1、.,1,醫(yī)學(xué)遺傳學(xué),藥物遺傳學(xué) Pharmacogenetics,細(xì)胞生物學(xué)與遺傳學(xué)教研室 楊保勝 教授,.,2,.,3,藥物遺傳學(xué)(pharmacogenetics)，又稱藥理遺傳學(xué)，它研究遺傳因素對藥物代謝的影響，特別是由于遺傳因素引起的異常藥物反應(yīng)。,藥物遺傳學(xué)研究揭示了許多藥物異常反應(yīng)的遺傳基礎(chǔ)和生化本質(zhì)，對臨床醫(yī)師正確用藥，掌握用藥的個(gè)體化原則，從而防止各種與遺傳有關(guān)的藥物反應(yīng)具有重要的意義。,.,4,第一節(jié) 藥物代謝的遺傳控制,人們對某種藥物產(chǎn)生特殊反應(yīng)(副反應(yīng))，稱為特應(yīng)性(idiosyncracy)，如皮疹、溶血、腸道反應(yīng)等。許多特應(yīng)性是由于遺傳缺陷而影響了藥物體內(nèi)代謝過程和藥

2、物效應(yīng)所致。,藥物體內(nèi)代謝包括藥物的攝入、吸收、分布、藥物與靶細(xì)胞(受體)之間的相互作用而產(chǎn)生藥效，以及經(jīng)轉(zhuǎn)化或分解后的排泄等。如與這個(gè)過程中有關(guān)的各種酶、受體、運(yùn)輸?shù)鞍椎扔羞z傳性缺陷，就會(huì)影響藥物代謝的一定環(huán)節(jié)，出現(xiàn)異常藥物反應(yīng)，此種遺傳缺陷可從以下幾個(gè)途經(jīng)改變藥物的作用。,.,5,藥物,攝入,吸收(載體),分布(血漿蛋白),藥物與靶細(xì)胞作用(受體),轉(zhuǎn)化分解(氧化、還原、水解、與 葡萄糖醛酸結(jié)合和乙?；让?,排除體外,（口服、肌注、靜脈點(diǎn)滴）,.,6,1.藥物的吸收 水溶性藥物吸收，需要借助膜上的載體，因此膜蛋白異常會(huì)直接影響藥物的吸收。如幼年型惡性貧血患者胃粘膜缺少內(nèi)因子，因此影響消化

3、道對維生素B12的吸收。 2.藥物的分布 藥物分布要借助血漿蛋白的運(yùn)輸，如血漿蛋白異常，失去與藥物結(jié)合的能力，將影響藥物在體內(nèi)的分布。如Down綜合癥患者血漿蛋白與藥物結(jié)合力降低，導(dǎo)致水楊酸濃度升高。 3.藥物與靶細(xì)胞的相互作用 有些藥物需與靶細(xì)胞的相應(yīng)受體結(jié)合后才能發(fā)生該藥的效應(yīng)，如受體異常會(huì)導(dǎo)致異常藥物反應(yīng)。如華法令耐受型患者肝中的華法令受體異常，與華法令結(jié)合力降低，故需要高于正常劑量20倍的濃度才能起抗凝作用。,.,7,4.藥物的轉(zhuǎn)化 大部分藥物在肝臟中經(jīng)轉(zhuǎn)化而失去活性。 如與藥物轉(zhuǎn)化 (氧化、還原、水解、與葡萄糖醛酸結(jié)合和乙?；?、分解有關(guān)的酶異常，會(huì)影響藥物的正常代謝。 如酶活性過

4、低，使藥物或中間產(chǎn)物積累，損害正常生理功能； 若酶活性升高，代謝速率過快，則不能達(dá)到有效濃度。,.,8,質(zhì)量性狀：,完全顯性： aa AA、Aa,數(shù)量性狀：,隱性 AA、Aa aa,.,9,各種不同的藥物在人體內(nèi)的代謝是受各種不同的遺傳基礎(chǔ)所控制的。 有些藥物的代謝異常是屬于單基因遺傳的，而另一些藥物的代謝異常是屬于多基因遺傳的。 本節(jié)主要介紹單基因遺傳的異常藥物反應(yīng),第二節(jié) 藥物代謝的遺傳變異,.,10,1.異煙肼等慢乙?；涂煲阴；?慢乙?；?slow acetylation)和快乙?；?rapid a.) 很多種藥物如異煙肼(抗結(jié)核藥)、磺胺二甲嘧啶、普魯卡因酰胺、苯乙肼、硝基安定、肼苯

