1、生產(chǎn)現(xiàn)場管理與過程控制,廣東嶺南制藥有限公司質(zhì)量部,2007-5-8,2,品質(zhì)的保證,實現(xiàn)“零缺陷” 控制不良產(chǎn)品產(chǎn)生 原材料 設(shè)備 生產(chǎn)工藝 工藝過程控制 質(zhì)量檢驗 質(zhì)量保證體系,2007-5-8,3,2007-5-8,4,GMP的硬件、軟件與人的關(guān)系,GMP,行為,現(xiàn)場,廠房設(shè)施 設(shè)備,文件記錄,程序標(biāo)準(zhǔn),意識,能力,培訓(xùn),面談,現(xiàn)場查看,查閱,=,+,示例1:,條款1701：潔凈室(區(qū))的溫度和相對濕度是否與藥品生產(chǎn)工藝要求相適應(yīng)。 行為： 有關(guān)區(qū)域的環(huán)境控制標(biāo)準(zhǔn)（SOP） 現(xiàn)場： 現(xiàn)場的溫濕度計的使用、安裝 記錄或文件： 各區(qū)域溫濕度記錄情況 貯存區(qū)域的溫度分布的驗證文件,2007-5

2、-8,5,示例2:,條款6402：分發(fā)、使用的文件是否為批準(zhǔn)的現(xiàn)行文本。已撤銷和過時的文件除留檔備查 外，是否在工作現(xiàn)場出現(xiàn)。 行為： 有關(guān)文件管理程序（SMP） 現(xiàn)場： 有無失效文件 文件各版本管理情況 記錄或文件： 文件受控發(fā)放記錄 文件銷毀記錄 文件變更記錄,2007-5-8,6,現(xiàn)場檢查的方式,詢問 相關(guān)人員 了解職責(zé)、GMP執(zhí)行情況 現(xiàn)場查看 生產(chǎn)現(xiàn)場（物料、標(biāo)示等） 物料存放 衛(wèi)生清潔 查閱文件和記錄 相關(guān)程序規(guī)定及記錄填寫 批記錄,2007-5-8,7,課堂討論：,為什么在許多企業(yè)日常管理工作中，不能長期堅持不懈的執(zhí)行相關(guān)SOP？ 我們應(yīng)該怎么做?,2007-5-8,8,實施GM

3、P的重點：現(xiàn)場管理,強(qiáng)化現(xiàn)場管理，是執(zhí)行GMP的具體體現(xiàn) 衛(wèi)生管理 潔具管理：分類、整潔 工衣清洗：按時、區(qū)分 更衣要求：標(biāo)準(zhǔn)更衣程序 生產(chǎn)清潔、消毒：規(guī)定、執(zhí)行和記錄 物料控制 狀態(tài)標(biāo)識明確、信息完整 數(shù)量、帳、卡和實物一致 放行控制明確，質(zhì)量參與 特殊物料管理（不合格物料、 返回產(chǎn)品、 樣品等），規(guī)定區(qū)域、標(biāo)識、隔離和記錄 儲存條件是否與物料和產(chǎn)品相一致，記錄完整,2007-5-8,9,實施GMP的思路：現(xiàn)場管理,標(biāo)識 文件、記錄標(biāo)識：有效版本控制 設(shè)備狀態(tài)標(biāo)識：完好運(yùn)行待修停用 各種容器標(biāo)識：已清潔待清潔有效期限 生產(chǎn)區(qū)域狀態(tài)標(biāo)識：已清潔待清潔相關(guān)生產(chǎn)區(qū)域使用情況 生產(chǎn)狀態(tài)標(biāo)識：生產(chǎn)品名

