1、腦血管疾病臨床合理用藥及藥品的不良反應,中國醫(yī)科醫(yī)科大學附屬一院 神經內科 王慕一,1,醫(yī)療相關,前言,隨著CT、MR等影像學診斷的進步，逐漸改變了以往診斷腦血管病時以臨床癥狀和體征為主要依據的局面，影像學診斷已占很大比重，因此其明確的分類及診斷標準也如影像學為基礎，是可以理解的。 最早的腦血管如分類是1958年美國NINDB特別委員會制定的，之后，先后有若干種關于腦血管疾病的分類及診斷。為方便記憶及理解，介紹臨床上實用的腦血管疾病新的分類。,2,醫(yī)療相關,一、腦血管病的分類,A 有明確的血管病性器質性腦病變者 1.缺血性腦梗塞 腦血栓形成 腦梗塞 分類不能的腦梗塞 2. 出血性顱內出血 腦出

2、血 蛛網膜下腔出血 其他顱內出血 3. 其他 臨床上鑒別腦出血、腦梗塞等困難者,3,醫(yī)療相關,B 其他 一過性腦缺血發(fā)作 慢性腦循環(huán)不全癥 高血壓腦病 其他,4,醫(yī)療相關,腦血栓形成,1. 臨床癥狀 多為安靜時發(fā)病 局部定位體癥因病灶部位不同，表現(xiàn)不一，多有偏癱感覺障礙 無意識障礙或輕度意識障礙，但椎基底動脈系統(tǒng)腦血栓有時 可見重度意識障礙 癥狀進展較緩慢，有些呈階段性進展 2. CT所見 發(fā)病12天后可見到相當于責任病灶部位存在低密度灶 缺乏高密度影 3. 其他 多存在體動脈硬化的基礎疾患（高血壓、糖尿病和高脂血癥）,5,醫(yī)療相關,腦栓塞,1. 臨床癥狀 突然出現(xiàn)特定動脈支配區(qū)的局灶性神經癥

3、狀，癥狀在幾分鐘內完成，多包含大腦皮質病灶，常伴失語、失認等大腦皮質癥狀 多伴輕度意識障礙 頸動脈可聽到血管雜音 2. CT所見 發(fā)病12天內相當于責任病灶處可見到低密度灶 發(fā)病直后缺乏高密度灶但數日后可見低密度灶因有出血性梗塞致高密度混在影,6,醫(yī)療相關,3. 其他 可存在下列栓子來源 心臟疾患（房顫、瓣膜病、心梗等） 頸動脈的動脈硬化性 空氣栓塞、脂肪栓塞 腦血管造影證明在閉塞動脈內有血管內栓子且隨時間推移多見到栓子移動或在開通 頸部超聲等確認頸部動脈有壁在血栓,7,醫(yī)療相關,缺血性腦血管病的治療,基本原則 去除發(fā)病危險因素 對呼吸、循環(huán)系統(tǒng)障礙、感染、體液和電解質異常等一般治療 特殊治療

4、 包括改善缺血及阻止因缺血引發(fā)的腦病變（壞死、水腫）的進展,8,醫(yī)療相關,無癥狀期 無癥狀期的治療主要是針對取除危險因素而言 1。高血壓 無論收縮期壓升高、還是舒張壓升高都是極重要的危險因素，對皮層枝梗塞深穿枝梗塞的發(fā)生都很重要尤其是深穿枝。Meta分析舒張壓平均降低6mmHg可使卒中發(fā)生率下降42。長期血壓升高9/5mmHg導致腦卒中發(fā)生增加1/3，升高18/10mmHg則增加50，推測如在各組血壓水平長期平均降低56mmHg將減少卒中3540,9,醫(yī)療相關,降壓藥的應用原則上應用不引起起立性低血壓者 Ca拮抗劑有時損害肝臟 噻嗪類可能引起電解質異常，糖代謝異常、脂肪代謝異常、尿酸比值升高等

