1、.,1,創(chuàng)傷外科抗菌藥物臨床使用中的幾個問題,華中科技大學(xué)同濟醫(yī)院創(chuàng)傷外科 李占飛,.,2,外科抗生素使用的基本原則,抗生素使用策略,同濟醫(yī)院微生物檢出情況,創(chuàng)傷外科常見疾病的抗生素使用,.,3,一、外科抗生素使用的基本原則,.,4,臨床抗菌藥物使用不當(dāng)造成的危害,抗生素的出現(xiàn)為人類健康作出了巨大貢獻，是醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域革命性的成就。 抗生素使用不當(dāng)，導(dǎo)致人類健康的“功臣”轉(zhuǎn)變成為“殺手”。 多種細(xì)菌對抗菌藥物耐藥，給臨床治療帶來困難，病人花了高昂醫(yī)療費用未能挽救生命。 廣譜抗菌藥物長期應(yīng)用可影響機體免疫功能，造成二重感染。 真菌感染迅速增加，臨床診治難度大，甚至導(dǎo)致死亡。,.,5,抗菌藥物的合理

2、使用,抗生素的合理應(yīng)用問題已強調(diào)多年，但目前在我國醫(yī)療領(lǐng)域抗生素的應(yīng)用仍不夠規(guī)范。 國外臨床抗生素的應(yīng)用均有明確的指南，每個教學(xué)醫(yī)院有專人或?qū)Ｂ毥淌谪?fù)責(zé)。 2004年8月19日我國衛(wèi)生部第一次發(fā)布了“抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則”。,.,6,預(yù)防性使用抗生素的指征,清潔手術(shù)術(shù)前應(yīng)用只用1次，通常在麻醉誘導(dǎo)時用； 腫瘤或化療后WBC2109/L時可預(yù)防性用藥； 老年患者腦血管病后，排痰不暢時或神志不清、昏迷等； 器官移植前后； 自身免疫病用大劑量糖皮質(zhì)激素沖擊治療，必要時可選用抗菌藥物。 嚴(yán)重創(chuàng)傷、合并休克、多處開放傷 較大面積燒傷 手術(shù)植入人工材料，如心臟瓣膜或骨折內(nèi)固定,創(chuàng)傷外科很多病人都有預(yù)防

3、性使用抗生素的指征，關(guān)鍵是合理和正確地使用！,.,7,治療性使用抗生素的規(guī)范-1,通過培養(yǎng)、涂片、血清學(xué)檢查、X線等盡可能明確病原體后開始治療。如系病毒感染不需要用抗生素。 在培養(yǎng)結(jié)果未出來時，可根據(jù)癥狀、體征、血常規(guī)生化和影像學(xué)結(jié)果判斷經(jīng)驗性用藥，但用抗生素前必須送痰、血或無菌分泌物做培養(yǎng)。 抗生素種類根據(jù)病情，輕者口服或肌注，病情較重者可選用1種靜注，危重患者可聯(lián)合應(yīng)用2或3種抗生素。 抗生素應(yīng)用一般為3 d，如不見好轉(zhuǎn)第4天可改用其他抗生素；如培養(yǎng)陽性，藥敏對所用抗生素不敏感者，但臨床情況好轉(zhuǎn)可繼續(xù)用；如培養(yǎng)的細(xì)菌對藥物敏感，而臨床不見改善，可改用其他抗生素。,.,8,治療性使用抗生素的

4、規(guī)范-2,應(yīng)用廣譜抗生素或多個抗生素聯(lián)用時，應(yīng)注意抗生素相關(guān)腹瀉和真菌感染，需密切追查痰、尿、便內(nèi)是否出現(xiàn)菌絲。必要時應(yīng)加用口服抗真菌藥。 嚴(yán)格掌握廣譜抗生素應(yīng)用的劑量和時間，劑量不宜過大，除敗血癥和顱內(nèi)感染，一般用藥710 d，盡早改用窄譜的抗生素，以免繼發(fā)真菌感染。 病區(qū)或醫(yī)院內(nèi)循環(huán)停用某些抗生素：如發(fā)現(xiàn)一個病區(qū)（或醫(yī)院）內(nèi)出現(xiàn)多次培養(yǎng)陽性的細(xì)菌對某抗生素耐藥，可決定暫停此抗生素，換用相同作用的其他抗生素。半年后待其敏感性恢復(fù)后再用。,.,9,人體不同部位正常菌群,咽喉部 鏈球菌 流行性嗜血桿菌 奈瑟氏菌 肺炎雙球菌,鼻腔 金黃色葡萄球菌 表皮葡萄球菌 類白喉桿菌 鏈球菌,口腔 鏈球菌 流

