(yīng)商變更,生產(chǎn)系統(tǒng),注冊申報工藝以及SOP遵從度 工藝驗證 無菌制劑：生物負(fù)荷控制/滅菌工藝驗證/無菌工藝（觀察無菌 連接） 過程控制，取樣和檢驗 建立關(guān)鍵工藝每

12、個階段的時限并經(jīng)驗證 批放行 批記錄,返工ICH Q7A,概念： 工藝過程中對不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的中間體/終產(chǎn)物采用相同的生產(chǎn)工藝進(jìn)行的重復(fù)操作 關(guān)注： 如大部分批次均需返工，則應(yīng)將其列入標(biāo)準(zhǔn)生產(chǎn)工藝 如將未反應(yīng)的物料重新引入生產(chǎn)工藝步驟并重復(fù)化學(xué)反應(yīng)，則需先進(jìn)行仔細(xì)評估以確保中間體/終產(chǎn)物的質(zhì)量不受可能形成的副產(chǎn)物和反應(yīng)過度產(chǎn)物的負(fù)面影響,工藝驗證,2011年FDAProcess Validation:General Principles and Practices 定義： 收集并評估從工藝設(shè)計一直到商業(yè)化生產(chǎn)的數(shù)據(jù)，用這些數(shù)據(jù)確立工藝標(biāo)準(zhǔn)制定的科學(xué)依據(jù)，證明該工藝能夠始終如一地生產(chǎn)出符合預(yù)期質(zhì)

13、量要求的藥品。 特點： 區(qū)別于傳統(tǒng)概念，工藝驗證不再是一個孤立的事件或活動，而是貫穿于產(chǎn)品生命周期的一項持續(xù)性的研究工作。,工藝驗證的前提條件,廠房、設(shè)施、設(shè)備、公用介質(zhì)經(jīng)過確認(rèn)，儀器儀表在校驗效期內(nèi)。 相應(yīng)操作SOP應(yīng)有生效版本，人員經(jīng)過操作培訓(xùn)； 檢驗儀器和檢驗方法經(jīng)過驗證； 相應(yīng)計算機(jī)系統(tǒng)得到確認(rèn)； 工藝流程已確定，各項工藝參數(shù)已確定； 物料應(yīng)經(jīng)批準(zhǔn)供應(yīng)商購買，并符合設(shè)定的標(biāo)準(zhǔn)要求； 有經(jīng)審核、批準(zhǔn)的工藝驗證方案，且職責(zé)明確。,工藝驗證當(dāng)下常見原則,進(jìn)行連續(xù)數(shù)批產(chǎn)品的生產(chǎn)，充分反映各工藝參數(shù)的穩(wěn)定性 長久以來3批的概念是經(jīng)常被認(rèn)可的，有時需要更多 連續(xù)性是指期間工藝參數(shù)、設(shè)備、環(huán)境等可能

14、影響工藝的各項影響因素沒有變化。 要驗證已確定的，符合注冊要求的所有關(guān)鍵工藝參數(shù) 驗證改進(jìn)生產(chǎn)工藝的實驗,實驗室控制系統(tǒng),人員、儀器設(shè)備、標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì) 委托檢驗情況 審查原輔料、中間體和成品放行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 取樣和檢驗操作規(guī)程方法和記錄 確保檢驗方法是經(jīng)過驗證或確認(rèn) 確定OOS是否接受調(diào)查以及糾正措施是否得到執(zhí)行 穩(wěn)定性數(shù)據(jù),需要提前準(zhǔn)備的現(xiàn)場檢查文件清單,組織結(jié)構(gòu)圖（公司、工廠） 企業(yè)許可證和GMP檢查概況，相應(yīng)劑型生產(chǎn)線數(shù)量以及藥品 GMP認(rèn)證證書； 轉(zhuǎn)移品種生產(chǎn)車間其它產(chǎn)品類型 委托生產(chǎn)和委托檢驗情況，與委托生產(chǎn)商和委托實驗室建立質(zhì)量協(xié)議 藥品生產(chǎn)商應(yīng)與受托方共同承擔(dān)執(zhí)行藥品GMP和保證產(chǎn)品質(zhì)量

15、的職責(zé) 物料供應(yīng)商清單,生產(chǎn)車間平面圖 相關(guān)操作間和關(guān)鍵設(shè)備分布圖 操作人員、物料、中間產(chǎn)品、成品和廢料處理的流向圖 生產(chǎn)工藝流程圖 變更控制、偏差、OOS清單 關(guān)鍵生產(chǎn)設(shè)備清單，包括直接接觸和不直接接觸產(chǎn)品的設(shè)備 相應(yīng)品種涉及的關(guān)鍵檢驗設(shè)備的清單 相應(yīng)品種涉及的SOP清單，包括工藝規(guī)程和檢驗規(guī)程等 相應(yīng)品種所有生產(chǎn)批/批次的批生產(chǎn)記錄,需要提前準(zhǔn)備的現(xiàn)場檢查文件清單,現(xiàn)場檢查結(jié)果判定,批量生產(chǎn)與核準(zhǔn)處方、工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)一致,證明申報資料、接受檢查資料的真實性,按核定工藝批量生產(chǎn)，廠房、設(shè)備生產(chǎn)條件和能力符合批量生產(chǎn)要求,驗證數(shù)據(jù)能科學(xué)支持核定的工藝參數(shù)和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),能按藥品GMP要求組織生產(chǎn),結(jié)論為： 通過,遇其中任意一項，檢查結(jié)果即判定為“不通過” 企業(yè)不