5、代謝障礙和脫水 B受體阻斷劑 心動過緩、心功能不全,10,醫(yī)療相關,關于高血壓的危險性，更重視的是收縮壓和脈壓的作用 脈壓差8mmHg者腦卒中的相對危險性是脈壓差5mmHg的34倍，單純舒張壓升高爾收縮壓正常者，腦卒中的相對危險性幾乎與正常者相同,11,醫(yī)療相關,脂質代謝異常,與冠狀動脈病變不同，缺血性腦血管病與脂質代謝異常的關系尚不十分明確。 應用新一代他汀類藥物降脂治療Meta分析顯示與對照組相比。他汀類藥物治療可使病人總死亡率下降22。卒中發(fā)病的危險度下降29，其中用于二級預防時可使卒中發(fā)病的危險度下降32 一級預防：即對健康人群或存在危險因素，但尚無缺血癥狀的人群開展預防 二級預防：即

6、對已出現(xiàn)腦缺血癥狀，如TIA或已有卒中發(fā)作史病人開展預防,12,醫(yī)療相關,但有抗粥樣硬化作用的HDL在腦梗塞病人其值較低 尤其是皮層枝梗塞與脂質代謝異常有關基本明確，所以也應對脂質代謝異常干預 禁煙、矢量運動、減肥控制糖質過剩攝入、藥物療法 飲食療法：控制總熱量給予低脂及低膽固醇飲食。要求全部飲食脂肪含量應降到不超過總攝入熱量的30。多吃含蛋白質及不飽和脂肪酸的飲食,13,醫(yī)療相關,藥物 HMGCoA還原酶抑制劑即通稱他汀類。如：洛伐他汀、辛伐他汀、西立伐他汀等，作用機制是抑制是抑制體內膽固醇的合成酶HMG-CoA還原酶，從而限制膽固醇的合成，并能增加肝臟LDL合成，明顯降低血清膽固醇及LDL

7、C水平，能中等度降低血清TG水平，同時可使血清HDLC水平輕度升高。此類藥物降低TC效果有劑量依賴性，主要毒副作用是肝源性轉氨酶升高、肌肉觸痛及一過性血清肌酸激酶CK升高。,14,醫(yī)療相關,貝特類（貝丁酸類），其作用機制是激活過氧化酶體激活型增殖體受體，增強脂蛋白酶的作用，使血中極低密度脂蛋白加速降解，降低血中TG水平，主要適用于TG升高的病人，常用的有妥安明、必降脂、力平脂、潔脂等。,15,醫(yī)療相關,煙酸及其衍生物：適用于TG增高患者，其作用機制使增強脂蛋白酶的作用，降低游離脂肪酸的水平。常用的有煙酸、阿西莫司、煙酸肌醇酯。常見的副作用為面紅耳赤、轉氨酶升高、胃腸道反應及皮膚搔癢等。,16,

8、醫(yī)療相關,膽酸鰲合劑（隔離劑）：阻止膽酸或膽固醇從腸道吸收，促進膽固醇從糞便排出，促進膽固醇降解，從而使TC及LDLC下降、TG及HDL輕度升高。常見的副作用為味差和便秘。,17,醫(yī)療相關,吸煙,急性效果：血壓上升，心率加快，冠脈收縮，末梢血管收縮 慢性效果：氧化LDL升高，HDL減少，血小板凝集，促進炎癥反應，促進單核細胞與血管內皮連接，斑塊不穩(wěn)定等處血栓形成作用。,18,醫(yī)療相關,慢性吸煙對腦循環(huán)的影響,吸煙者與非吸煙者比較，安靜狀態(tài)下腦血流量是否減少未定 用133Xe吸入法，測平均腦血流量 年齡越大，腦血流量越大 吸煙者必不吸煙者更低 吸煙者總膽固醇必不吸煙者高 推測慢性吸煙致動脈硬化進

