1、,飛行檢查與風(fēng)險(xiǎn)控制,分享人,分享人,1,2,3,4,5,風(fēng)險(xiǎn)控制應(yīng)用舉例,風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估,2014-2017年全國(guó)收回藥品GMP證書(shū)情況,1投訴舉報(bào),2檢驗(yàn)異常,3不良反應(yīng),4申報(bào)資料,飛檢的原因,5嚴(yán)重違反GMP,7其他,6有嚴(yán)重不守信記錄,近幾年來(lái)飛檢的特點(diǎn),監(jiān)管人員,公安人員,相關(guān)領(lǐng)域?qū)＜?飛行檢查組的構(gòu)成,1,2,3,4,飛檢實(shí)施方式,一不：不得事先告知被檢查單位檢查行程和檢查內(nèi)容； 二不：不得透露檢查進(jìn)展情況和發(fā)現(xiàn)的違法線索等信息 一直;第一時(shí)間直接進(jìn)入檢查現(xiàn)場(chǎng)，第一時(shí)間發(fā)現(xiàn)證據(jù)，鎖定證據(jù)； 二直：直接針對(duì)可能存在的問(wèn)題開(kāi)展檢查。,中藥制劑是重災(zāi)區(qū)！,我們?cè)撛趺崔k？,1,2,3,4,5,

2、風(fēng)險(xiǎn)控制應(yīng)用舉例,風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估,1.積極配合，開(kāi)放場(chǎng)所、提供資料 2.全力以赴配合檢查 3.強(qiáng)化崗位職責(zé)意識(shí) 4.做好文件、記錄、臺(tái)賬、驗(yàn)證資料等的分類、準(zhǔn)備 5.能提供成套資料 6.不說(shuō)假話、不說(shuō)空話、用證據(jù)說(shuō)話 7.現(xiàn)場(chǎng)檢查過(guò)程中發(fā)現(xiàn)的缺陷及時(shí)整改 8.加強(qiáng)與檢查組的溝通,迎接飛行檢查注意問(wèn)題,關(guān)注可追溯性 物流、票據(jù)流、資金流的可追溯性 物流、票據(jù)流、資金流的三流歸一 處方、生產(chǎn)工藝、關(guān)鍵工藝參數(shù)與注冊(cè)審批的一致性 關(guān)注系統(tǒng)性,不能孤立的看問(wèn)題 關(guān)注細(xì)節(jié),合理聯(lián)想,逐一求證 相關(guān)證據(jù)據(jù)能夠相互印證,形成完整的證據(jù)鏈條,飛行檢查的基本思路,1.倉(cāng)庫(kù)物料臺(tái)賬遺失(其他品種齊全) 2.批記錄中沒(méi)有

3、物料的批號(hào)、供應(yīng)商信息,難以追溯物料來(lái)源 3.沒(méi)有建立發(fā)運(yùn)記錄 4.崗位工人的敘述,沒(méi)有按照工藝規(guī)程生產(chǎn) 5.成品庫(kù)面積與產(chǎn)量不相適應(yīng)。 以上問(wèn)題都可以成為飛檢的疑點(diǎn)，并逐步深入核實(shí),最終查明真相,飛行檢查現(xiàn)場(chǎng)疑點(diǎn)舉例,1,2,3,4,5,風(fēng)險(xiǎn)控制應(yīng)用舉例,風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估,5,什么是風(fēng)險(xiǎn)？,兩大關(guān)鍵要素： 危害發(fā)生的可能性 危害發(fā)生的嚴(yán)重性,對(duì)可能發(fā)生的失敗有更好的計(jì)劃和對(duì)策 對(duì)生產(chǎn)過(guò)程中有更多的了解 識(shí)別出對(duì)關(guān)鍵生產(chǎn)過(guò)程參數(shù) 幫助管理者進(jìn)行戰(zhàn)略決策 決策的正確性 方法的正確性 幫助管理者提高工作的計(jì)劃性 在充分認(rèn)識(shí)風(fēng)險(xiǎn)的基礎(chǔ)上進(jìn)行有效的計(jì)劃 實(shí)現(xiàn)合理的資源分配 保證實(shí)施,為什么要進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)管理？,下

