1、支氣管哮喘診治新進(jìn)展 （bronchial asthma）,福建醫(yī)科大學(xué)附屬協(xié)和醫(yī)院呼吸科 林挺巖,.,2,概述 病因和發(fā)病機(jī)制 病理 臨床表現(xiàn) 實驗室和其他檢查 診斷標(biāo)準(zhǔn) 鑒別診斷 治療,講授主要內(nèi)容,.,3,概 述,由于哮喘和醫(yī)生的束手無策而死于維也納,貝多芬 1770-1827,支氣管哮喘是由多種細(xì)胞（如嗜酸性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、嗜中性粒細(xì)胞、氣道上皮細(xì)胞等）和細(xì)胞組分參與的氣道慢性炎癥性疾患。這種慢性炎癥導(dǎo)致氣道高反應(yīng)性的增加，并引起反復(fù)發(fā)作性的喘息、氣急、胸悶或咳嗽等癥狀，常在夜間和（或）清晨發(fā)作、加劇，通常出現(xiàn)廣泛多變的可逆性氣流受限，多數(shù)患者可自行緩解或經(jīng)治療緩解,定義

2、,.,6,哮喘的炎癥學(xué)說,老觀念-痙攣學(xué)說反復(fù)解痙治療 新進(jìn)展-炎癥學(xué)說發(fā)作期：快速緩解氣道痙攣+抗炎緩解期：長期抗炎治療，控制發(fā)作,.,7,哮喘的本質(zhì)-此“炎”非彼“炎”,Inflammation非特異性變應(yīng)性炎癥嗜酸性粒細(xì)胞浸潤為主 吸入糖皮質(zhì)激素為主的抗炎治療,Infection特異性炎癥：紅，腫，痛，熱中性粒細(xì)胞浸潤為主 抗生素為主的抗感染治療,.,8,流行病學(xué)全球約1.6億患者，患病率1-13%不等，我國1-4%，兒童發(fā)病率高于成人，有報道半數(shù)12歲以前發(fā)病，40%有家族史。,.,9,病因和發(fā)病機(jī)制,一、病因 遺傳因素和環(huán)境因素雙重影響 遺傳因素有關(guān)：40%有家族史。 環(huán)境因素包括某

3、些激發(fā)因素分為致敏性： 吸入性：花粉、塵螨 、皮屑 食入性：魚、蝦、蟹、蛋、奶 藥物性、青霉素、阿斯匹林、心得安 非致敏性：包括感染如細(xì)菌、霉菌、病毒,寄生 蟲等，冷空氣，化學(xué)性氣體、粉塵、運動及情緒波 動等。,二、發(fā)病機(jī)制 發(fā)病機(jī)制不完全清楚 多認(rèn)為哮喘與變態(tài)反應(yīng)、氣道炎癥、氣道反應(yīng)性增高及神經(jīng)等因素相互作用有關(guān),二、發(fā)病機(jī)制：和變態(tài)反應(yīng)、氣道炎癥，氣道高反應(yīng)性及神經(jīng)等因素有關(guān)。 （一）變態(tài)反應(yīng)：當(dāng)變應(yīng)原進(jìn)入具有特異性體質(zhì)的病人機(jī)體后B淋巴細(xì)胞（或槳細(xì)胞）合成大量特異性IgE與支氣管粘膜下的肥大細(xì)胞（及血液中嗜堿粒細(xì)胞）表面的高親和性的IgE受體結(jié)合，成為致敏的肥大細(xì)胞，（特異性IgE也可結(jié)

4、合于巨噬細(xì)胞，單核細(xì)胞、嗜酸細(xì)胞上的低親和性受體），當(dāng)再次接觸特異性抗原致敏肥大細(xì)胞上IgE和特異性抗原（過敏原）交聯(lián)等使肥大細(xì)胞合成并釋放多種活性介質(zhì)如組胺，嗜酸性粒細(xì)胞趨化因子等導(dǎo)致平滑肌收縮粘液分泌增加，血管通透性增高和炎癥細(xì)胞浸潤等，產(chǎn)生哮喘臨床癥狀，根據(jù)過敏原吸入后哮喘發(fā)生的時間分為速發(fā)型哮喘反應(yīng)（IAR），和遲發(fā)型哮喘反應(yīng)（LAR），速發(fā)型哮喘幾乎在吸入變應(yīng)原的同時立即發(fā)生反應(yīng)，15-30分鐘達(dá)高峰，2小時后逐漸恢復(fù)正常。遲發(fā)型哮喘約6小時左右發(fā)病，持續(xù)時間長，可達(dá)數(shù)天，臨床癥狀重，常呈持續(xù)性哮喘表現(xiàn)，遲發(fā)型哮喘不僅與IgE介導(dǎo)的肥大細(xì)胞脫顆粒有關(guān)，主要是氣道炎癥所致，是氣道變應(yīng)性

5、炎癥的結(jié)果。,（二）氣道炎癥學(xué)說：氣道慢性炎癥是哮喘本質(zhì)，此時支氣管壁內(nèi)大量炎性細(xì)胞（肥大細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞，T淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等）浸潤和聚集。分泌出50多種炎癥介質(zhì)和25種以上細(xì)胞因子（組胺、前列腺素、白三烯、內(nèi)皮素等）使氣道反應(yīng)性增高，氣道收縮，粘液分泌增加，血管滲出增多，在哮喘發(fā)病中起重要作用。 （三）氣道高反應(yīng)性（AHK）表現(xiàn)為氣道對各種剌激出現(xiàn)過強(qiáng)或過早的收縮反應(yīng)，氣道炎癥是導(dǎo)致氣道高反應(yīng)性的原因之一，氣道高反應(yīng)性是哮喘發(fā)生發(fā)展的一個重要因素。,白細(xì)胞介素18 對豚鼠哮喘模型氣道炎癥作用的實驗觀察 陳湘琦林挺巖 （福建醫(yī)科大學(xué)附屬協(xié)和醫(yī)院呼吸內(nèi)科福州350001） 摘要