9、展可能是血流低下的原因,19,醫(yī)療相關,但也有相反的報告 65歲以下吸煙、不吸煙者腦血流量無統(tǒng)計血差異 65歲以上，吸煙者較不吸煙者平均腦血流量低，但血清脂質兩者無有差異，考慮是吸煙致潛在性換氣障礙造成腦血管收縮。 也有人報告吸煙使PaCO2低下及PaO2上升，使腦血流量減少,20,醫(yī)療相關,高脂血癥、脫水,高粘血癥影響腦循環(huán)、使發(fā)生腦梗塞的頻度升高 男性Hb15g以上，女性14g以上，高齡者Ht 46%以上發(fā)生腦梗塞的頻度增高 高齡者還應注意脫水等,21,醫(yī)療相關,腦出血的治療,一般對癥治療 降顱壓藥的應用 腦水腫使指腦組織液體增加導致腦的容積增大，使引起顱內壓增高最常見的因素，也是腦血管病

10、、顱內占位病，顱腦損傷核炎癥等引起神經功能障礙的主要病理生理改變。,22,醫(yī)療相關,1967粘，Klatzo從發(fā)病機理和病理方面首先提出將腦積水分： 血管源性腦水腫 細胞毒性腦水腫 1975年，F(xiàn)ishman提出 間質性水腫 1979年，Miller提出， 低滲透性腦水腫 液體靜壓力性腦水腫,23,醫(yī)療相關,血管源性腦水腫,主要是血腦屏障破壞，腦毛細血管通透性增強，血漿蛋白和水外溢，使細胞外液增加。 腦外傷、腦血管病、腫瘤、炎癥、實驗性腦凍結外傷,24,醫(yī)療相關,細胞毒性腦水腫,見于多種原因引起的急性缺氧，如心臟驟停、窒息、腦循環(huán)中斷（缺血），急性血漿及細胞外液的低滲透亞。如急性血鈉過低、水中

11、毒，抗利尿激素分泌異常綜合癥，某些內源性中毒（尿毒癥、糖尿?。┘巴肝鲂云胶馐д{綜合癥等,25,醫(yī)療相關,細胞膜及依靠ATP供能的鈉、鉀離子泵作用被破壞、鈉機如細胞內 細胞內酸性代謝產物如乳酸鹽等增多，氯離子也進入細胞內，它們都帶負電荷，可是鈉離子乃相繼進入細胞內。 細胞內滲透壓升高，使水分進入細胞內。,26,醫(yī)療相關,腦水腫在腦組織遭到損傷后立即發(fā)生，24小時后最明顯，并有病灶向腦實質區(qū)和臨近區(qū)域擴展，水腫持續(xù)時間一般為34周 臨床尚同一病因常可同時或先后發(fā)生不同類型的腦水腫，很少以單一類型出現(xiàn)，因此要注意區(qū)分清哪種類型腦水腫為主。,27,醫(yī)療相關,缺血性腦血管病所致腦水腫,早期階段細胞內水腫

12、，后由于細胞膜離子泵失靈，缺血、缺氧持學存在，則BBB破壞，形成血管源性腦水腫。,28,醫(yī)療相關,腦出血后腦水腫,腦出血形成血腫，壓迫周圍組織缺血，缺氧導致細胞源性水腫。也可因為BBB破壞而造成血管源性腦水腫。,29,醫(yī)療相關,甘露醇為什么能降顱壓？,作用機制：通過滲透性脫水而減少腦組織的水含量。研究表明，甘露醇只能減少腦組織含水量的20左右。 Winkler認為甘露醇還可能存在比滲透性脫水降壓更有效的作用機制。,30,醫(yī)療相關,當快速靜點后，CSF中甘露醇的清除比血清中清除慢，使甘露醇在CSF中滯留。其可增加震顫及缺血區(qū)腦血流量，降低血漿粘度及紅細胞聚集性，增加紅細胞變形性，從而保護缺血區(qū)微

13、循環(huán)。在改善微循環(huán)同時，也促進了組織水平的氧轉運，最終使腦動脈血管反射性收縮，從而減少腦血容量，降低顱內壓。,31,醫(yī)療相關,甘露醇常用0.3g/kg-1g/kg靜點。30分鐘滴完，大部分4h左右經腎臟排出。 故臨床上46h用藥一次 近年發(fā)現(xiàn)20甘露醇250ml和125ml作用一樣，而125ml副作用更小。,32,醫(yī)療相關,Kanfman用放射性同位素標記的甘露醇治療腦凍結損傷腦水腫0.33g/kg每15分鐘一次間隔4h。接受治療1次和5次后，用液體閃爍計數法測定CSF，腦組織、血漿和尿中甘露醇量發(fā)現(xiàn)，連用5各劑量后出現(xiàn)一個逆向滲透壓梯度（腦組織：血漿2.69:1）,33,醫(yī)療相關,在單次用藥