4、列情形（但不限于）應(yīng)有可能引入新的風(fēng)險(xiǎn)， 應(yīng)及時(shí)啟動(dòng)風(fēng)險(xiǎn)管理程序： * 在對(duì)新產(chǎn)品、設(shè)施、設(shè)備的引入過(guò)程中； * 定期回顧時(shí)； * 內(nèi)外部環(huán)境變化時(shí)； * 驗(yàn)證管理方面，啟動(dòng)變更程序時(shí)； * 確定確認(rèn)、驗(yàn)證活動(dòng)的廣度和深度時(shí)； * 重大變更控制、重大偏差處理、客戶投訴、 糾正與預(yù)防措施（CAPA）制定時(shí)； * 產(chǎn)品上市后出現(xiàn)質(zhì)量事故、嚴(yán)重不良反應(yīng)、 重大質(zhì)量投訴時(shí)，投訴對(duì)質(zhì)量和藥政法規(guī) 造成潛在的影響，包括對(duì)不同市場(chǎng)的影響。,什么時(shí)候啟動(dòng)風(fēng)險(xiǎn)管理？,下列情形（但不限于）應(yīng)有可能引入新的風(fēng)險(xiǎn)， 應(yīng)及時(shí)啟動(dòng)風(fēng)險(xiǎn)管理程序： * 主要物料供應(yīng)商審計(jì)、物料及產(chǎn)品儲(chǔ)存過(guò)程發(fā)現(xiàn)異 常時(shí)； * 產(chǎn)品運(yùn)輸過(guò)程發(fā)

5、現(xiàn)異常時(shí)； * 產(chǎn)品穩(wěn)定性考察結(jié)果出現(xiàn)異常時(shí)； * 法律法規(guī)政策方針的更新與變化等情況下； * 評(píng)估和確定內(nèi)部的和外部的質(zhì)量審計(jì)的范圍時(shí)； * 評(píng)估質(zhì)量體系，如材料、產(chǎn)品發(fā)放、標(biāo)簽或 批審核的效果發(fā)生變化時(shí)； * 其他方面的應(yīng)用。 特別說(shuō)明：質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理廣泛應(yīng)用于GMP管理的各個(gè)領(lǐng)域。,什么時(shí)候啟動(dòng)風(fēng)險(xiǎn)管理？,第四節(jié) 質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理 第十三條 質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理是在整個(gè)產(chǎn)品生命 周期中采用前瞻或回顧的方式，對(duì)質(zhì) 量風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估、控制、溝通、 審核的系統(tǒng)過(guò)程。 第十四條 應(yīng)根據(jù)科學(xué)知識(shí)及經(jīng)驗(yàn)對(duì)質(zhì)量 風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估，以保證產(chǎn)品質(zhì)量 。 第十五條 質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理過(guò)程所采用的方法、 措施、形式及形成的文件應(yīng)與存在

6、 風(fēng)險(xiǎn)的級(jí)別相適應(yīng) 。,10版GMP關(guān)于風(fēng)險(xiǎn)管理的要求,風(fēng)險(xiǎn)管理的一般程序,這個(gè)目標(biāo)是質(zhì)量管理過(guò)程中持續(xù)并行的組成部分，應(yīng)有相應(yīng)機(jī)制作保證。 一個(gè)有效運(yùn)行的質(zhì)量管理體系，其風(fēng)險(xiǎn)管理意識(shí)是否滲透到10版GMP所要求的各個(gè)環(huán)節(jié)和關(guān)鍵細(xì)節(jié)， 這既是企業(yè)要把握的，也是官方認(rèn)證 檢查所必然依循的一條主線。,質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理在質(zhì)量管理中的地位,藥品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理潛在于整個(gè)生命周期中,研究,臨床前,臨床,上市,質(zhì)量,ICH Q9,安全,有效,生產(chǎn)和銷售,GLP,GCP,GMP,GDP,生命周期中止,風(fēng)險(xiǎn)管理在GMP框架內(nèi)的存在,在機(jī)構(gòu)與人員、廠房與設(shè)施、物料與廠品、文件與記錄、生產(chǎn)與質(zhì)量控制、不良反應(yīng)與投訴等方面