5、達(dá)嗪、氨苯砜等，都需在肝臟中經(jīng)N-乙?；D(zhuǎn)移酶的作用使其乙?；笫Щ?，然后經(jīng)腎臟隨尿排出體外。 按照乙?；俾实牟煌?，可將人群分為三類：快滅活者、慢滅活者和中等滅活者。N-乙?；D(zhuǎn)移酶的活性強(qiáng)弱，是由位于常染色體上的一對等位基因(R和r)所控制，三者的基因型分別為RR、rr和Rr，屬不完全顯性遺傳。,.,11,異煙肼又稱雷米封，是治療結(jié)核病的最重要的藥物之一。此藥吸收后在血液中的濃度很快會(huì)提高。當(dāng)經(jīng)肝臟時(shí)則經(jīng)乙?；笮纬梢阴．悷熾露鴾缁?。乙酰異煙肼失去藥效(減活)，由腎臟隨尿排出。,.,12,N-乙酸基轉(zhuǎn)移酶的三個(gè)基因NAT1、NAT2和NAT3（假基因）構(gòu)成基因簇，該基因簇定位于8pter-

6、q11。NAT1負(fù)責(zé)某些芳基胺藥物的N-乙?；?，沒有遺傳變異性；而NAT2基因有多態(tài)性，負(fù)責(zé)異煙肼等藥物的滅活,.,13,慢滅活者，異煙肼在血漿中半衰期為24.5h； 快滅活者該藥的半衰期僅為40110min； 中等滅活者的半衰期為2h，沒有異常藥物反應(yīng)。 慢滅活者由于藥物在血液中維持高濃度時(shí)間過久，常會(huì)引起周圍神經(jīng)炎。異煙肼與體內(nèi)的VB6反應(yīng)而使B6失活，而導(dǎo)致B6缺乏性神經(jīng)損傷。,.,14,快滅活者由于體內(nèi)產(chǎn)生較多的乙酰異煙肼，在肝中可水解為對肝臟有毒害作用的乙酰肼，86%快滅活者服用異煙肼后會(huì)發(fā)生肝炎，甚至肝壞死。如果異煙肼合用對氨水楊酸(能抑制異煙肼的乙?；?可使異煙肼誘發(fā)肝炎的發(fā)病率

7、降低。,.,15,慢滅活地理分布,如果結(jié)核患者每天服用異煙肼治療，快滅活者與慢滅活者療效相同；如每周服藥兩次，則快滅者療效較差，服用對氨水楊酸或鏈霉素，可提高療效；如每周服藥一次，快滅活者即使服用對氨水楊酸或鏈霉素，療效較慢滅活者也差。,.,16,2.葡萄糖-6-磷酸脫氫酶(G6PD)缺乏癥,葡萄糖-6-磷酸脫氫酶 (glucose-6-phosprhate dehydrogenase,G6PD)缺乏癥是一種既與糖代謝有關(guān)，也與藥物代謝異常有關(guān)的一種主要表現(xiàn)為溶血性貧血的先天性代謝病。 患者平時(shí)無癥狀，但服用伯氨喹啉類藥物或吃蠶豆后出現(xiàn)血紅蛋白尿、黃疸、貧血等急性溶血反應(yīng)。 溶血具有自限性，一

8、般都能恢復(fù)，但偶爾引起致命后果。,.,17,葡萄糖 葡萄糖-6-磷酸 果糖-6-磷酸 乳酸,葡萄糖酸-6-磷酸 5-磷酸核酮糖 NADP NADPH NADP NADPH,GR,GSSH GSH,GSHPX,H2O H2O2,戊糖代謝,無氧糖酵解,G6PD,6PGD,核酸代謝,谷胱甘肽過氧化物酶,谷胱甘肽還原酶,G6PD是戊糖旁路中一個(gè)重要的酶 ，催化G6P脫下兩個(gè)氫使NADP還原生成NADPH，后者主要用于使氧化型谷胱甘肽(GSSG)生成還原型 (GSH)。,.,18,G6PD活性正常時(shí)，可脫下G6P的氫，經(jīng)NADPH作用，使谷胱甘肽幾乎都是還原型(GSH)。 GSH有保護(hù)Hb、膜蛋白和酶中