14、時，腦水分含量減少，但在5次用藥后腦水分含量反而增加3，說明連用甘露醇至數日是不合理的。 VonBerenberg用不通劑量甘露醇治療SD大鼠外傷性腦水腫。 一組用甘露醇4次，一組8次 兩組均用生理鹽水對照，發(fā)現(xiàn)用4次和8次脫水效果一致，但多用甘露醇可導致嚴重全身或腎臟副作用。,34,醫(yī)療相關,甘露醇及其腦水腫的程度于改善缺血后神經功能損害程度無關。也就是說，甘露醇除脫水降顱壓外，還可能通過其他途徑改善腦缺血后神經功能的損害。 主要是清除自由基、抑制脂質過氧化，防止半暗帶不可逆損傷，減少梗塞面積。甘露醇持續(xù)慢點比快點在腦缺血后神經功能損傷的改善程度上更明顯。,35,醫(yī)療相關,甘露醇作用急速、強

15、力 作用時間約3h 因不代謝，由腎臟排出，有反跳現(xiàn)象。 又因利尿作用，易引起水、電解質紊亂，腎臟損害。,36,醫(yī)療相關,激素的應用,激素對血管源性腦水腫有效，但對腦卒中卻未見到有明顯效果。且易出現(xiàn)消化道出血，易感染，影響糖尿病控制，故對缺血性腦血管病不用，對腦出血雙盲法也未見道有效，但有大量療法可見到一過性有效的報告，對重癥例個別病人也有人用。,37,醫(yī)療相關,蛛網膜下腔出血,超早期手術，3H療法 三大近期綜合癥 再出血，腦血管痙攣、急性腦積水,38,醫(yī)療相關,動脈瘤的自然病程,約20生前破裂 直徑為1115mm者約87破裂 超過15mm 100破裂,39,醫(yī)療相關,再出血,距首次出血時間越短

16、，越易再出血，6周后較穩(wěn)定。 入院是病情越重越易再出血，所有V級冰棍人都有可能再出血 高血壓可使再出血機會增加 舒張壓低于90mmHg者有25再出血，大于109mmHg者則有75再出血 年齡越大，再出血機會越多，40歲以下者為19，超過50歲為63，且年齡越大再出血間隔時間越短 朝下生長的動脈瘤較朝上者再出血的機會少。這可能和動脈血流方向有關 瘤蒂短寬者較長狹者再出血率大 后交通動脈瘤比前交通動脈瘤或椎基動脈瘤再出血機會多 首次出血6個月后，血管造影有助于判斷預后 瘤體大者 29 再出血 無變化者 39再出血 縮小者 9再出血,40,醫(yī)療相關,再出血的預防,應用抗纖溶療法 6氨基已酸，24h2

17、4g36g，一般傾向大劑量，通過BBB到達病變部位，抑制該部纖維蛋白溶解，使再出血率降低。 破裂處動脈瘤被血凝塊阻塞，防止再出血，但出血后CSF中溶解纖維蛋白活力明顯增強，促進纖維蛋白溶酶原變成纖維蛋白溶酶，血凝塊溶解加速，在出血后714天，血凝塊已不牢固，破裂處的修復尚未達到組織纖維化，同時隨著腦水腫的消退和腦血流量的增加再破裂,41,醫(yī)療相關,對SH應用止血環(huán)酸 應用組 10 再出血 28 腦梗塞 對照組 23再出血 12腦梗塞,42,醫(yī)療相關,另有報道，應用抗纖溶療法 24死于再出血，42死于腦血管痙攣 對照組45死于再出血，24死于腦血管痙攣，且第14瘤日兩組局灶性缺血癥狀發(fā)生率分別為