7、都存在不同的風(fēng)險(xiǎn)。 關(guān)注點(diǎn)是嚴(yán)重缺陷、主要缺陷 （A、B類風(fēng)險(xiǎn)）,最大風(fēng)險(xiǎn),A類 第四條企業(yè)應(yīng)當(dāng)嚴(yán)格執(zhí)行本規(guī)范， 堅(jiān)持誠(chéng)實(shí)守信，禁止任何虛假、 欺騙行為。 誠(chéng)實(shí)原則是確保本規(guī)范有效執(zhí)行的 基礎(chǔ)，失去誠(chéng)信，將給藥品生產(chǎn)質(zhì) 量造成最大的風(fēng)險(xiǎn)。,機(jī)構(gòu)與人員部分,A類 當(dāng)藥品（尤其高風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)品）生產(chǎn)企業(yè)的質(zhì)量管理或生產(chǎn)管理負(fù)責(zé)人無(wú)藥學(xué)或相關(guān)專業(yè)本科學(xué)歷 （或中級(jí)專業(yè)技術(shù)稱或執(zhí)業(yè)藥師 資格），且對(duì)其負(fù)責(zé)的工作缺乏 足夠的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)。,機(jī)構(gòu)與人員部分,B類：資質(zhì)、職責(zé)、培訓(xùn)、條件 將質(zhì)量管理部門的職責(zé)委托給無(wú)足夠資質(zhì)的人員履行 維持質(zhì)量管理體系運(yùn)行的關(guān)鍵部門如質(zhì)量管理部門與生產(chǎn)管理部門人員配備不足導(dǎo)致差錯(cuò)等風(fēng)

8、險(xiǎn)發(fā)生頻繁，影響藥品質(zhì)量。 未按藥品特定要求對(duì)生產(chǎn)質(zhì)量管理人員進(jìn)行相應(yīng)崗位培訓(xùn)導(dǎo)致GMP偏差較多。 健康要求內(nèi)容不完整或當(dāng)員工健康狀況可能導(dǎo)致微生物污染風(fēng)險(xiǎn)增大且未及時(shí)報(bào)告和采取相應(yīng)措施。,廠房、設(shè)施、設(shè)備方面,A類 空調(diào)系統(tǒng)未按潔凈級(jí)別要求配置對(duì)生產(chǎn)或包裝操作環(huán)境產(chǎn)生空污染。 通風(fēng)系統(tǒng)存在較大范圍故障， 出現(xiàn)系統(tǒng)污染。 生產(chǎn)區(qū)或檢驗(yàn)區(qū)未與其他高風(fēng)險(xiǎn) 產(chǎn)品生產(chǎn)區(qū)有效分離。 生產(chǎn)衛(wèi)生狀況差，到處有生產(chǎn)殘留 物積聚/有清潔不充分導(dǎo)致的異物。 蟲(chóng)害嚴(yán)重,廠房、設(shè)施、設(shè)備方面,B類： 未按藥品工藝要求對(duì)生產(chǎn)區(qū)、倉(cāng)儲(chǔ)區(qū)布局工藝流程，造成部分或區(qū)域性交差污染。 未對(duì)空氣過(guò)濾器進(jìn)行更換，未對(duì)壓差控制進(jìn)行確認(rèn)

9、或維護(hù)。 輔助系統(tǒng)（空氣、氮?dú)?、捕塵等）未經(jīng)確認(rèn)符合要求。 未根據(jù)需要控制或監(jiān)測(cè)溫濕度。,廠房、設(shè)施、設(shè)備方面,B類 與生產(chǎn)區(qū)或產(chǎn)品暴露的設(shè)備直接相鄰或位于其上方的墻面/天棚有破損。 因管道或固定設(shè)備造成有無(wú)法清潔的表面或有灰塵直接位于產(chǎn)品或生產(chǎn)設(shè)備上方。 表面外層涂料無(wú)法進(jìn)行有效清潔。 生產(chǎn)區(qū)域風(fēng)未進(jìn)密封的孔洞表面存在污染（長(zhǎng)霉、舊粉塵等）。,設(shè)備方面,A類： 用于生產(chǎn)的關(guān)鍵生產(chǎn)設(shè)備未經(jīng)確認(rèn)符合要求，且使用時(shí)表明存在故障 （包括設(shè)備本身或使用 操作不當(dāng)導(dǎo)致藥品質(zhì)量 風(fēng)險(xiǎn)）,設(shè)備方面,B類： 設(shè)備未按規(guī)定的范圍內(nèi)運(yùn)行； 設(shè)備未經(jīng)確認(rèn)符合要求； 在線清潔設(shè)備未經(jīng)驗(yàn)證； 未采取防止污染的措施； 設(shè)