6、 目的 觀察白細(xì)胞介素18對豚鼠哮喘模型氣道炎癥的作用。方法 采用卵蛋白(OVA) 腹腔注射致敏加霧化吸入激發(fā)的方法復(fù)制豚鼠哮喘模型。30只豚鼠隨機(jī)均分成3組進(jìn)行處理,分別為哮喘模型組 (A組)、模型對照組 (B組)和 IL- 18干預(yù)組(C組)。光鏡下檢測各組豚鼠支氣管肺泡灌洗液(BALF)中炎癥細(xì)胞計數(shù)及分類,用酶聯(lián)免疫吸附法測定BALF中Th1細(xì)胞因子IFN-、IL-2和Th2細(xì)胞因子 IL-4、IL-5濃度, 并進(jìn)行3組之間的比較。結(jié)果 豚鼠 BALF中嗜酸粒細(xì)胞(EOS) 個數(shù)A組、B組、C組分別為(9858)106/ L、(1210 )106/ L、(2910)106/L,A組與B

7、組、C組比較差異有非常顯著性(P0.01);中性粒細(xì)胞個數(shù)A組與B組、C組比較差異有顯著性(P0.05)。IFN-和IL-2濃度A組與B組比較差異有顯著性(P0.05),與C組比較差異有非常顯著性(P0.01)。IL-4濃度A組與B組、C組比較差異有顯著性(P0.05);IL-5濃度A組與B組、C組比較差異有非常顯著性(P0.01)。結(jié)論 IL-18可通過調(diào)節(jié)Th1/Th2細(xì)胞因子的平衡而達(dá)到控制哮喘氣道炎癥的作用。 關(guān)鍵詞 白細(xì)胞介素18; 哮喘; 炎癥; 趨化細(xì)胞因子類 Effects of interleukin-18 on asthmatic airway inflammation:

8、experimental study of guinea pig asthmatic model CHEN Xiang-qi, LIN Ting-yang Department of Respiratory Diseases, Union Hospital , Fu Jian Medical University, Fuzhou, 350001, China abstract objective To investigate the effects of Interleukin-18 (IL-18) on asthmatic airway inflammation. Methods Thirt

9、y healthy adult male guinea pigs were randomly divided into 3 equal groups: asthmatic model group (Group A), undergoing intraperitoneally injection of ovalbumin (OVA) once and spraying of OVA aerosol once a day for 5 days ; control group (GroupB), undergoing intraperitoneally injection of OVA once a

10、nd spraying of normal saline aerosol once a day for 5 days; and interleukin(IL)-18 of intervention group（Group C ）undergoing intraperitoneally injection of OVA once and ntraperitoneally injection of IL-18 on the days 1,3.8,10,15,17, and 19.Twenty-four hours after the final spraying or IL-18 injectio

11、n the bronchalveolar lavage fluid（BALF）of the left lung were obtained. HE staining was conducted to the sediment to examine the numbers of eosinophils,neutrophils,and monocytes. ELISA was used to detect the Th1/ Th2 cytokines in the BALF. The left lung underwent pathological examination. Results The

12、 number of EOS in BALF of Group A was (9858)106/ L, significantly higher than those of Group B, (1210 )106/ L, and Group C, (2910)106/ L(P 0.01 and P 0.05). The numbers of neutrophils in the BALF of Group A was (24,白細(xì)胞介素13 在哮喘發(fā)病機(jī)制中的作用 福建醫(yī)科大學(xué)附屬協(xié)和醫(yī)院呼吸內(nèi)科 林挺巖王君 支氣管哮喘(簡稱哮喘) 是嚴(yán)重威脅健康的慢性呼吸道疾 病,是由于Th2 型細(xì)胞過度釋

13、放的細(xì)胞因子誘導(dǎo)IgE 產(chǎn)生,導(dǎo)致 肥大細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞脫顆粒,引起氣道速發(fā)型過敏反應(yīng)和 以嗜酸性粒細(xì)胞浸潤為主的慢性炎癥。白細(xì)胞介素13 ( IL-13) 是一個重要的介導(dǎo)變態(tài)反應(yīng)的Th-2 型細(xì)胞因子,與哮喘的發(fā) 生、發(fā)展關(guān)系密切1 。本文就IL-13 的生物學(xué)功能、近年來與哮喘關(guān)系的研究進(jìn)展作一綜述。 1 IL-13 基因結(jié)構(gòu)及產(chǎn)物 編碼人IL-13 (hIL-13) 的基因定位于染色體5q31 ,約4. 6kb , 為單考貝基因,由4 個外顯子和3 個內(nèi)含子組成。其cDNA 全 長為1. 4kb ,含有單一開放閱讀框架。hIL-13 基因在IL-4 基因 上游約-25kb 處,在染色