18、32.4%和22.7%. 結論：抗纖溶療法可防止再出血，但腦出血管痙攣發(fā)生率高，又有嚴重并發(fā)癥如腦積水等，因此，是否應用抗纖溶解療法爭議很大。,43,醫(yī)療相關,再出血和腦血管痙攣的臨床診斷 前驅癥狀：頭痛，腦膜刺激征 白細胞，體溫 意識變化 局灶表現(xiàn) 顱內壓增高征,44,醫(yī)療相關,VS發(fā)生中起主要作用的并不是大量存在的血腫，而可能使SAH后12天內浸潤至動脈型微量Hb,45,醫(yī)療相關,VS原因物質應滿足以下條件 有血管平滑肌收縮作用 其物質存在在蛛網膜下腔/血管壁內，濃度充足高，且與VS時間經過一致 降其注入動脈蛛網膜下腔可發(fā)生VS 用其抑制劑或拮抗劑可抑制VS,46,醫(yī)療相關,VS的防治 血

19、腫清除 血管擴增劑的預防性投給： 血管擴增劑作用越強，越易發(fā)生血壓下降及腦內盜血，因此，以預防VS為目的，進行全身投給，還存在問題：Nimodipine經總匯分析對VS有效 這與L通道阻滯劑沒有VS動脈擴張作用這一類使矛盾的?？紤]這是通過借助軟膜動脈吻合使側枝循環(huán)得以改善。對腦缺血的保護作用及抑制了高鉀環(huán)境下，因Hb所致軟膜動脈收縮有關。 同樣，L-通道阻滯劑Perdipine未見到有意義的機能改善,47,醫(yī)療相關,3.自由基清除劑：依達拉奉 4. 鐵離子鰲合劑,48,醫(yī)療相關,腦水腫的治療,近十年腦水腫治療的研究進展很快，除用藥治療外，尚注意保持生命體癥的平穩(wěn)及水電解質平衡。 藥物應用： 改

20、變血漿滲透性藥物：此類藥物可使血漿滲透壓增高，形成血管內和腦組織內滲透壓梯度，吸取腦組織液進入血管，導致脫水和降低顱內壓 常用藥物：甘露醇、甘油、甘油果糖、白蛋白和速尿等,49,醫(yī)療相關,腦出血急性期高血壓的處理,腦出血急性期1個月內血壓變化的特點是 早期常見血壓升高，且通常多為一過性 Wallace統(tǒng)計，腦卒中84%發(fā)病后24小時內血壓升高至20/12kpa以上，其后10天血壓自然下降；發(fā)病7天后，血壓20/12kpa以上者僅為1/3。,50,醫(yī)療相關,國內有人將其分成4種類型,I型占48%發(fā)病時血壓較高；數日內逐漸下降，且基本保持穩(wěn)定； II型占22%發(fā)病時血壓較高，以后逐漸下降至很低水平

21、，最后死亡； III型占10%發(fā)病后血壓上下波動較大，合并癥較多，大部分死亡； IV型占10%發(fā)病后血壓基本穩(wěn)定。,51,醫(yī)療相關,腦卒中病人血壓升高原因不清，可能半數左右以前就有高血壓，顱內壓升高，患者Cnshing反射能升高血壓，繼發(fā)的交感神經活動性增強是有有益的自我調節(jié)，對缺血性半暗帶的血流增加有關。,52,醫(yī)療相關,正常情況下，當平均動脈壓在816kpa范圍內，腦血流恒定，如平均動脈壓16kpa，腦血流量也隨血壓升高而灌流量增加。,53,醫(yī)療相關,慢性高血壓時，腦血流自動調節(jié)系統(tǒng)已適應高血壓水平，此時，自動調節(jié)曲線向高血壓水平方向移動，這是因為腦小動脈為適應前期高血壓，內膜發(fā)生繼發(fā)性肥