5、行性嗜血桿菌 奈瑟氏菌 肺炎雙球菌,咽喉部 鏈球菌 流行性嗜血桿菌 奈瑟氏菌 肺炎雙球菌,泌尿生殖道 表皮葡萄球菌 類白喉桿菌 鏈球菌 腸內(nèi)菌屬,皮膚 金黃色葡萄球菌 表皮葡萄球菌 類白喉桿菌 鏈球菌 念珠菌 黴菌 厭氧菌,.,10,手術(shù)感染預(yù)防指南寫作小組的共識意見總結(jié),a當(dāng)選用氟喹諾酮類藥物或萬古霉素進行感染預(yù)防時,第1劑藥物應(yīng)在手術(shù)開始前120min開始輸注。 b見表2 c左氧氟沙星750mg單劑給藥可替代環(huán)丙沙星。,.,11,外科感染預(yù)防用抗菌藥物的起始劑量及給藥間隔時間,.,12,二、抗生素使用策略,.,13,1、輪換用藥 抗生素干預(yù)策略 70年代慶大霉素與阿米卡星循環(huán)使用，使革蘭陰

6、性桿菌對慶大霉素的耐藥率降低。 90年代低耐藥潛能抗生素頭孢吡肟和哌拉西林/他唑巴坦取代高度耐藥抗生素，使腸桿菌科細(xì)菌對頭孢他啶，腸球菌對氨芐西林和萬古霉素的耐藥率顯著下降。,目的：改善療效，減少耐藥,.,14,2、廣覆蓋原則 ICU內(nèi)感染、重癥肺炎及早合理和足夠的抗生素治療可以 顯著降低病死率。 “重錘猛擊”（hitting hard）：重癥感染，如肺炎，應(yīng)覆蓋 銅綠假單胞菌、不動桿菌或尚有MRSA。 降階梯治療（de-escalation therapy）：一旦病原學(xué)診斷明 確后（48-72h）則立即縮窄抗菌譜，改為敏感和針對性強的 抗生素。,.,15,不恰當(dāng)?shù)某跏冀?jīng)驗性抗菌治療使膿毒血癥

7、死亡率明顯上升,死亡率 (% ),10,20,30,40,50,60,70,80,61.9,28.9,90,膿毒血癥1,社區(qū)獲得性膿毒血癥2,69.4,37,P 0.05,P 0.001,不恰當(dāng)?shù)目咕委?正確的抗菌治療,不恰當(dāng)初始治療使死亡率上升 研究顯示， 不恰當(dāng)治療是病死率高的 重要獨立危險因素1-2,不恰當(dāng)初始治療定義為： 分離到的病原菌對 所使用的藥物不敏感3,1.Ibrahim EH, et al. Chest. 2000;118:146-155. 2. Valles J, et al. Chest. 2003;123:1615-1624. 3. ATS/IDSA. Am J Re

8、spir Crit Care Med. 2005;171:388-416.,.,16,抗生素使用策略的爭論,II-降階梯治療還是升階梯治療？,.,17,降階梯治療 是防止所選抗生素不能覆蓋感染致病菌 或致病菌對所選抗生素耐藥,留取培養(yǎng)標(biāo)本。根據(jù)臨床癥狀、病房細(xì)菌耐藥性資料以及 治療指南選擇廣譜抗生素，制定經(jīng)驗性治療方案,獲得培養(yǎng)結(jié)果并分析微生物學(xué)資料,根據(jù)上述資料調(diào)整治療方案,再次對患者病情進行評價,降階梯治療,.,18,降階梯治療還是升階梯治療？1,從抗菌藥物殺菌活性的強弱和抗菌譜的寬窄兩個方面來理解降階梯治療的雙重含義 臨床研究已經(jīng)證明,嚴(yán)重感染,尤其是膿毒癥時,抗生素初始治療(即第一套治