9、的巰基(SH)免受氧化的作用?？上龣C(jī)體在氧化還原中所產(chǎn)生的H2O2的毒性作用。 G6PD缺乏癥患者由于G6PD的缺陷，使NADPH的生成減少，使GSSG增多，GSH減少，含巰基的膜蛋白、酶和血紅蛋白不能有效地得到保護(hù)。,.,19,另外GSSG還可與Hb鏈的半胱氨酸殘基上的巰基結(jié)合生成GSS-Hb(混合二硫化合物)。 這樣當(dāng)患者進(jìn)食蠶豆或伯氨喹啉類藥物時(shí)，可使體內(nèi)聚積大量的H2O2，含巰基的膜蛋白和酶受到損害，而使紅細(xì)胞破壞溶血。,GSS-Hb在紅細(xì)胞內(nèi)大量堆積，形成珠蛋白小體(Heinz小體),有Heinz小體的紅細(xì)胞變形性降低，不易通過脾竇或肝竇而遭阻留而破壞,引起溶血。,.,20,產(chǎn)生溶

10、血的機(jī)理,G6PD ,NADPH 生成不足,GSH,H2O2 迅速分解,GSH 破壞,過多 H2O2 氧化 Hb 表面的 -SH 基,Hb 的四條鏈接觸不穩(wěn)定而散開,Hb 內(nèi)部的 -SH 也被氧化導(dǎo)致 Hb 變性，變性后形成珠蛋白小體附著于紅細(xì)胞膜上,.,21,最近得研究表明，NADPH 的減少，本身也降低了紅細(xì)胞對 H2O2 的抵抗作用。由于上述原因，紅細(xì)胞變形性降低，不易通過脾（或者肝）竇，而遭遇阻牛破壞，引起血管內(nèi)、或者血管外溶血。,G6PD 基因定位于：Xq28 ，有13 個(gè)外顯子，18 kb 長,編碼515個(gè)氨基酸。G6PD缺乏遺傳方式為 XR。 G6PD 缺乏有基因突變產(chǎn)生，其變異

11、型可以達(dá)400多種，我國有300多種。 酶活性嚴(yán)重缺乏：檢測不到酶的活性；酶活性中度 嚴(yán)重缺乏：10 % 60 %；酶活性輕度缺乏： 60 %,.,22,中國人 G6PD 缺乏者中的 11 種點(diǎn)突變,.,23,根據(jù)G6PD的酶活性和臨床表現(xiàn)可分為五類： （1）酶活性嚴(yán)重缺乏型 特點(diǎn)是無誘因的慢性溶血，而且無自限性。 （2）酶活性嚴(yán)重缺乏型（10） 此類患者在服用伯氨喹啉、磺胺類等多種有氧化作用的藥物及食用蠶豆時(shí)可誘發(fā)急性溶血，但有自限性。 （3）酶活性中度至輕度缺乏 少數(shù)藥物可引起溶血，多見于黑人。 （4）酶活性輕度降低或正常 一般不發(fā)生溶血，正常G6PD即屬于此類。 （5）酶活性增高（150

12、%400） 因代謝速度過快，藥物在體內(nèi)達(dá)不到有效濃度。,.,24,少數(shù)酶活性輕度降低、正常(60%150%)或升高(150%)者不產(chǎn)生溶血。G6PD缺乏癥呈世界性分布，我國主要分布在長江流域以南各省，尤以海南、廣東、廣西、云南、貴州和四川發(fā)生率高，約為5%20%。,G6PD缺乏癥患者不僅對伯氨喹啉過敏，其它許多藥物也可引起患者溶血。所以為臨床方便起見，將能溶血的藥物及化學(xué)制劑列于下表。,.,25,G6PD 缺乏癥患者禁用的藥物： 抗瘧藥：伯氨喹啉、撲瘧母星、氯喹。 磺胺類：磺胺、乙?；前?、磺胺吡啶、TMP-SMZ 等。 砜類藥：氨苯砜、普洛明。 止痛藥：阿司匹林、非拉西丁。 殺蟲藥：萘酚、銻波