14、體上與IL-3、IL-4、IL-5、IL-9 和GM-CSF 的基因相鄰,構(gòu)成一個基因家簇。hIL-13 是由132 個氨基酸組 成的非糖基化蛋白,分子量為12KD。IL-13 蛋白和IL-4 蛋白有 25 %的同源性2 。 2IL-13 來源、受體和信號傳導(dǎo) IL-13 主要由活化Th2 細(xì)胞分泌,而活化的單核細(xì)胞、CD8 + 細(xì)胞、B 細(xì)胞等也可分泌少量的IL-13。編碼IL-13 受體( IL-13 R) 基因定位于X染色體Q24 區(qū),屬于細(xì)胞因子受體超家族中的 IL-2R 亞家族成員。IL-13R 復(fù)合物廣泛表達(dá)于多種細(xì)胞上,如 巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞、B 細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞、嗜

15、酸性 粒細(xì)胞和某些腫瘤細(xì)胞等。有實驗研究證明,有兩種hIL-13R 鏈,分別由兩個不同的cDNA 編碼,命名為IL-13R1 和IL-13R2 。IL-13R1 的cDNA 編碼427 個氨基酸,以低親合力結(jié)合IL-13 , IL-132 由380 個氨基酸組成,在無IL-4R鏈存在時與IL-13 結(jié)合為高親和性。IL-13 受體復(fù)合物均由兩條鏈組成,有三種組成 形式,分別為: IL-4R鏈和IL-13R1 鏈、IL-4R 和IL-132 鏈、IL-13R1 鏈和IL-13R2 鏈。,誘導(dǎo)痰中炎性細(xì)胞及細(xì)胞因子在哮喘患者發(fā)病中的作用 福建醫(yī)科大學(xué)附屬協(xié)和醫(yī)院呼吸內(nèi)科 林挺巖 陳湘琦 李志鷹 吳

16、峰 劉青 陳麗敏 摘要 目的：探討白細(xì)胞介素13（IL-13）、腫瘤壞死因子（TNF- ）在 哮喘中的發(fā)病機(jī)制以及診療意義。方法：采用酶聯(lián)免疫吸附法（ELASE）測定33例哮喘患者誘導(dǎo)痰的上清液及血清中IL-13、TNF-，同時用肺功能儀測定FEV%pre及計數(shù)痰涂片中的嗜酸粒細(xì)胞，與20例健康對照者的結(jié)果進(jìn)行比較，同時分析IL-13、TNF-與痰炎癥細(xì)胞及 FEV%pre的關(guān)系。結(jié)果：哮喘組痰LogIL-13的濃度2.090.25pg/ml、嗜酸粒細(xì)胞/白細(xì)胞%（EOS/Leu%）15.85.7%、痰TNF-濃度58.3813.28pg/ml高于對照組的LogIL-13的濃度1.710.19

17、pg/ml、EOS/Leu%1.60.4%和TNF-濃度15.204.99g/ml有顯著差異；哮喘組痰LogIL-13濃度與痰內(nèi)EOS/Leu%呈正相關(guān)（=0.823，p=0.000），與FEV%pre呈負(fù)相關(guān)（=0.752，p=0.000）。結(jié)論：哮喘發(fā)作時IL-13、TNF-濃度及嗜酸粒細(xì)胞明顯增高，提示IL-13可能通過對嗜酸粒細(xì)胞的調(diào)節(jié)從而參與哮喘的發(fā)病過程，同時IL-13參與哮喘呼吸道炎癥及其呼吸道高反應(yīng)性的發(fā)生機(jī)制。 主題詞 哮喘/病理生理學(xué) 哮喘/診斷 白細(xì)胞介素13/代謝 腫瘤壞死因子/代謝,（四）神經(jīng)機(jī)制，支配氣道口徑的神經(jīng)有3類，每類神經(jīng)均包含可使氣道平滑肌收縮或舒張的受體

18、。例如腎上腺素能神經(jīng)的受體，膽堿能神經(jīng)的M1和M3受體興奮，和非腎上腺素能非膽堿能神經(jīng)釋放出神經(jīng)激肽、P物質(zhì)可引起氣道口徑縮?。幌喾?，腎上腺素能神經(jīng)的受體，膽堿能神經(jīng)的M2受體興奮和非腎上腺素能神經(jīng)的VIP受體（血管活性腸肽），一氧化氮可使氣道口徑變大，哮喘減輕。,.,18,粘液分泌過多,嗜酸性細(xì)胞,肥大細(xì)胞,抗原,Th2 細(xì)胞,血管擴(kuò)張 新血管形成,血漿滲出水腫形成,中性粒細(xì)胞,粘 液 栓,巨噬細(xì)胞/ 樹突狀細(xì)胞,平滑肌收縮 肥大 / 增生,膽堿能反射,上皮脫落,上皮纖維化,感覺神經(jīng)激活,神經(jīng)激活,哮喘的現(xiàn)代觀點,速發(fā)性哮喘反應(yīng)(immediate asthmatic reaction，IA

19、R) 1530分鐘達(dá)到高峰，2小時后逐漸恢復(fù)正常 遲發(fā)性哮喘反應(yīng)(lateasthmatic reaction,LAT) 數(shù)10小時后方始發(fā)作哮喘，持續(xù)時間長，可達(dá)數(shù)天,早期肉眼可無異常 疾病發(fā)展肉眼可見肺膨脹及肺氣腫，支氣管及細(xì)支氣管內(nèi)含有粘液栓 鏡下可見氣道上皮下有肥大細(xì)胞、肺泡巨噬細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞與中性粒細(xì)胞浸潤 氣道黏膜下組織水腫，微血管通透性增加 支氣管平滑肌痙攣，杯狀細(xì)胞增殖 反復(fù)發(fā)作，肌層肥厚，氣道上皮細(xì)胞下纖維化,病 理,Acute on chronic inflammation,慢 性 炎 癥,結(jié) 構(gòu) 改 變,急性炎癥發(fā)作,激素療效反應(yīng),時間,哮喘炎癥發(fā)展過程,B