4、批號生產(chǎn)開始時間 公用系統(tǒng)各生產(chǎn)區(qū)域的系統(tǒng)圖、管道內(nèi)介質(zhì)名稱及流向 計量標(biāo)識：校驗合格有效期停用校驗不合格等,2007-5-8,10,實施GMP的思路：現(xiàn)場管理,員工培訓(xùn) SOP的熟悉程度 相關(guān)的記錄填寫（批記錄運(yùn)行記錄等） 現(xiàn)場管理的目標(biāo) 要求：現(xiàn)場整潔、有序 標(biāo)識完整、清晰 記錄填寫完整、清晰、及時 行為符合SOP,2007-5-8,11,藥品制造過程控制,討論：QA人員在過程控制中的作用,所有工序一一檢查復(fù)核？ 重點工序、重點操作選擇性檢查復(fù)核？ 質(zhì)量體系維護(hù)與改進(jìn)？,2007-5-8,13,過程控制的目的：,為 了 確 保 產(chǎn) 品 質(zhì) 量 滿 足 質(zhì) 量 標(biāo) 準(zhǔn) 要 求， 對 生 產(chǎn)

5、過 程 中 影 響 產(chǎn) 品 質(zhì) 量 的 各 個 因 素 進(jìn) 行 控 制。,2007-5-8,14,過程控制的基礎(chǔ)：工藝規(guī)程,工 藝 流 程 及 要 求； 各 工 序 所 需 要 的 設(shè) 備； 工 藝 參 數(shù)； 生 產(chǎn) 環(huán) 境 要 求； 檢 驗 步 驟 及 標(biāo) 準(zhǔn)。 所 有 工 藝 規(guī) 范 必 須 經(jīng) 過 工 藝驗 證， 合 格 后 方 可 用 于 正 式 生 產(chǎn)。,2007-5-8,15,過程控制的職責(zé),生 產(chǎn) 部 門： 制 定 工 藝 規(guī) 范， 負(fù) 責(zé) 實 施 生 產(chǎn)、過 程 檢 驗 及 監(jiān) 控。 生 產(chǎn) 工藝 部 門： 從 技 術(shù) 角 度 對 工 藝 規(guī) 范 進(jìn) 行 審 核。 工程、維 修

6、 部 ：負(fù) 責(zé) 按 要 求 為 生 產(chǎn) 提 供 適 宜 的 環(huán) 境， 負(fù) 責(zé) 測 量 設(shè) 備 校 驗 及 設(shè) 備 預(yù) 防 維修 管 理 工 作。 Q A： 從 質(zhì) 量 保 證 角 度對 工 藝 規(guī) 范 進(jìn) 行 審 核 并 檢 查 其實 施 情 況 ，參 與 偏 差 過 程 的 處 理， 審 核 批 生 產(chǎn) 記 錄 及 相 關(guān) 記 錄， 負(fù) 責(zé) 各 類 生 產(chǎn) 文 件 的 控 制 及 批 記 錄 存 檔 工 作。 Q C： 負(fù) 責(zé) 中 間 體、 半 成 品 及 成 品 的 檢 驗 工 作。 生 產(chǎn) 計 劃：負(fù) 責(zé) 生 產(chǎn) 計 劃 的 制 定 及 批 生 產(chǎn) 記 錄 的 下 發(fā) 工 作。,2007

7、-5-8,16,過程控制的時機(jī)與控制重點,生產(chǎn)前： 生 產(chǎn) 現(xiàn) 場 檢 查。 生 產(chǎn) 現(xiàn) 場 已 按 標(biāo) 準(zhǔn) 清 潔 程 序 進(jìn) 行 了 清 潔， 任 何 部 位 都 不 允 許 有 與 即 將 生 產(chǎn) 的 產(chǎn) 品 無 關(guān) 的 物 料。 生 產(chǎn) 環(huán) 境 檢 查。 生 產(chǎn) 環(huán) 境（ 如： 溫 度、 濕 度、 潔 凈 度 等） 應(yīng) 符 合 生 產(chǎn) 工 藝 要 求。 生 產(chǎn) 設(shè) 備 檢 查。 生 產(chǎn) 設(shè) 備 的 各 項 功 能 符 合 生 產(chǎn) 要 求， 生產(chǎn) 物 料 檢 查。 生 產(chǎn) 所 使 用 的 原 輔 料、 半 成 品、 包 裝 材 料 等， 其 種 類 及 數(shù) 量 應(yīng) 符 合 生 產(chǎn) 工 藝