22、厚所致。,54,醫(yī)療相關,這種自動調節(jié)機理的存在，使腦血流量不因生理范圍內腦灌注壓變動而變動，當平均動脈壓（舒張壓+脈壓/3）在6.7/20kpa范圍內時，腦血流量維持恒定。,55,醫(yī)療相關,當高于20kpa以上時，腦血管因血管內壓上升而強制性擴張，腦血流量被動性增加，伴隨BBB破壞，便可能出現(xiàn)腦水腫及高血壓腦病。,56,醫(yī)療相關,相反，當平均動脈壓下降至67kpa以下時，即使腦血管極度擴張，也不能代償灌注壓低下，將出現(xiàn)急劇的腦血流量下降，表現(xiàn)出腦缺血癥狀。,57,醫(yī)療相關,長期高血壓時，腦血管壁增厚，腦細動脈廣泛硬化，腦血管彈性喪失，腦血流量普遍降低1020%，自動調節(jié)曲線總體上看向高血壓水

23、平偏移。 腦出血時，病變范圍越廣，距發(fā)病時間越短，自動調節(jié)受累越重。 腦出血急性期自動調節(jié)的血壓依存時間比正常窄。,58,醫(yī)療相關,腦出血急性期如降壓不合理，可使腦循環(huán)自動調節(jié)機制明顯受累，與血壓的依存性降低，因此，使缺血性病變進展，當腦主干動脈有狹窄病變時，因血壓下降可出現(xiàn)腦末梢灌流范圍灌注壓低下，有誘發(fā)分水嶺梗塞的可能。,59,醫(yī)療相關,雖曾有人認為腦水腫可能與血壓關系不大，因腦水腫大部分在發(fā)病2448小時后出現(xiàn)，而這時正是血壓自然下降的階段，然而，多數人認為超急性期重度腦出血血壓升高可以導致血腫增大，加重腦水腫。 除此，重度血壓上升亦有出現(xiàn)心梗、心衰、肺水腫、視網膜出血，視乳頭水腫，腎衰

24、等合并癥的危險。,60,醫(yī)療相關,腦出血急性期應用降壓療法的指征,當極度高血壓（29.3/17.3 kpa以上），有因高血壓加重腦水腫，腦壓亢進，腦出血超急性期使血腫增大，舒張壓不超過14.7kpa時，一般不用降壓藥，即使應用，對增高的血壓降低幅度也不要過驟，以降至用藥前血壓的20%為宜。 現(xiàn)代觀點認為：除非收縮壓200mmHg或舒張壓120mmHg或平均動脈壓130mmHg（均指相隔20分鐘的兩次檢測結果）才需降壓治療。,61,醫(yī)療相關,降壓時，既往無高血壓者，降至收縮壓21.3kpa，舒張壓1213.3kpa有高血壓史者收縮壓24kpa，舒張壓14.1kpa，平均動脈壓17.318.7kp

25、a。,62,醫(yī)療相關,降壓藥原則上應易于計算，作用快，不使血壓下降過多過快，一般采用小劑量靜脈注射拉貝洛爾或小劑量怡那林，其他包括硝普鈉等。,63,醫(yī)療相關,腦梗塞急性期的治療,一般治療 呼吸道的管理 循環(huán)功能的監(jiān)測及糾正 注意有無心律不齊、心梗、血壓管理、急性期原則上不降壓。 如在頸動脈聽到雜音，更應懷疑有血管狹窄，降壓危險。 排尿管理 輸液 控制入液量：第一天10001500毫升 第二天15002000毫升 一天100克糖 5070mEg Na； 4050K mEg。 鼻飼 預防感染 痙攣的治療：占14%，腦梗塞急性期癥狀加重因素之一，以減輕腦水腫，改善腦循環(huán)。 不安、興奮狀態(tài)的治療：應注意有無膀胱充盈、疼痛、譫妄。,64,醫(yī)療相關,腦卒中病人輸液時用不用葡萄糖 因為靜脈輸液在很多重危病人的搶救時，功不可沒。因此，一旦病人發(fā)生了腦卒中，常聽到患者家屬急切地要求輸液，甚至直接提出能不能給病人輸點葡萄糖。在2030年前確實是醫(yī)生普遍應用靜脈推注50%葡萄糖來降低腦壓，然而隨著科學的進步，這種有害無利的作法