20、arnes PJ,增加炎癥細(xì)胞數(shù)量 上皮損傷,支氣管收縮 黏膜水腫 氣道分泌增多,氣道狹窄,氣道高反應(yīng)性,降低氣道可逆性,癥狀,哮喘惡化/加重,細(xì)胞增殖 增加細(xì)胞外基質(zhì),一、癥狀 反復(fù)發(fā)作性喘息、呼吸困難、胸悶或咳嗽 常在夜間和(或)清晨發(fā)作、加劇 可自行或經(jīng)治療緩解，緩解后如同常人 咳嗽變應(yīng)性哮喘患者可無喘息,臨床表現(xiàn),.,24,二、體檢 廣泛呼氣性哮鳴音 呼氣音延長 輕度或非常嚴(yán)重時可不出現(xiàn),1、血液檢查 2、痰液檢查 3、呼吸功能檢查 FEV1、FEV1/FVC、PEF均減少，緩解期可恢復(fù)正常 4、動脈血氣分析 5、胸部X線檢查 6、特異性變應(yīng)原的檢測,實驗室和其它檢查,實驗室和其他檢查

21、,一、血液檢查,發(fā)作時可有嗜酸粒細(xì)胞增高（計數(shù)正常50300/mL）感染時白細(xì)胞升高，中性粒細(xì)胞比例增高。 二、痰液檢查：痰涂片見較多嗜酸粒細(xì)胞，可見粘液栓和透明的哮喘珠，合并感染涂片及培養(yǎng)可找出致病菌。通過誘導(dǎo)痰液中細(xì)胞因子和炎性介質(zhì)含量測定，幫助哮喘診斷及病情判斷。 三、呼吸功能檢查：在哮喘發(fā)作時有關(guān)呼氣流速的全部指標(biāo)均顯著下降，一秒鐘用力呼氣量（FEV1），一秒鐘用力呼氣量占用力肺活量比值FEV1/FVC%，最大呼氣中期流速（MMFR），呼氣流量峰值（也叫最大呼氣流量PEF）均減少，緩解期可逐漸恢復(fù)。哮喘病人支氣管痙攣肺通氣功能障礙，但彌散功能正常。 峰流速儀：用來測最大呼氣流量（PEF

22、）。,四、動脈血氣分析，哮喘發(fā)作可缺氧，PaO2降低，由于過度通氣PaCO2下降，PH表現(xiàn)為呼吸性堿中毒，可面罩給O2糾正。嚴(yán)重哮喘氣道阻塞嚴(yán)重，CO2潴留，PaCO2升高為呼吸性酸中毒。 五、胸部X線檢查，早期兩肺透亮度增加，呈過度充氣狀態(tài)，并發(fā)呼吸道感染可見肺紋理增加及炎性浸潤陰影，要注意肺不張、氣胸、縱隔氣腫并發(fā)癥。 六、特異性變應(yīng)原的檢測，用放射性變應(yīng)原吸附試驗測定IgE，過敏性哮喘者血清IgE可較正常人高2-6倍。在緩解期用可疑的過敏原作皮膚劃痕或皮內(nèi)試驗，可作出過敏原診斷，要注意誘發(fā)哮喘或全身反應(yīng)，休克等及時采取相應(yīng)處理。,1.反復(fù)發(fā)作性喘息、呼吸困難、胸悶或咳嗽，多與接觸變應(yīng)原、

23、冷空氣、物理化學(xué)剌激、病毒感染、運動等有關(guān) 2.可聞哮鳴音 3.上述癥狀可經(jīng)治療或自行緩解 4.除外其他疾病所引起的喘息、胸悶和咳嗽 5.癥狀不典型者(如無明顯喘息和體征)至少應(yīng)有下列三項中的一項陽性（1）支氣管激發(fā)試驗或運動試驗陽性；（2）支氣管舒張試驗陽性一秒鐘用力呼氣容積（FEV1）增加12 % 以上，且FEV1增加絕對值200 ml ；（3）呼氣流量峰值（PEF）日內(nèi)變異率或晝夜波動率20 符合14條或4、5條者，可診斷,診斷標(biāo)準(zhǔn),.,29,(一)分期 根據(jù)臨床表現(xiàn)支氣管哮喘可分為急性發(fā)作期（exacerbation）、慢性持續(xù)期（persistent）和緩解期。緩解期系指經(jīng)過治療或未

24、經(jīng)治療癥狀、體征消失，肺功能恢復(fù)到急性發(fā)作前水平，并維持3個月以上(新版“指南”2008 )。,.,30,哮喘急性發(fā)作是指氣促、咳嗽、胸悶等癥狀突然發(fā)生，或原有癥狀急劇加重，常有呼吸困難，以呼氣流量降低為其特征，常因接觸變應(yīng)原等刺激物或治療不當(dāng)?shù)人隆?.,31,慢性持續(xù)期是指在相當(dāng)長的時間內(nèi)，每周均不同頻度和（或）不同程度地出現(xiàn)癥狀（喘息、氣急、胸悶、咳嗽等）,.,32,(二)病情嚴(yán)重程度分級 哮喘患者的病情嚴(yán)重程度分級應(yīng)分為三個部分 1、治療前哮喘病情嚴(yán)重程度的分級：包括新發(fā)生的哮喘患者和既往已診斷為哮喘而長時間未應(yīng)用藥物治療 見表1,.,33,表1 正規(guī)治療前哮喘嚴(yán)重度分級,治療前的臨床