10、備不適用于生產(chǎn)（材質(zhì)）； 有證據(jù)證明產(chǎn)品已被設(shè)備上的異物污染； 料斗等類似生產(chǎn)設(shè)備沒(méi)有蓋子； 設(shè)備存放多個(gè)產(chǎn)品（有可能污染或混淆），沒(méi)有采取措施或措施不當(dāng)。,設(shè)備方面,B類： 設(shè)備的安裝位置不當(dāng)； 未對(duì)純化水系統(tǒng)進(jìn)行維護(hù)； 墊圈不密封； 無(wú)自動(dòng)化設(shè)備、機(jī)械設(shè)備、電子設(shè)備或測(cè)量設(shè)備的校驗(yàn)計(jì)劃； 無(wú)設(shè)備使用記錄； 設(shè)備清潔方法未經(jīng)驗(yàn)證； 純化水預(yù)處理設(shè)施無(wú)反沖、消毒裝置； 純化水貯罐內(nèi)面未經(jīng)拋光處理或不光潔； 未使用純化水作為蒸氣發(fā)生器的源水； 水系統(tǒng)管路圖和現(xiàn)場(chǎng)顯示存在管道的 死角、盲管。,生產(chǎn)管理部分,A類： 1.所有藥品的生產(chǎn)和包裝未按照批準(zhǔn)的工藝規(guī)程和操 作規(guī)程進(jìn)行操作，沒(méi)有相關(guān)記錄, 藥

11、品未達(dá)到規(guī)定的 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),不符合藥品生產(chǎn)許可和注冊(cè)批準(zhǔn)的要求。 2. 未建立劃分產(chǎn)品生產(chǎn)批次的操作規(guī)程,生產(chǎn)批次的劃分不能確保同一批次產(chǎn)品質(zhì)量和特性的均一性。 3.未建立編制藥品批號(hào)和確定生產(chǎn)日期的操作規(guī)程。 在同一生產(chǎn)操作間同時(shí)進(jìn)行不同品種和規(guī)格藥品的生產(chǎn)操作, 有發(fā)生混淆或交叉污染的可能。,生產(chǎn)管理部分,B類： 容器、設(shè)備或設(shè)施所用標(biāo)識(shí)不清晰明了； 生產(chǎn)結(jié)束后未進(jìn)行清場(chǎng)。下次生產(chǎn)開(kāi)始前,未 對(duì)前次清場(chǎng)情況進(jìn)行確認(rèn)。 3.生產(chǎn)廠房沒(méi)有防止未經(jīng)批準(zhǔn)的人員出入的措施。 4.在干燥物料活產(chǎn)品時(shí)，尤其是高活性、高毒性等物料或產(chǎn)品時(shí)，未采取特殊措施，防止粉塵的產(chǎn)生或擴(kuò)散。,質(zhì)量控制與質(zhì)量保證部分,A類

12、： 1.未配備適當(dāng)?shù)脑O(shè)施、必要的檢驗(yàn)儀器和設(shè)備； 2.沒(méi)有足夠的經(jīng)過(guò)培訓(xùn)合格的人員來(lái)完成所有質(zhì)量控制的相關(guān)活動(dòng)； 3. 與質(zhì)量控制有關(guān)的活動(dòng)未按照經(jīng)過(guò)批準(zhǔn)的 操作規(guī)程進(jìn)行； 4. 成品未按照質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行檢查和檢驗(yàn)就進(jìn) 行放行。,質(zhì)量控制與質(zhì)量保證部分,B類： 1.質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室的人員、設(shè)施、設(shè)備與產(chǎn)品性質(zhì)和生產(chǎn)規(guī)模不相適應(yīng)； 2.樣品的取樣方法沒(méi)有代表性； 3.未制定樣品分析及計(jì)算操作規(guī)程； 4.成品檢驗(yàn)原始記錄數(shù)據(jù)與成品檢驗(yàn)報(bào)告單不 一致，缺少圖譜； 5.實(shí)驗(yàn)室試液標(biāo)簽內(nèi)容不完整，無(wú)配制日期、 配制人員等內(nèi)容。,1,2,3,4,5,風(fēng)險(xiǎn)控制應(yīng)用舉例,風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估,風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估,風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估是對(duì)危害源的鑒

13、定和對(duì)接觸這些危害源造成的風(fēng)險(xiǎn)的分析和評(píng)估，包括風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別、風(fēng)險(xiǎn)分析和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)三部分。 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估首先應(yīng)有明確的問(wèn)題描述或風(fēng)險(xiǎn)疑問(wèn)，一旦確立了可能的風(fēng)險(xiǎn)，就可以確認(rèn)合適的風(fēng)險(xiǎn)管理工具和回答風(fēng)險(xiǎn)提問(wèn)所需要的信息的類型。出于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的目的，下列三個(gè)基本問(wèn)題有助于清楚地確定風(fēng)險(xiǎn)： 什么可能出錯(cuò)？ 會(huì)出錯(cuò)的可能性（概率）有多大？ 結(jié)果（嚴(yán)重性）是什么？,風(fēng)險(xiǎn)要素,基于風(fēng)險(xiǎn)的方法,風(fēng)險(xiǎn)評(píng)級(jí)參數(shù),風(fēng)險(xiǎn)二維矩陣（嚴(yán)重性可能性）,風(fēng)險(xiǎn)控制,風(fēng)險(xiǎn)控制包括做出的降低風(fēng)險(xiǎn)或接受風(fēng)險(xiǎn)的決定。風(fēng)險(xiǎn)控制的目的是降低風(fēng)險(xiǎn)至可接受水平。對(duì)風(fēng)險(xiǎn)控制所做的努力應(yīng)與該風(fēng)險(xiǎn)的嚴(yán)重性相適應(yīng)。決策制訂者可采用不同的方法，包括利益-成本分析等