8、 要 求。 生 產(chǎn) 參 數(shù) 檢 查。 直 接 影 響 產(chǎn) 品 質(zhì) 量 的 工 藝 參 數(shù) 設(shè) 置 應(yīng) 符 合 工 藝 文 件 規(guī) 定。 生產(chǎn)文件的檢查,2007-5-8,17,過程控制的時機(jī)與控制重點,生 產(chǎn) 期 間 應(yīng) 定 期 對 生 產(chǎn) 現(xiàn) 場、 環(huán) 境、 物 料、 生 產(chǎn) 設(shè) 備 及 工 藝 參 數(shù) 設(shè) 置 進(jìn) 行 再 確 認(rèn)， 已 確 保 以 上 生 產(chǎn) 條 件 始 終 符 合 生 產(chǎn) 工 藝 要 求。 產(chǎn) 品 質(zhì) 量 檢 查。 生 產(chǎn) 過 程 中 應(yīng) 定 期 對 所 生 產(chǎn) 的 產(chǎn) 品 質(zhì) 量 特 性 進(jìn) 行 檢 查 和 監(jiān) 控。 檢 查 結(jié) 果 應(yīng) 符 合 過 程 控 制 標(biāo) 準(zhǔn)

9、及 產(chǎn) 品 質(zhì) 量 標(biāo) 準(zhǔn)， 對 于 一 些 特 殊 的 質(zhì) 量 特 性（ 如： 片 重、 灌 裝 量 等） 應(yīng) 采 用 XR 控 制 圖 的 形 式 對 其 波 動 情 況 進(jìn) 行 監(jiān) 控， 以 確 保 工 序 始 終 處 于 穩(wěn) 定 狀 態(tài)。,2007-5-8,18,過程控制的時機(jī)與控制重點,生 產(chǎn) 過 程 結(jié) 束 后， 應(yīng) 按 標(biāo) 準(zhǔn) 清 潔 程 序 對 生 產(chǎn) 現(xiàn) 場 及 設(shè) 備 及 時 進(jìn) 行 清 潔， 剩 余 物 料 及 廢 棄 物 料 按 規(guī) 定 移 出 生 產(chǎn) 現(xiàn) 場。 為 了 保 證 生 產(chǎn) 所 使 用 的 物 料 流 向 正 確， 生 產(chǎn) 結(jié) 束 后 應(yīng) 對 所 使 用 的

10、 原 輔 料、 中 間 體、 半 成 品、 成 品 及 有 印 刷 文 字 的 包 裝 材 料 數(shù) 量 進(jìn) 行 平 衡， 平 衡 結(jié) 果 應(yīng) 符 合 規(guī) 定要 求。,2007-5-8,19,特殊過程的過程控制,對 于 非 固 體 制 造 、 固 體 造 粒 工 藝，滅菌等工藝 由于 封 閉 型 生 產(chǎn)， 其 中每 一 工 序 的 制 造 結(jié) 果 無 法 及 時 通 過 隨 后的 檢 驗 來 確 認(rèn)，只 能 等 到 整 個 制 備 過 程 結(jié) 束 后 才 能 進(jìn) 行 檢 驗，故 這 些 制 造 工 藝過 程 屬 于 特 殊 過 程。 這 些 過 程 必 須 由 具 備 相 應(yīng)資 格 的 操 作

11、者 來 完成； 控 制 整 個 制 備 工 藝 的 設(shè) 備 及計 算 機(jī) 系 統(tǒng) 必 須 經(jīng) 過 驗 證； 生 產(chǎn) 過 程 中 操 作 者 必 須 對 工 藝 參 數(shù) 進(jìn) 行 監(jiān) 視 和 控 制， 以 確 保 滿 足 規(guī) 定 要 求。 過 程 打 印 數(shù) 據(jù) 應(yīng) 附 在 批 記 錄 上。,2007-5-8,20,過程控制相關(guān)文件,工藝規(guī)程 過程控制程序 批記錄 相關(guān)監(jiān)控記錄 環(huán)境 質(zhì)量檢驗,2007-5-8,21,過程控制異常情況的處理,偏差處理 現(xiàn)狀調(diào)查 物料隔離、標(biāo)識 報告 糾正措施執(zhí)行 記錄 釋放控制 緊急程序處理 預(yù)案 培訓(xùn) 執(zhí)行 記錄 釋放控制,2007-5-8,22,無菌制劑過程控