25、表現(xiàn),癥狀,夜間癥狀,PEF,STEP 4 重度持續(xù),STEP 3 中度持續(xù),STEP 2 輕度持續(xù),STEP 1 間歇發(fā)作,連續(xù)有癥狀 限制日?；顒?每天又有癥狀 每天需用2-激動劑 發(fā)作時影響活動,1 次/周但 1次/天,1 次/周,頻繁,1 次/周,2 次/月,2 次/月,30%,60% - 30%,80% 預(yù)計值 變異率 20-30%,80% 預(yù)計值 變異率 20%,全球哮喘防治創(chuàng)議(GINA 2003年),.,34,表2 治療期間（已用藥）哮喘病情嚴(yán)重程度分級診斷標(biāo)準(zhǔn),哮喘控制水平分級,任意一周內(nèi)出現(xiàn)1次,出現(xiàn)部分控制的3 項或3項 以上特征, 80% 預(yù)計值或個人最佳值（如已知）,

26、正常,肺功能(PEF or FEV1), 1次/年*,無,惡化, 2次/周,無 ( 2次/周),需緩解藥物治療,任何,無,夜間癥狀 / 夜間覺醒,任何,無,活動或運動受限,2次 /周,無 (2次/周),日間癥狀,未控制 （任意一周內(nèi)）,部分控制(任意一周內(nèi)滿足 一項或兩項標(biāo)準(zhǔn)),控制 (符合所有以下標(biāo)準(zhǔn)),特征, 任何急性加重出現(xiàn)均應(yīng)重新評估維持治療，以確保治療足夠達(dá)到控制哮喘 任意一周內(nèi)的一次惡化即可認(rèn)為該周內(nèi)哮喘未得到控制 對5歲及5歲以下的兒童，肺功能并不是一項可靠的測試指標(biāo),哮喘臨床控制水平的評估工具,（1）哮喘控制測試 （the Asthma Control Test，ACT） （2

27、）哮喘控制問卷 （the Asthma Control Qustionnaire，ACQ） （3）哮喘療效評估問卷 （the Asthma Therapy Assessment Qustionnaire, ATAQ） （4）哮喘控制記分系統(tǒng) （the Asthma Control Scoring System） 有助于改善哮喘的控制，逐周或逐月提供可重復(fù)的客觀指標(biāo)，改善醫(yī)護(hù)人員和患者之間的交流與溝通。,.,37,表3 哮喘急性發(fā)作時病情嚴(yán)重程度的分級,.,38,容易誤診的疾病,哮喘 咳嗽變異型哮喘,喘息型支氣管炎 毛細(xì)支氣管炎 肺炎 喉炎 COPD,抗生素治療無效 全身激素有效 肺功能可逆性大

28、 季節(jié)性及反復(fù)性 家族史,抗生素治療通常有效 肺功能可逆性小,一、心源性哮喘 二、喘息性慢性支氣管炎 三、支氣管肺癌 四、變態(tài)反應(yīng)性肺浸潤,鑒別診斷,鑒別診斷,.,43,四、變態(tài)反應(yīng)性肺浸潤，見于熱帶嗜酸粒細(xì)胞增多癥，有哮喘嗜酸增多，但本病系蠕蟲感染有關(guān)，X線可見肺部浸潤性病變，消散較快，嗜酸明顯升高可達(dá)30%以上，肺組織活檢也有助于鑒別。,.,44,并發(fā)癥,氣胸、縱膈氣腫、肺不張、慢支、肺氣腫、 支氣管擴(kuò)張、間質(zhì)性肺炎、肺纖維化和肺源性心 臟病,治 療,一、治療目標(biāo)1有效控制急性發(fā)作癥狀并維持最輕的癥狀，甚至無任何癥狀2防止哮喘加重3盡可能使肺功能維持在接近正常水平4保持正常活動（包括運動）

29、的能力5避免哮喘藥物的不良反應(yīng)6防止發(fā)生不可逆的氣流受限7防止哮喘死亡，降低哮喘死亡率,.,46,二、哮喘控制的標(biāo)準(zhǔn) 1最少（最好沒有）慢性癥狀，包括夜間癥狀2哮喘發(fā)作次數(shù)減至最少3無需因哮喘而急診4最少（或最好不）按需使用2受體激動劑5沒有活動(包括運動)限制6PEF晝夜變異率207PEF正?；蚪咏?最少或沒有藥物不良反應(yīng),.,47,三、治療原則 脫離變應(yīng)原 藥物治療,.,49,糖皮質(zhì)激素治療哮喘作用機(jī)制,支氣管哮喘是一種氣道慢性炎癥性疾病。 激素治療哮喘的作用機(jī)制為： 干擾花生四烯酸代謝； 減少白三烯和前列腺素的合成； 抑制嗜酸性粒細(xì)胞的趨化與活化； 抑制細(xì)胞因子的合成； 減少微血管滲

30、漏； 增加細(xì)胞膜上2受體的合成。,常用藥物治療 (一)糖皮質(zhì)激素 糖皮質(zhì)激素是最有效的抗變態(tài)反應(yīng)炎癥的藥物 給藥途徑包括吸入、口服和靜脈應(yīng)用等 1.吸入給藥： 局部抗炎作用強(qiáng) 藥物直接作用于呼吸道，所需劑量較少 全身性不良反應(yīng)較少,骨：骨質(zhì)疏松和骨折 眼：白內(nèi)障和青光眼 代謝：肥胖、糖代謝紊亂 皮膚：痤瘡、多毛、紫紋、色素沉著 循環(huán)系統(tǒng)：高血壓 內(nèi)分泌系統(tǒng)：庫欣綜合征、抑制HPA軸 性功能異常 易發(fā)感染 精神癥狀,全身激素治療的主要不良反應(yīng),一項研究調(diào)查 117 例口服糖皮質(zhì)激素的COPD患者 58%患者有骨質(zhì)疏松癥，61%有椎骨骨折 在使用中位劑量為30mg潑尼松龍的治療亞組，患者發(fā)生椎骨骨