13、酚、來銳達(dá)唑 ( nitridazole ) 抗菌藥：硝基呋喃類、氯霉素、對氨水楊酸 其 他：蠶豆、丙磺舒、bal、大量的Vk 等,.,26,3.血卟啉癥,血卟啉癥(porphyrias)是一組涉及血紅素合成有關(guān)酶遺傳性缺陷所引起的先天性代謝病(可分為7型)。該病大多數(shù)類型屬于常染色體顯性遺傳。 除其中有些類型表現(xiàn)為對光敏感，皮膚易出現(xiàn)紅斑、水皰、潰瘍和感染等癥狀外，其它常見類型(如急性間歇性、變異型等)主要表現(xiàn)為發(fā)作性腹絞痛、便秘、嘔吐、周圍神經(jīng)運(yùn)動(dòng)障礙(肌無力、麻痹)以及精神癥狀(幻覺、精神錯(cuò)亂和焦慮等)，尿中與糞中卟啉及卟啉前體物質(zhì)增多。,.,27,具有這種遺傳缺陷的病人在緩解期可無癥狀

14、，僅有尿和糞中卟啉類物質(zhì)排泄增多。 有多種藥物可誘發(fā)本病急性發(fā)作，如巴比妥、利眠寧、眠爾通、磺胺類藥、苯妥英納、灰黃霉素、雌激素等。 這可能是這些藥物誘導(dǎo)-氨基-酮戊酸(ALA)合成酶的活性，加速卟啉合成代謝，促使發(fā)作。 避免使用上述藥物及其它誘發(fā)因素(如日曬、飲酒等)對預(yù)防本病的急性發(fā)作有重要意義。 卟啉癥的急性發(fā)作說明藥物反應(yīng)也可以在遺傳病的基礎(chǔ)上發(fā)生。,.,28,4.過氧化氫酶缺乏癥,過氧化氫酶缺乏癥(acatalasia) 患者紅細(xì)胞中缺乏過氧化氫酶，當(dāng)用過氧化氫消毒外科創(chuàng)面時(shí)，不能分解過氧化氫，使血紅蛋白被氧化成棕黑色的高鐵血紅蛋白，使創(chuàng)面呈黑色，且無泡沫。 患者約1/2患有齒槽潰瘍

15、，齒齦萎縮和牙齒脫落。 本癥為不完全顯性遺傳。我國華北此病發(fā)病率為0.65%。 過氧化氫酶的基因定位于11p13。,.,29,5.惡性高熱,惡性高熱(malignant hyperthermia)是使用全身性吸入麻醉劑或肌肉松弛劑時(shí)的一種少見并發(fā)癥，發(fā)病時(shí)體溫突然升高(可達(dá)42度)并出現(xiàn)肌強(qiáng)直、心動(dòng)過速、呼吸困難、換氣過度、酸中毒、電解質(zhì)紊亂，如不及時(shí)搶救，可因心臟停搏而致死。,.,30,5.惡性高熱,患者由于心肌和骨骼肌肌漿網(wǎng)膜與Ca2+的結(jié)合能力降低，導(dǎo)致大量Ca2+釋放入肌漿產(chǎn)生肌強(qiáng)直和代謝亢進(jìn)，體溫升高。 本病屬于常染色體不完全顯性遺傳(19q13.1)。 具有惡性高熱遺傳素質(zhì)的個(gè)體血

16、清中磷酸肌酸肌酶（CPK）活性升高，麻醉前檢查血清中的CPK水平可預(yù)測其危險(xiǎn)性。,.,31,6、琥珀酰膽堿敏感性,琥珀酰膽堿不僅可使一般骨骼肌松弛，而且可使呼吸肌麻痹(23分)，有極少數(shù)人(12000) 用藥后呼吸停止1小時(shí)以上，如不及時(shí)搶救可導(dǎo)致死亡。 琥珀酰膽堿在血液或肝臟中可被偽膽堿酯酶(酯酶)水解而解毒，作用短暫。敏感者脂酶活性缺乏，使琥珀酰膽堿作用時(shí)間延長而中毒。這種異常反應(yīng)是由于患者血清中酯酶活性降低(含量不降低)不能及時(shí)水解琥珀酰膽堿而造成的。 該病屬于AR，控制酯酶的基因?yàn)镋1和E2，有五種變異型，酶活性各有不同。,.,32,第三節(jié) 毒物反應(yīng)的遺傳基礎(chǔ)（生態(tài)遺傳學(xué)）,由于生態(tài)環(huán)