9、療方案)是否有足夠強度,對病人的預(yù)后關(guān)系極大。初始治療不得力,會錯過有利時機,使救治工作陷于被動。 抗生素初始治療強度,包括抗生素的抗菌譜和實際殺菌活性,即參考當(dāng)前常見病原菌對特定抗生素耐藥狀況的殺菌活性。,.,19,降階梯治療還是升階梯治療？2,抗感染治療的重要內(nèi)容之一：有的病人需要所謂的/降級治療,而有些病人又可能需要跳級治療,這需要個體化分析。 “永遠都有相同的病,永遠沒有相同的病人 因病制宜就是根據(jù)病人不同的疾病狀態(tài)采用不同的抗感染策略：有的外科感染僅僅是一個局灶感染或是起病較慢,病情輕的可根據(jù)相關(guān)的指南采用一線用藥。,.,20,降階梯治療-3,對于重癥感染,尤其是病原菌尚未明確時,要

10、貫徹“全面覆蓋,重拳出擊,一步到位”的方針。 1.首先,應(yīng)選擇抗菌譜夠?qū)?、能夠覆蓋病人所患感染頭三種最常見病原菌的抗菌藥物(單藥或聯(lián)合用藥)。 2.其次,要選擇抗菌活性強且較少耐藥的抗菌藥物,而不能拘泥于從最常用的一線藥物開始,療效不好再逐步升級。 3.獲得細(xì)菌培養(yǎng)和藥物敏感試驗結(jié)果后,應(yīng)對用藥方案進行必要的調(diào)整,能用窄譜藥的盡量不用廣譜藥,能用普通藥的盡量不用貴重藥。 4.隨著感染的控制和病人病情的好轉(zhuǎn)，要考慮“降階梯策略”。,.,21,降階梯治療的問題4,大部分關(guān)于降階梯治療的研究來自內(nèi)科肺部感染，是否適用于外科病人尚不清楚。 臨床常存在階梯難降的問題，原因在于： 可能感染灶的細(xì)菌學(xué)培養(yǎng)陰

11、性； 細(xì)菌培養(yǎng)陽性，但據(jù)經(jīng)驗推斷并非感染的主要致病菌，或病情無好轉(zhuǎn)； 經(jīng)強效廣譜抗生素治療后病情無好轉(zhuǎn)，常需再升階梯。 臨床上病人病情變化是能否實施降階梯最直接的指導(dǎo)，應(yīng)根據(jù)病人病情變化結(jié)合微生物學(xué)檢查結(jié)果降階梯，而非單純根據(jù)微生物學(xué)檢查結(jié)果。,.,22,時間依賴型抗生素： 內(nèi)酰胺類、多數(shù)大環(huán)內(nèi)酯類、克林霉素類。 血清濃度最低抑菌濃度（T MIC）持續(xù)時間超過給藥間期的40%（青霉素）至50%（頭孢菌素類）。 通常劑量 MIC 4-5倍，增加劑量并不改善療效。,3、運用藥動學(xué)/藥效學(xué),.,23,濃度依賴型抗生素 氨基糖苷類、喹諾酮類、阿奇霉素、甲硝唑。 環(huán)丙沙星治療重癥感染可增大劑量至0.8

12、1.2 g / d。,.,24,三、同濟醫(yī)院微生物檢出情況,.,25,幾個基本概念,MRSA：耐甲氧西林金黃色葡萄球菌：隨著廣譜抗生素和喹諾酮類藥物的廣泛適用，G+菌感染比例升高，其中MRSA占56.1%(2006-2007衛(wèi)生部監(jiān)測結(jié)果）；醫(yī)務(wù)人員手上培養(yǎng)出的金黃色葡萄球菌中MRSA占89%。 CA-MRSA：社區(qū)獲得性MRSA（超級細(xì)菌，superbug）：在中國罕見。對所有-內(nèi)酰胺類耐藥，但對萬古霉素、復(fù)方新諾明、利奈唑胺等敏感。,.,26,幾個基本概念,異質(zhì)性萬古霉素耐藥金黃色葡萄球菌(hetero-VRSA） 萬古霉素中介耐藥金黃色葡萄球菌(VISA) VRSA（耐萬古霉素金黃色葡萄