31、折的風(fēng)險增高近 2倍(OR=1.94)。 潑尼松龍可降低骨礦物質(zhì)密度（BMD），但骨折風(fēng)險增加并不依賴于其對骨密度的降低作用,Walsh LJ, et al. AJRCCM. 2002;166:691-695,1.94,3.38,1.24,1.0,全身激素治療的不良反應(yīng)高血糖癥,一項對10項隨機(jī)、對照試驗的Meta分析，研究口服和 靜脈皮質(zhì)激素對COPD急性發(fā)作患者的療效和安全性1 口服和靜脈皮質(zhì)激素(相對于安慰劑): 危險性 藥物相關(guān)副作用 (OR: 2.29)1 高血糖癥 (OR: 5.48)1 體重增加2 食欲增加2 失眠2,噴射式霧化吸入可以使藥物到達(dá)下呼吸道發(fā)揮治療作用，同時可以提高

32、患者的血氧飽和度,霧化吸入激素治療：對腎上腺皮質(zhì)功能影響較小,24 h 尿皮質(zhì)醇濃度是反映腎上腺皮質(zhì)功能分泌抑制的一種敏感的檢測方法。 隨著外源性皮質(zhì)激素劑量的增加，24h尿皮質(zhì)醇的分泌量隨之下降。,Morice AH et al, Clinical Pharmacology 165:1377-1383,與口服潑尼松相比， 霧化吸入布地奈德對腎上腺皮質(zhì)功能的抑制作用明顯較弱,多項臨床研究表明 霧化吸入布地奈德 8mg 全身潑尼松龍40mg,布地奈德8mg霧化吸入 可以替代全身激素治療,?,.,57,哮喘的激素治療-吸入給藥,適應(yīng)證：吸入激素(ICS)是所有程度的持續(xù)哮喘的首選推薦用藥。 常用劑

33、型： 布地奈德都保； 布地奈德福莫特羅粉吸入劑； 沙美特羅替卡松粉吸入劑。 常用劑量：根據(jù)哮喘病情控制分級調(diào)整劑量。一般布地奈德400g/d，丙酸氟替卡松250-500g/d能較好的控制哮喘。,吸入激素(ICS)的劑型,氣霧劑(pMDI): 丙酸倍氯米松氣霧劑；布地奈德氣霧劑；丙酸氟替卡松氣霧劑。 干粉吸入劑(DPI): 布地奈德都保； 布地奈德福莫特羅粉吸入劑； 沙美特羅替卡松粉吸入劑； 環(huán)索奈德(Ciclesonide)吸入劑(New) 溶液:布地奈德霧化混懸液。,常用吸入激素的每天劑量與互換關(guān)系,常用吸入激素的每天劑量與互換關(guān)系,成人吸入糖皮質(zhì)激素的預(yù)計每日等效劑量+,.,62,2.口服

34、給藥： 急性發(fā)作病情較重的哮喘或重度持續(xù)（四級）哮喘 吸入大劑量激素治療無效的患者 一般使用半衰期較短的糖皮質(zhì)激素，如潑尼松、甲潑尼龍,.,63,哮喘的激素治療-口服給藥,適應(yīng)癥：中、重度哮喘急性發(fā)作； 重度持續(xù)哮喘早期。 常用激素：潑尼松、潑尼松龍、甲潑尼龍。 推薦劑量：潑尼松0.5-1mg/kg/d或潑尼松龍40-50mg/d，用藥5-10天，癥狀緩解或肺功能改善后可以考慮停藥或減量。 起效時間：至少4小時起效?？诜に嘏c靜脈給藥療效相當(dāng)，安全性更高，價格便宜，有學(xué)者推薦口服激素。 潑尼松或潑尼松龍維持劑量最好10mg/d。,.,64,3.靜脈用藥： 嚴(yán)重急性哮喘發(fā)作時，靜脈大劑量琥珀酸氫

35、化可的松（4001000mgd）或甲潑尼龍（80160mgd） 無糖皮質(zhì)激素依賴傾向者，可在短期（35天）內(nèi)停藥 有激素依賴傾向者應(yīng)延長給藥時間，控制哮喘癥狀后改為口服給藥，并逐步減少激素用量,.,65,哮喘的激素治療-靜脈給藥,適應(yīng)癥：嚴(yán)重急性哮喘發(fā)作；危重哮喘。 治療原則：盡早使用全身激素，并給予氧療、吸入速效2受體激動劑、氨茶堿、必要時機(jī)械通氣等。 常用激素及劑量： 甲潑尼龍：40mg/次，靜滴，開始48小時內(nèi)每8小時1次，(80-160mg/d)2天(起效時間約1小時)。有效后激素減量50%3天，改口服甲潑尼龍8mg bid 5天，直至FEV1達(dá)60%-70%。總療程約7-14天。 或

36、琥珀酸氫化可的松200mg/次，靜滴，開始24小時內(nèi)每8小時1次，400-600mg/d，有效后減量。療程7-14天。 地塞米松抑制HPA軸，盡量避免使用或短期使用。 停藥：無糖皮質(zhì)激素依賴傾向者,可在短期(35天) 內(nèi)停藥;有激素依賴傾向者應(yīng)延長給藥時間,控制哮喘癥狀后改為口服給藥,并逐步減少激素用量。,.,67,使用激素要注意一些事情： （1）選擇短效激素，盡量縮短療程； （2）選擇局部用的激素，氣霧劑，副作用??； （3）長期應(yīng)用激素應(yīng)激情況應(yīng)加量激素； （4）根據(jù)用藥時間確定撤藥速度，用激素時間越長，撤藥時間應(yīng)越長，三天內(nèi)可一次性停藥?？焖俪匪幟咳湛沙匪幜?0%，中速撤藥每周撤強(qiáng)的松2.