17、境造成的不同種族間的遺傳差異，這種不同差異的遺傳因素對環(huán)境因素的特殊反應(yīng)方式和適應(yīng)特點(diǎn)，即稱為生態(tài)遺傳學(xué)(ecogenetics)。當(dāng)然，環(huán)境因素中有一些是營養(yǎng)物質(zhì)、化學(xué)物質(zhì)以及一些潛在的毒性物質(zhì)等，它們在不同種族的人體內(nèi)的代謝途徑受到特定基因型的制約，而發(fā)生不同反應(yīng)。 藥物與毒物有時(shí)并沒嚴(yán)格的界線，藥物過量可引起中毒，少量毒物有時(shí)也可作為藥物使用。因此研究毒物的中毒機(jī)理也可應(yīng)用藥物遺傳學(xué)的某些原則。,.,33,一、酒精中毒的遺傳基礎(chǔ),人們對酒精的耐受性有種族和個(gè)體差異。酒精敏感者，當(dāng)攝入0.30.5ml/kg體重乙醇后，就可表現(xiàn)為面紅耳赤、皮膚溫度升高、脈率加快等酒精中毒癥狀。而酒精耐受者則

18、不發(fā)生這些反應(yīng)。黃種人中80%為敏感者，白種人中僅5%為敏感者。 酒精(乙醇)在體內(nèi)的代謝過程主要可分為兩步：乙醇在肝中乙醇脫氫酶(alcohol dehydrogenase, ADH)作用下形成乙醛；乙醛在乙醛脫氫酶(aldehyde dehydrogenase,ALDH)作用下進(jìn)一步形成乙酸，如下式：,.,34,C2H5OHNADCH3CHONADH+H+,CH3CHONADH2OCH3COOHNADH+H+,乙醇在體內(nèi)的代謝速度取決于肝中ADH和ALDH的活性。,.,35,現(xiàn)知ADH為二聚體，由三種亞單位、組成，、受控于三個(gè)不同的等位基因，即ADH1、ADH2和ADH3。,各個(gè)等位基因各

19、自控制合成不同的多肽鏈(酶)。鏈主要在嬰兒肝臟表達(dá)；成人主要是鏈二聚體。 ADH2具有多態(tài)性。多數(shù)白種人為ADH12，而90%黃種人為ADH22，其酶活性比ADH12高100倍以上，因此黃種人飲酒后，乙醇很快在高活性的ADH作用下轉(zhuǎn)化成乙醛，乙醛刺激腎上腺素、去甲腎上腺素的分泌，引起面紅耳赤、心率加快和皮溫升高等癥狀。而白種人產(chǎn)生乙醛的速度較慢，故多無這些癥狀。,.,36,ALDH主要有兩種同功酶， ALDH2的活性大于ALDH1。白種人幾乎都有ALDH1和ALDH2；而黃種人中僅50%的人有ALDH1，而無ALDH2，所以黃種人氧化乙醛的速度比白種人慢 具有ADH22及ALDH1者對酒精敏感

20、，具有ADH12及ALDH1者次之，具有ADH12及ALDH2者最不敏感。 黃種人較白種人易產(chǎn)生酒精中毒的原因是由遺傳決定的。大多數(shù)黃種人在飲酒后產(chǎn)生乙醛速度快而氧化為乙酸的速度慢，故易產(chǎn)生乙醛蓄積而中毒。大多數(shù)白人則與此相反，故不易發(fā)生酒精中毒 。 ,.,37,二、吸煙與肺癌,吸煙者易患肺癌，但遠(yuǎn)非所有嗜煙者均患肺癌。研究表明吸煙者是否患小細(xì)胞肺癌與個(gè)體遺傳基礎(chǔ)有關(guān)。 煙葉中含有致癌的環(huán)狀芳香碳?xì)浠衔?苯并蒽，3，4苯并芘等)，但致癌性較弱。這些物質(zhì)進(jìn)入機(jī)體后通過細(xì)胞微粒體中的芳烴羥化酶(aryl hydrocarbon hydroxylase,AHH)的作用可轉(zhuǎn)變?yōu)榫哂休^高致癌活性的致癌