12、制重點示例,一、環(huán)境監(jiān)控,塵粒監(jiān)測：,靜態(tài)規(guī)定頻次所有潔凈區(qū) 動態(tài) 每班生產(chǎn) 關(guān)鍵操作區(qū)域（精濾、灌裝100級區(qū)開口暴露工序附近1m內(nèi)）,2007-5-8,24,微生物監(jiān)測,沉降菌監(jiān)測 靜態(tài)：分潔凈級別、規(guī)定的頻次 動態(tài)： 關(guān)鍵操作區(qū)域以及與其相鄰的區(qū)域（100級、無菌萬級區(qū)） 每班生產(chǎn) 被動采樣對環(huán)境中微生物的含量敏感性較差,2007-5-8,25,浮游菌監(jiān)測,主動采樣，對環(huán)境中微生物含量較沉降菌敏感。 取樣數(shù)目較少 監(jiān)測頻次與沉降菌相同 與沉降菌二選其一，建議選擇浮游菌,2007-5-8,26,表面微生物監(jiān)測,定期監(jiān)測，分級分區(qū)進(jìn)行 人員更衣確認(rèn) 定期監(jiān)測，特別關(guān)注新進(jìn)人員 監(jiān)測部位，口罩

13、、前肘、胸或腹部、手套手指 關(guān)鍵區(qū)域及與其相鄰的潔凈區(qū)域（百級、無菌萬級區(qū)）廠房設(shè)施、設(shè)備表面每班生產(chǎn) 人員無菌工作服無菌性保持情況、手套手指、直接接觸藥品內(nèi)包材的工具（鑷子）每班生產(chǎn),2007-5-8,27,溫濕度監(jiān)測,關(guān)鍵操作區(qū)域溫濕度 空調(diào)凈化系統(tǒng)的總回風(fēng)溫濕度 冷水機(jī)組制冷情況，空調(diào)機(jī)組冷熱交換情況 復(fù)核、抽查工程部相關(guān)人員是否按規(guī)定巡查并記錄，是否按規(guī)定及時采取糾偏措施。,2007-5-8,28,壓差,抽查工程部壓差記錄的及時性、準(zhǔn)確性、真實性 復(fù)核關(guān)鍵操作區(qū)域廳百級層流高效前后壓差情況,2007-5-8,29,風(fēng)速測定,關(guān)鍵操作區(qū)域是重點 定期進(jìn)行 百級區(qū)域：操作面0.45m/s2

14、0%,2007-5-8,30,高效過濾器檢漏,關(guān)注是否定期進(jìn)行，破損的高效是否及時更換，如不能及時更換應(yīng)評估其對無菌生產(chǎn)的風(fēng)險 標(biāo)準(zhǔn)方法是用氣溶膠（DOP、PAO）進(jìn)行泄漏測試 實際采用方法為粒子計數(shù)器掃描,2007-5-8,31,環(huán)境趨勢分析,應(yīng)對以上環(huán)境監(jiān)測所測數(shù)據(jù)（主要是塵粒數(shù)、微生物數(shù)），進(jìn)行歸納總結(jié)分析，密切關(guān)注環(huán)境變化的趨勢，一旦超過行動限應(yīng)立即報告上級并采取措施。,2007-5-8,32,二、工藝控制,QA： 抽查復(fù)核質(zhì)量控制點，檢查操作人員是否按照文件規(guī)定執(zhí)行 質(zhì)量控制點：主要的工藝參數(shù)、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、設(shè)備參數(shù),2007-5-8,33,配灌工序,原輔料：根據(jù)生產(chǎn)指令復(fù)核 品名、批號

15、、檢驗編號、合格狀態(tài)標(biāo)識、效價、實際投料量（體積、重量）等 稀配液PH值、溫度、攪拌情況（強(qiáng)度、頻率、時間、均勻性）等,2007-5-8,34,配灌工序,總配料體積 從配制到過濾的時間 濾器完整性測試：檢查操作人員是否認(rèn)真按照規(guī)定在過濾前后進(jìn)行完整性測試；起泡點有無異常情況 稀配液狀態(tài)標(biāo)識是否及時、正確。,2007-5-8,35,配灌工序,檢查各滅菌柜定期校驗、驗證情況，抽查操作人員是否按規(guī)定的時間、頻次檢查并記錄滅菌溫度。滅菌過程是否有異常情況 直接接觸藥液或內(nèi)包材的工器具的處理是否按照規(guī)定執(zhí)行,2007-5-8,36,配灌工序,裝量的抽查與復(fù)核，每班至少一次 灌裝機(jī)的運(yùn)行速度必須低于培養(yǎng)基