37、55mg，慢速撤藥每月撤1mg。,長效2受體激動劑不宜長期單獨使用，應(yīng)在醫(yī)生指導(dǎo)下與吸入激素聯(lián)合應(yīng)用,2受體激動劑的分類,.,69,2腎上腺素受體激動劑，擬腎上腺藥物有腎上腺素，異丙腎上腺素，麻黃素，現(xiàn)在,有高選擇性2腎上腺素受體激動劑，主要作用激活腺苷酸環(huán)化酶，使細(xì)胞內(nèi)的環(huán)磷酸腺苷（cAMP）含量增加，穩(wěn)定肥大細(xì)胞膜，從而松馳支氣管平滑肌，2受體興奮劑對1受體興奮作用明顯減弱，心血管副作用減弱，量大時有時可出現(xiàn)心率加快，肌肉顫抖，有報導(dǎo)以上副作用從小劑量開始每次半片等逐漸加量可減少副作用，常見有： 舒喘靈（沙丁胺醇）每次24mg每日三次，或霧化氣霧劑吸入每次0.10.2mg每日23次。 特布

38、他林（博尼康尼）2.5mg tid,注射劑0.25mg皮下注射，喘康速氣霧劑吸入。長效2 受體激動劑有美喘清（丙卡特羅）25ugBid，安通克40ug Bid,沙美特羅，班布特羅，劑量更小，副作用更少。,.,70,新版“指南”2008,介紹了哮喘治療藥物的新劑型，如透皮吸收劑型的2受體激動劑妥洛特羅。藥物經(jīng)過皮膚吸收，因此可以減輕全身不良反應(yīng)，對預(yù)防晨降有效，且使用方法簡單。,沙丁胺醇溶液霧化吸入治療哮喘重度發(fā)作的療效觀察 黃崢慧1 林挺巖1 黃建銘2 (1.福建醫(yī)科大學(xué)附屬協(xié)和醫(yī)院呼吸科350001 2.漳州市龍文醫(yī)院內(nèi)科 363000) （摘要） 目的：觀察沙丁胺醇溶液霧化吸入治療哮喘重度

39、發(fā)作的療效及安全性。方法：將56例哮喘重度發(fā)作患者隨機(jī)分為兩組，治療組用0.5沙丁胺醇溶液1ml生理鹽水1.5ml混合后以超聲霧化器霧化吸入1次；對照組用沙丁胺醇定量吸入器200g（2噴）吸入1次，兩組均于用藥后20分鐘進(jìn)行療效和不良反應(yīng)觀察。結(jié)果：治療組總顯效率為53.57，總有效率為85.71;對照組總顯效率為25，總有效率為57.14，兩組比較有顯著性差異(P0.05)。結(jié)論：沙丁胺醇溶液霧化吸入在快速減輕哮喘重度發(fā)作癥狀及改善肺功能方面療效確切，使用安全。 （關(guān)鍵詞）哮喘重度發(fā)作；霧化吸入；沙丁胺醇溶液 Observation on clinical effects of inhali

40、ng salbutamol respirator solution in treating severe asthma HUANG zhenghui，LIN tingyan，HUANG jianming (The Union Hospital,Fujian Medical University,Fuzhou,350001,China) Abstract Objective:To observe efficacy and safety of inhaling salbutamol respirator solution in treating severe asthma.Methods:56 p

41、atients were randomized into two groups.Patients were treated with inhaling the atomized mixture of 0.5%salbutamol solution 1ml and 0.9%sodium chloride 1.5ml one time by ultrasonic nebulizer in therapeutic(n=28),and inhaling 200g(2 sprays) one time with the metered dose inhaler of salbutamol in cont

42、rol group(n=28),both w,.,72,舒張支氣管平滑肌，強(qiáng)心、利尿、擴(kuò)張冠狀動脈、興奮呼吸中樞和呼吸肌等作用 低濃度茶堿具有抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用 1、口服給藥： 包括氨茶堿和控（緩）釋型茶堿 用于輕中度哮喘發(fā)作和維持治療 劑量每日6l0mgkg,(三)茶堿,2、靜脈給藥： 氨茶堿加入葡萄糖溶液中 緩慢靜脈注射或靜脈滴注 適用于哮喘急性發(fā)作且近24h內(nèi)未用過茶堿類藥物的病人 負(fù)荷劑量為46mgkg，維持劑量為0.60.8mg(kgh) 多索茶堿的作用與氨茶堿相同，但不良反應(yīng)較輕,.,74,(四)抗膽堿能藥物,吸入抗膽堿能藥物：短效如異丙托溴銨，長效如噻托溴銨等 可阻斷節(jié)后迷走神經(jīng)