13、球菌Vancomycin-resistant Staphylococcus aureus ） VRE（耐萬古霉素腸球菌 Vancomycin-resistant Enterococus） 產(chǎn)ESBLs（產(chǎn)超廣譜-內(nèi)酰胺酶菌）大腸桿菌或克雷伯菌：檢出率分別為49.6%和76.5%,.,27,.,28,同濟醫(yī)院微生物檢出情況,1. 多重耐藥鮑曼不動桿菌共檢出196株，在各科室分布情況：,.,29,其中檢出泛耐藥鮑曼不動桿菌共20株，在各科室分布情況：,.,30,2. 多重耐藥的銅綠假單胞菌共檢出11株，在各科室分布情況：,.,31,3. 2009年 MRSA共檢出344株，在各科室分布情況：,.,

14、32,05年09年MRSA/MSSA分布,ICU 呼吸內(nèi)科 神經(jīng)內(nèi)科 血液內(nèi)科 腎內(nèi)科,.,33,05年09年MRSA/MSSA分布TJdata,普外科 泌外科 神經(jīng)外科 創(chuàng)傷外科 兒科,.,34,從以上結(jié)果可見，創(chuàng)傷外科多重耐藥菌檢出較多 其原因可能在于 1.創(chuàng)傷外科危重病人多 2.很多病人自ICU轉(zhuǎn)回，其微生物檢出情況與ICU相似 抗生素合理使用非常重要！,？,.,35,四、創(chuàng)傷外科幾種常見疾病的抗生素使用,.,36,感染性休克,顱腦手術(shù)及顱腦損傷后肺部感染,開放性骨折,拯救膿毒癥運動：2008年膿毒癥和膿毒性休克管理指南,美國EAST關(guān)于開放性骨折預(yù)防性應(yīng)用抗生素的指南,肺部感染抗生素治

15、療的進展,.,37,EAST開放性骨折預(yù)防性應(yīng)用抗菌藥物指南,開放性骨折應(yīng)預(yù)防性應(yīng)用抗菌藥物 根據(jù)不同分型合理選用藥物 開放性骨折的Gutilo分型,.,38,Glutilo Classification,.,39,開放性骨折預(yù)防性應(yīng)用抗菌藥物,Level I 損傷發(fā)生后應(yīng)盡早全身應(yīng)用針對G+菌的抗生素 級開放性骨折應(yīng)同時使用針對G-菌的抗生素 存在糞便或梭狀芽孢桿菌污染時，建議加用大劑量青霉素 氟喹諾酮類與頭孢菌素/氨基糖甙類相比抗菌效果并無優(yōu)勢，但對骨折愈合卻有不良影響,.,40,開放性骨折預(yù)防性應(yīng)用抗菌藥物,Level II I級和II級開放性骨折傷口閉合后24小時應(yīng)停用抗生素 對級開放

16、性骨折，抗生素應(yīng)使用到傷后72小時；或軟組織傷口閉合后24小時應(yīng)停止使用抗生素 單劑量氨基糖甙類抗生素對、級骨折是安全的,.,41,顱腦手術(shù)后抗菌藥物使用,開顱手術(shù)后顱內(nèi)感染的發(fā)生率在外科手術(shù)中較高。國內(nèi)有學(xué)者調(diào)查43766例開顱術(shù)后患者,發(fā)生顱內(nèi)感染1137例,發(fā)病率為2.6%。 腦外科手術(shù)特點是:手術(shù)時間和術(shù)野暴露時間長,感染機會多;由于血腦屏障的存在,腦脊液內(nèi)細(xì)胞免疫和體液免疫力不如血液.抗感染能力差,是一種營養(yǎng)豐富的培養(yǎng)基,發(fā)生顱內(nèi)感染時常常難以控制。,.,42,顱腦手術(shù)后感染的抗菌藥物治療策略,近年開顱術(shù)后顱內(nèi)感染致病菌以G+球菌為主,占分離菌總數(shù)70%。 2004年美國感染性疾病學(xué)