16、模擬灌裝時的運(yùn)行速度 灌裝后藥液澄明度檢查，每班至少一次 尾數(shù)膠塞的處理是否恰當(dāng)：及時封口、標(biāo)識、存放地點,2007-5-8,37,洗瓶工序：,設(shè)備參數(shù)：壓縮空氣壓力、循環(huán)水壓力、新鮮注射用水壓力、滅菌溫度、時間、隧道網(wǎng)帶速度 操作人員是否按照規(guī)定抽查已清洗待滅菌瓶的清潔度,2007-5-8,38,凍干工序,操作人員是否按照規(guī)定定時檢查凍干機(jī)運(yùn)行情況并記錄（對每班均應(yīng)進(jìn)行不定期抽查） 抽查凍干機(jī)運(yùn)行參數(shù)：時間、冷阱溫度、板層溫度、凍干箱真空度、各閥門開閉情況等,2007-5-8,39,燈檢工序,燈檢合格品的抽查每班至少一次 不定期檢查燈檢崗位抽查人員是否按照規(guī)定抽查 不合格品是否按規(guī)定及時標(biāo)識

17、、處理 清場檢查 狀態(tài)標(biāo)識 物料平衡情況,2007-5-8,40,包材準(zhǔn)備工序,物料平衡：標(biāo)簽、小盒、中盒、大箱、待包品 物料領(lǐng)用車間執(zhí)行雙人復(fù)核的情況 復(fù)核內(nèi)容：品名、入庫編號、檢驗編號、狀態(tài)標(biāo)識、數(shù)量、包材版本號 QA復(fù)核品名、入庫編號、檢驗編號、狀態(tài)標(biāo)識、包材版本號 標(biāo)簽、小盒、中盒、大箱批號、生產(chǎn)日期、有效期首印前車間執(zhí)行雙人復(fù)核的情況及QA首印復(fù)核 清場確認(rèn),2007-5-8,41,包裝打碼,物料平衡 清場管理 待包品交接情況,2007-5-8,42,三、人員控制,新上崗人員是重點 操作再確認(rèn)： 關(guān)注每一位在崗人員其行為與SOP的符合性 記錄填寫 必要時向車間管理人員提出建議,200

18、7-5-8,43,四、清場確認(rèn),現(xiàn)場QA工作的重點之一 四清：清潔、清物料、清文件（清記錄）、清狀態(tài) 重點工序：配灌、軋蓋、燈檢、包材準(zhǔn)備、包裝、打碼 周期結(jié)束之大清潔及換品種清潔,2007-5-8,44,五、現(xiàn)場物料控制,現(xiàn)場物料：原輔料、內(nèi)包材、印刷性包材、稀配液、待燈檢品、待包裝品、成品 品名、批號、數(shù)量、狀態(tài)標(biāo)識 關(guān)注各工序?qū)μ厥馕锪系奶幚恚翰缓细衿?、尾?shù)、取樣 工序與工序之間的交接情況應(yīng)經(jīng)常抽查,2007-5-8,45,六、狀態(tài)標(biāo)識,文件、記錄標(biāo)識：有效版本控制 設(shè)備狀態(tài)標(biāo)識：完好運(yùn)行待修停用 各種容器標(biāo)識：已清潔待清潔有效期限 生產(chǎn)區(qū)域狀態(tài)標(biāo)識：已清潔待清潔相關(guān)生產(chǎn)區(qū)域使用情況 生產(chǎn)狀態(tài)標(biāo)識：生產(chǎn)品名批號生產(chǎn)開始時間 公用系統(tǒng)各生產(chǎn)區(qū)域的系統(tǒng)圖、管道內(nèi)介質(zhì)名稱及流向 計量標(biāo)識：校驗合格