43、傳出支，降低迷走神經(jīng)張力而舒張支氣管 其擴(kuò)張支氣管的作用比2受體激動劑弱 起效慢，長用不易產(chǎn)生耐藥，老年人的療效好,吸入膽堿能受體拮抗劑,哮喘患者M(jìn)1、M3受體數(shù)量增加，功能亢進(jìn)，而M2受體數(shù)量減少，功能低下，膽堿能神經(jīng)活性亢進(jìn)。 常用藥物： 異丙托溴銨（Ipratropium bromide，愛全樂，Atrovent） 噻托溴胺（Tiotropium bromide，思力華，Spiriva）,抗膽堿能藥物和2激動劑的復(fù)方制劑,可必特（異丙托溴銨+沙丁胺醇） 通過兩種不同途徑擴(kuò)張氣道 5至15分鐘起效 作用持續(xù)4至6小時 每天4次，每次2噴， 主要劑型有氣霧劑和霧化吸入溶液,.,78,包括半胱

44、氨酰白三烯受體拮抗劑和5-脂氧化酶抑制劑 半胱氨酰白三烯受體拮抗劑： 可減輕哮喘癥狀、改善肺功能、減少哮喘的惡化 作用不如吸入型糖皮質(zhì)激素，也不能取代糖皮質(zhì)激素 本品可減少激素的劑量，提高激素療效,(五)白三烯調(diào)節(jié)劑,.,79,1色甘酸鈉 2抗組胺藥物 3可能減少口服激素劑量的藥物 4. 變應(yīng)原特異性免疫療法（SIT） 5. 中藥：可辨證施治，并酌情使用某些確有療效的中（成）藥,(六)其他治療哮喘藥物,其它控制藥物,氨甲喋呤、環(huán)孢霉素、金制劑、大環(huán)內(nèi)酯類 治療作用：對口服糖皮質(zhì)激素的重度哮喘患者應(yīng)用不同治療藥物以減少激素劑量，專家監(jiān)控下有選擇的使用。 對長期應(yīng)用大環(huán)內(nèi)酯類治療哮喘的其它作用目前

45、正在研究中。 目前不推薦靜脈應(yīng)用免疫球蛋白。,抗IgE,治療作用： omalizumab限于治療血漿IgE水平增高者 適應(yīng)癥： ICS未達(dá)到控制的重度變態(tài)反應(yīng)性哮喘。 對哮喘的控制：減少癥狀，減少緩解藥物應(yīng)用， 減少急性加重。 治療劑量尚未統(tǒng)一。 副作用：較為安全,控制藥物,Humbert M ,Allergy 2005;60(3):309-16,急性發(fā)作期治療 目的盡快緩解氣道阻塞 糾正低氧血癥 恢復(fù)肺功能 預(yù)防進(jìn)一步惡化或再次發(fā)作 防止并發(fā)癥,哮喘致死高危人群(新版“指南”),有機(jī)械通氣的瀕于致死性哮喘的病史。 在過去1年中因為哮喘而住院或急診。 正在使用或最近剛剛停用口服激素。 目前未使

46、用吸入激素。 過分依賴支氣管擴(kuò)張劑。 有心理疾病或社會心理問題 有對哮喘治療計劃不依從的歷史。,哮喘急性發(fā)作：急診的處理,明顯改善,觀察 1小時以上,穩(wěn)定后回家,臨床評價：病史，體征， PEF or FEV1,吸入支氣管舒張劑：每20分鐘一次，連續(xù)3次 吸氧（必要時）,部分改善/反應(yīng)差,全身使用激素,明顯改善,回家,反應(yīng)差,入院,呼吸衰竭,入住 ICU,.,85,根據(jù)病情的分度進(jìn)行治療 1.輕度 效果不佳時加用小劑量茶堿控釋片或口服2受體激動劑控釋片 吸入2受體激動劑 每日定時吸入糖皮質(zhì)激素(200500g)或加用抗膽堿藥,2.中度 規(guī)則吸入2受體激動劑或口服長效2受體激動劑 氨茶堿0.125

47、0.25g加入10葡萄糖40ml中，緩慢靜注 加大糖皮質(zhì)激素吸入劑量(500-1000g/d)或口服潑尼松2060mg/d,3.重度至危重度 靜滴氨茶堿或沙丁胺醇 口服白三烯拮抗劑 靜滴糖皮質(zhì)激素如琥珀酸氫考400mg/d或甲潑尼龍（80160mgd 病情緩解改為口服激素，逐漸減量 持續(xù)霧化吸入2受體激動劑，或霧化吸入抗膽堿藥 預(yù)防呼吸道感染，維持水電解質(zhì)和酸堿平衡 病情惡化缺氧不能糾正，進(jìn)行機(jī)械通氣,.,88,表6 哮喘患者長期治療方案的選擇,五步治療方案,第一步,哮喘教育 環(huán)境控制,第二步,第三步,第四步,第五步,增加,降低,第2級治療方案適用于未經(jīng)治療的持續(xù)性哮喘患者，如果患者的哮喘癥狀嚴(yán)重（未控制），治療方案應(yīng)從第3級開始。從第2級至第5級治療方案均有不同控制藥物可供選用。 如果一個聯(lián)合吸入裝置含福莫特羅和布地奈德，它可以用于緩解和維持兩種用途。這種方法已經(jīng)證實在減少哮喘發(fā)作、改善成人和青少年哮喘控制方面具有效果154157，且劑量相對較?。ㄗC據(jù)A）。其它哮喘控制和緩解聯(lián)合治療是否可以使用這種方法仍需要進(jìn)一步研究。 在每一治療級別，緩解藥物都應(yīng)該按需使用以迅速緩減癥狀。 必須采用持續(xù)性的監(jiān)測方法來維持哮喘控制，這樣可以確定維持哮喘控制所需的最低級別，從而降低醫(yī)療成本，有利于治療的