17、會發(fā)布的腦膜炎臨床指南推薦:對于顱腦外傷、神經(jīng)外科術(shù)后以及腦脊液分流術(shù)后患者,經(jīng)驗用藥可選萬古霉素聯(lián)合頭孢吡肟、頭孢他啶或美羅培南中的一種。 抗生素在使用過程中應(yīng)注意及時更換,腦脊液中的白細(xì)胞數(shù)、葡萄糖含量、是監(jiān)測顱內(nèi)感染發(fā)展趨向的重要指標(biāo),抗生素的停用應(yīng)以腦脊液中白細(xì)胞數(shù)正常為準(zhǔn)。,.,43,創(chuàng)傷后肺部感染的抗菌藥物治療,創(chuàng)傷外科肺部感染最多見為重型顱腦損傷后合并肺部感染，少數(shù)為胸部損傷或腹部損傷后合并肺部感染。 近年來的細(xì)菌學(xué)檢測結(jié)果顯示，革蘭氏陽性菌導(dǎo)致的肺部感染比例呈增高趨勢，主要是耐藥金黃色葡萄球菌(MRSA)感染，主要敏感藥物為利奈唑胺、替考拉寧、萬古霉素等。,.,44,HA-MR

18、SA 當(dāng)?shù)貦z出率高 有MRSA感染或定植病史 與感染患者有密切接觸 長期住院 生活在護理院 侵襲性治療 透析 插管 腸道營養(yǎng) 近期使用抗生素（氟喹酮類/氨基糖苷類/頭孢菌素類）,CA-MRSA 當(dāng)?shù)貦z出率高 有MRSA感染或定植病史 與感染患者有密切接觸 群聚/不健康的生活方式 監(jiān)獄 軍營 免疫功能低下 某些體育運動 共用器械/毛巾 吸毒,Graffunder EM, Venezia RA. J Antimicrob Chemother. 2002;49:999-1005. Safdar N, Maki DG. Ann Intern Med. 2002;136:834-844. Moran G

19、J, et al. N Engl J Med. 2006;355:666-74.,MRSA感染的危險因素,.,45,1.Wunderink R.et al. Chest. 2003;124:1789-97.,.,46,斯沃治療醫(yī)院獲得性肺炎的研究,Wunderink于2003年發(fā)表在Chest雜志上關(guān)于斯沃（利奈唑胺）治療院內(nèi)MRSA肺炎療效的研究 兩項隨機、雙盲、前瞻性研究的回顧性分析，比較斯沃和萬古霉素治療1019例疑診革蘭陽性球菌院內(nèi)肺炎患者的臨床療效，其中包括339例確診金葡菌肺炎和160例確診MRSA肺炎患者。 所有患者均接受斯沃600mg q12h或萬古霉素1g q12h，治療7-

20、21天，同時聯(lián)合應(yīng)用氨曲南 治療結(jié)束時及治療結(jié)束后1228天進行臨床療效評價,1.Wunderink R.et al. Chest. 2003;124:1789-97.,*腎功能不全的患者，萬古霉素需要調(diào)整劑量,.,47,P = 0.21,患者生存率(%),P = 0.13,(424/524),(385/495),(131/168),(121/171),(54/85),所有患者,金葡菌肺炎,MRSA肺炎,(60/75),斯沃治療院內(nèi)MRSA肺炎： 生存率顯著高于萬古霉素,P = 0.03,1.Wunderink R.et al. Chest. 2003;124:1789-97.,.,48,P=

21、0.025,80.0%,63.5%,患者生存率(%),診斷后天數(shù),斯沃治療院內(nèi)MRSA肺炎： 生存率較萬古霉素提高16.5%,1.Wunderink R.et al. Chest. 2003;124:1789-97.,(54/85),(60/75),.,49,1.Wunderink R.et al. Chest. 2003;124:1789-97.,.,50,斯沃和萬古霉素治療醫(yī)院獲得型肺炎療效比較,在MRSA肺炎患者，與萬古霉素治療相比： 斯沃治療組生存率提高16.5% (P=0.03) 臨床治愈率提高23.5% (P0.01) 斯沃治療是生存和臨床治愈的一個重要預(yù)測指標(biāo),.,51,幾種抗菌藥物在不同組織中的分布,.,52,幾種新抗菌藥物對常見病原菌的作用,*+通常臨床有效或敏感菌超過60；缺乏臨床試驗或3060敏感菌； 臨床無效或