21、環(huán)化物。,.,38,二、吸煙與肺癌,如果吸煙的多少相同，AHH活性高的人更易發(fā)生肺癌，缺乏AHH的抽煙者不會(huì)患小細(xì)胞肺癌。 煙葉中的苯并蒽化合物還有誘導(dǎo)AHH活性的作用，其誘導(dǎo)作用的高低因人而異，也受遺傳因素決定。 調(diào)查揭示，如果以低誘導(dǎo)組發(fā)生肺癌的易感性為1，中誘導(dǎo)組為16，而高誘導(dǎo)組則為36。,.,39,三、乳糖不耐受性 所有嬰兒都具有一種高活性的小腸乳糖酶,能水解乳汁中的乳糖,產(chǎn)生葡萄糖和半乳糖,被小腸吸收。多數(shù)人在斷奶后,酶活性大大降低,失去水解作用。 成年人進(jìn)食牛乳或乳制品后,由于乳糖酶失去活性,乳糖不能被水解而潴留在腸內(nèi),通過滲透機(jī)理吸收水份,在結(jié)腸內(nèi)被分解為乳酸、氫和二氧化碳,造

22、成腸內(nèi)積氣、腸鳴、腹脹、稀便和腹瀉等癥狀。,.,40,成人低乳糖酶癥在某些亞洲人群頻率很高,幾乎17%,但在多數(shù)中歐和北歐人群及亞洲以牧業(yè)為主的人群中,存在一種突變型,到成年期仍能繼續(xù)保持乳糖酶活性,這可能是由于在這些以牧業(yè)為主的社會(huì)中,經(jīng)常食用乳品,使有關(guān)突變基因經(jīng)過長期選擇形成優(yōu)勢的結(jié)果。 乳糖酶基因定位于2號(hào)染色體，其等位基因?yàn)橐鹑樘敲赋掷m(xù)性（LAC+P）和乳糖限制性（LAC+R）。LAC+P為顯性，但不是所有LAP+R純合子均出現(xiàn)乳糖吸收障礙的臨床癥狀。,.,41,表 人類對環(huán)境物質(zhì)易感性的遺傳變異 環(huán)境物質(zhì) 遺傳易感性 疾病 紫外線 白瞥的皮膚 皮膚癌藥 物 見“藥物遺傳性狀”食

23、物 脂肪 高膽固醇血癥 動(dòng)脈粥樣硬化 蠶豆 G6PD缺乏 蠶豆病 麩質(zhì) 麩質(zhì)敏感性 腹瀉病 鹽 鈉-鉀泵缺陷 高血壓,.,42,牛奶 乳糖酶缺乏 乳糖不耐受性 酒精 非典型乙醇脫氫酶(ADH) 酒精中毒 味精 谷氨酸鈉敏感性 中國餐館綜合征 草酸鹽 高草酸尿癥 腎結(jié)石 吸入物 灰塵 1-抗胰蛋白酶缺乏 肺氣腫 香煙 AHH誘導(dǎo)性 肺癌 變態(tài)反應(yīng)原 特異性反應(yīng) 哮喘 感染 免疫缺陷 脊椎炎,.,43,第四節(jié) 藥物基因組學(xué)與個(gè)體化治療,Pharmacogenomics DPD, 二氫尿 嘧啶脫氫酶；NQO1，NADPH:泛醌氧化還原酶；COMT，兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶；GST，谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶

24、；HMT，組織胺甲基轉(zhuǎn)移酶；NAT，N-乙?；D(zhuǎn)移 酶；STs，磺基轉(zhuǎn)移酶；TPMT，巰基嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶；UGTs， 三磷酸尿苷葡糖醛?；D(zhuǎn)移酶,.,46,細(xì)胞色素氧化酶P450(CYP),是存在于肝細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和線粒體內(nèi)的氧化酶。主要對藥物及其他代謝物進(jìn)行氧化修飾。細(xì)胞色素氧化酶P450種類很多，有的底物可被幾種細(xì)胞色素氧化酶P450催化，而有的細(xì)胞色素氧化酶P450可催化幾種不同的底物。細(xì)胞色素氧化酶P450的基因命名為CYP。,人類CYP2D基因位點(diǎn)定位于22q13.1,由CYP2D8P, CYP2D7P和CYP2D6三個(gè)基因組成，盡管它們之間同源性很高，但CYP2D8P和CYP2D7P都