14、，以判斷風(fēng)險(xiǎn)控制的最佳水平。風(fēng)險(xiǎn)控制重點(diǎn)反映在以下幾個(gè)問(wèn)題上： 風(fēng)險(xiǎn)是否在可接受的水平以上？ 可以采取什么樣的措施來(lái)降低、控制或消除風(fēng)險(xiǎn)？ 在利益、風(fēng)險(xiǎn)和資源間合適的平衡點(diǎn)是什么？ 在控制已經(jīng)識(shí)別的風(fēng)險(xiǎn)時(shí)是否會(huì)產(chǎn)生新的風(fēng)險(xiǎn)，新的風(fēng)險(xiǎn)是否處于受控狀態(tài)？,提高質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別和防控能力： 1.必須全面、可持續(xù)落實(shí)藥品GMP以及其他法律法規(guī)的要求,發(fā)揮生產(chǎn)質(zhì)量管理體系的作用，認(rèn)真落實(shí)偏差管理、變更控制、00S調(diào)查等要求,確保藥品質(zhì)量批內(nèi)穩(wěn)定、批間穩(wěn)定。 2.必須有控制外部風(fēng)險(xiǎn)的能力,包括： 物料供應(yīng)商的管理,如藥材、包材， 客戶管理， 使用單位管理， 運(yùn)輸管理， 銷售人員管理， 外購(gòu)中藥提取物管理。 3

15、.主動(dòng)發(fā)現(xiàn)風(fēng)險(xiǎn),主動(dòng)消除風(fēng)險(xiǎn),主動(dòng)動(dòng)召回風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)品。,風(fēng)險(xiǎn)控制,風(fēng)險(xiǎn)降低與接受,風(fēng)險(xiǎn)降低：當(dāng)風(fēng)險(xiǎn)超過(guò)了可接受的水平時(shí)，應(yīng)采取措施降低或避免危害發(fā)生的嚴(yán)重性和可能性，或者提高發(fā)現(xiàn)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)的能力（可檢測(cè)性）。在實(shí)施風(fēng)險(xiǎn)降低過(guò)程中有可能引入新的風(fēng)險(xiǎn)，新的風(fēng)險(xiǎn)應(yīng)得到評(píng)估和控制。 風(fēng)險(xiǎn)接受：接受風(fēng)險(xiǎn)的決定。即使是最好的質(zhì)量管理措施，某些損害的風(fēng)險(xiǎn)也不會(huì)完全被消除。在這些情況下，可以認(rèn)為已經(jīng)采用了最佳的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理策略，質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)已降低到可接受水平。該水平將依賴于許多參數(shù)，應(yīng)根據(jù)具體問(wèn)題具體分析來(lái)決定。 剩余風(fēng)險(xiǎn)：通過(guò)風(fēng)險(xiǎn)處理后仍存在的風(fēng)險(xiǎn)；剩余風(fēng)險(xiǎn)包括未識(shí)別的風(fēng)險(xiǎn)；剩余風(fēng)險(xiǎn)也可以成為殘留風(fēng)險(xiǎn)；,風(fēng)險(xiǎn)管理的接受標(biāo)準(zhǔn),正確的描述了風(fēng)險(xiǎn)； 識(shí)別根本原因； 有具體的消減風(fēng)險(xiǎn)解決方案； 已確定補(bǔ)救、糾正和預(yù)防行動(dòng)計(jì)劃； 行動(dòng)計(jì)劃有效； 行動(dòng)有負(fù)責(zé)人和目標(biāo)完成日期； 隨時(shí)監(jiān)控行動(dòng)計(jì)劃的進(jìn)展?fàn)顟B(tài)； 按計(jì)劃進(jìn)行/完成預(yù)定行動(dòng)。,1,2,3,4,5,風(fēng)險(xiǎn)控制應(yīng)用舉例,風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估,應(yīng)用一：質(zhì)量管理,應(yīng)用二：物料管理,應(yīng)用三：