25、是假基因。僅CYP2D6可產(chǎn)生蛋白質(zhì)產(chǎn)物。,.,47,如降壓藥異喹胍(debrisoquine)和催產(chǎn)藥司巴丁(sparteine)由細(xì)胞色素氧化酶2D6氧化代謝而失活。 大部分個(gè)體對以上兩個(gè)藥代謝正常，為強(qiáng)代謝者(extensive metabolizer,EM) ，EM為顯性遺傳，藥物代謝正常。 有些個(gè)體代謝較弱，為弱代謝者(poor metabolizer,PM)，PM為隱性遺傳。對30余種重要藥物有代謝障礙，藥物不良反應(yīng)增加。,.,48,新藥開發(fā)和臨床治療前景,1、尋找藥物相關(guān)基因 多種基因的多態(tài)性都會(huì)影響藥物反應(yīng)。 單個(gè)核苷酸多態(tài)性(single nucleotide polymor

26、phism,SNP) 估計(jì)全基因組中約有3 x 10610 x 106 SNP 國外已將6萬個(gè)SNP標(biāo)志用于臨床藥物研究。,.,49,2、基因芯片技術(shù),利用可迅速定出某一個(gè)體的基因型，然后與藥物反應(yīng)的表型進(jìn)行相關(guān)分析，就可確定哪些多態(tài)性與藥物反應(yīng)相關(guān)。,基因芯片是指利用大規(guī)模集成電路手段固相合成成千上萬個(gè)寡核苷酸探針，并把它們有規(guī)律地排列在指甲大小的硅片上，然后將待研究的材料(DNA或cDNA)用熒光標(biāo)記后在芯片上與探針雜交，再通過激光共聚焦顯微鏡對芯片進(jìn)行掃描，并利用計(jì)算機(jī)系統(tǒng)對熒光信號(hào)作出比較和檢測。,.,50,DNA芯片工作原理,DNA方正的構(gòu)建,樣品DNA或 mRNA的制備,雜交,雜交

27、圖譜的檢測和讀出,檢測某種細(xì)胞或組織的全部基因表達(dá)圖譜 比較不同患者服藥后基因表達(dá)圖譜的差異 分析藥物在不同個(gè)體中作用機(jī)制及代謝等方面差異,.,51,.,52,蛋白質(zhì)芯片,抗體固定在膜片或玻片上 與細(xì)胞表達(dá)的各種蛋白質(zhì)分別結(jié)合 SNP位點(diǎn)可能正好在蛋白質(zhì)抗原決定簇 不同的基因型可產(chǎn)生不同的抗體 檢測哪種抗體與蛋白質(zhì)結(jié)合 個(gè)體是哪種基因型 蛋白質(zhì)表達(dá)圖譜,.,53,藥物的合理設(shè)計(jì),設(shè)計(jì)化合物來填充蛋白質(zhì)的位點(diǎn)，刺激或阻止蛋白質(zhì)的相互作用，達(dá)到治療的目的。 避免毒性反應(yīng)：通過基因分型而避免極少數(shù)病人因個(gè)體差異而受到嚴(yán)重的藥物毒性反應(yīng)，甚至喪失生命。如設(shè)計(jì)的藥物在代謝中不需與細(xì)胞色素氧化酶P450中

28、CYP2D6相互作用，以防止在個(gè)體中引起毒性反應(yīng)。 為病人選擇最合適的藥物：用SNP基因芯片在治療前分析患者的基因型，從而為其選擇最合適的藥物。關(guān)鍵是基因芯片必須含有經(jīng)過基因組掃描獲得關(guān)鍵信息的SNP位點(diǎn)。這樣就可判斷患者對哪種藥敏感，或?qū)δ姆N藥耐受。 節(jié)省研究費(fèi)用：有些藥物的療效很好，只是因?yàn)樵谝恍┤酥杏袊?yán)重的副作用而不得不放棄。采用藥物基因組學(xué)技術(shù)找出是哪種基因型個(gè)體有副作用，就可避免在這些個(gè)體中應(yīng)用這種藥物。,.,54,個(gè)體化治療,鼓勵(lì)個(gè)人和家庭建立各種細(xì)胞、組織和體液等樣品的數(shù)據(jù)庫。 在人與一些簡單生物的比較中發(fā)現(xiàn)和尋找能用于人類的新藥。 根據(jù)不同人群及不同個(gè)體的遺傳特征來設(shè)計(jì)和制造藥物，從而最終達(dá)到個(gè)體化治療(individualized therapy)的水平。 為人類認(rèn)識(shí)自