1、他汀類藥物,1,學(xué)習(xí)交流PPT,他汀類藥物概述,動脈粥樣硬化性心臟病是人類，特別是中年以后 常見心血管病，血脂異常是動脈粥樣硬化最重要的 發(fā)病因素，他汀類藥物是目前使用比較廣泛的一類 調(diào)脂藥物。 目前國內(nèi)現(xiàn)有他汀類藥物有洛伐他汀、辛伐他汀、 普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀 以及匹伐他汀。,2,學(xué)習(xí)交流PPT,他汀類藥物藥理作用,他汀類藥物是羥甲基戊二酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶抑制劑，此類藥物通過競爭性抑制內(nèi)源性膽固醇合成限速酶（ HMG-CoA ）還原酶，阻斷細胞內(nèi)羥甲酸代謝途徑，是細胞內(nèi)膽固醇合成減少，從而反饋性刺激細胞膜表面（主要為肝細胞）低密度脂蛋白（LDL）受體數(shù)量和

2、活性增加，使血清膽固醇清除增加、水平降低。他汀類藥物還可抑制肝臟合成載脂蛋白B-100，從而減少含甘油三酯、脂蛋白的合成和分泌。,3,學(xué)習(xí)交流PPT,常見他汀類藥物的異同點比較,1.藥動學(xué) 結(jié)構(gòu)特點,4,學(xué)習(xí)交流PPT,常見他汀類藥物的異同點比較,1.藥動學(xué) 結(jié)構(gòu)特點,5,學(xué)習(xí)交流PPT,常見他汀類藥物的異同點比較,1.藥動學(xué)結(jié)構(gòu)特點,水溶性他汀,水溶性他汀有兩種藥物，普伐他汀和瑞舒伐他汀，與脂溶性他汀相比， 水溶性他汀對腎上腺、性腺、心臟、大腦等部位的膽固醇合成影響極低， 僅選擇性作用于肝臟抑制膽固醇的合成，因此，既有效的降低了血清膽 固醇的水平，又避免了對肝外組織的不利影響，防止相關(guān)不良反

3、應(yīng)的發(fā)生。,脂溶性他汀,西立伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀的環(huán)鏈上都是甲基，因此具有高度親 脂性。脂溶性他汀能夠穿過全身各組織細胞的脂質(zhì)層，對所有細胞發(fā)揮 抑制膽固醇合成的作用，因此引起肌酶升高的可能性明顯高于水溶性他汀。,普伐他汀與其它他汀類藥物不同，其開環(huán)的環(huán)狀部分含有一個羥基， 因而成為親水性HMG-CoA還原酶抑制劑。,6,學(xué)習(xí)交流PPT,常見他汀類藥物的異同點比較,1.藥動學(xué)結(jié)構(gòu)特點,脂水雙溶他汀,阿托伐他汀是由共價連接三個芳香結(jié)構(gòu)（苯環(huán)）的吡咯環(huán)組成。,西立伐他汀的撤市后，美國FDA對辛伐他汀的肌肉安全性提出警告， 使人們認為，脂溶性他汀存在更多肌肉安全性問題。但脂溶性的阿 托伐他汀有

4、較好的肌肉安全性，這與其獨特的分子結(jié)構(gòu)有關(guān)。阿托 伐他汀的苯環(huán)結(jié)構(gòu)在CYP450酶的作用下發(fā)生羥基化生成的鄰/對位 羥基活性代謝產(chǎn)物，增加了阿托伐他汀的水溶性。脂溶、水溶的平衡， 減少了脂溶性他汀細胞膜相關(guān)的肌肉安全性問題。,7,學(xué)習(xí)交流PPT,2. 降低低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）幅度特點,根據(jù)循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)，LDL-C 是調(diào)脂治療的首要目標(biāo)，多項隨機 雙盲一級和二級預(yù)防臨床試驗表明，他汀類藥物能夠有效降低 LDL-C 水平，隨著 LDL-C 水平幅度降得越低，藥物療效越好， 心血管事件發(fā)生率越低。,對于穩(wěn)定性冠心病患者 LDL-C 的目標(biāo)值2.6 mmol/L（100 mg/dl）。

5、對于極高?；颊撸ù_診冠心病合并糖尿病或急性冠狀動脈綜合征）， 治療目標(biāo) LDL-C1.8 mmol/L（70 mg/dl）。,8,學(xué)習(xí)交流PPT,注：高強度：他汀類每日劑量降低 LDL-C 50%； 中等強度：他汀類每日劑量降低 LDL-C：30%50%； 低強度：他汀類每日劑量降低 LDL-C30%。,9,學(xué)習(xí)交流PPT,3. 他汀類與其它藥物的相互作用,他汀類與氯吡格雷的相互作用,氯吡格雷在肝臟經(jīng) CYP2C19 及 CYP3A4 代謝為活性產(chǎn)物后，才能 發(fā)揮抗血小板活性。但臨床上沒有觀察到這種作用對預(yù)后的影響。 因此兩藥可以聯(lián)用。另外，有研究表明，氯吡格雷和他汀類藥物 聯(lián)用對非 ST 段

6、抬高心肌梗死者可產(chǎn)生有益的協(xié)同作用。,10,學(xué)習(xí)交流PPT,他汀類與華法林的相互作用,華法林主要由 CYP2C9、CYP3A4 和 CYP1A2 代謝，可能與他 汀類藥物發(fā)生相互作用。因此他汀類藥物與華法林聯(lián)用時，應(yīng)適 時監(jiān)測患者的國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR），相應(yīng)調(diào)整藥物。相對來 說，氟伐他汀與華法林相互作用最大，應(yīng)避免聯(lián)用。,11,學(xué)習(xí)交流PPT,他汀類與鈣拮抗劑的相互作用,非二氫吡啶類鈣拮抗藥地爾硫卓和維拉帕米是 CYP3A4 抑制劑，但目前研究認為兩者合用較為 安全。但建議服用氨氯地平的患者，一天服用辛 伐他汀的量不得超過 20 mg。,12,學(xué)習(xí)交流PPT,他汀類與抗抑郁藥的相互作用,氟

7、西汀、氟伏沙明、奈法唑酮、舍曲林抑制 CYP3A4 酶。 如必須應(yīng)用抗抑郁藥，可選擇不抑制 CYP3A4 通路的帕 羅西汀或文拉法辛。或者選用不經(jīng) CYP3A4 代謝的他汀 類（氟伐他汀、瑞舒伐他汀、匹伐他汀、普伐他?。?。,13,學(xué)習(xí)交流PPT,他汀類與胺碘酮的相互作用,胺碘酮是 CYP3A4 的強抑制劑。服用胺碘酮時， 如果必須應(yīng)用他汀類藥物，可選擇普伐他汀或 瑞舒伐他汀。,14,學(xué)習(xí)交流PPT,他汀類與貝特類藥物的相互作用,他汀類藥物可有效降低低密度脂蛋白水平， 而貝特類藥物 可降低甘油三酯水平， 提高高密度脂蛋白水平。但兩類藥物 均可致肌病發(fā)生，聯(lián)用可能導(dǎo)致該不良反應(yīng)疊加，故需謹慎聯(lián)用。

8、,不建議吉非貝齊與他汀類聯(lián)用，因為聯(lián)用可導(dǎo)致肌病風(fēng)險大 大增加。非諾貝特可與他汀類聯(lián)用，若需聯(lián)用，他汀類優(yōu)選 普伐他汀。,另外，若聯(lián)用，貝特類藥物應(yīng)在早晨給予，他汀類藥物應(yīng)在晚上 給予，以減少峰劑量時的相互作用。2 種藥物均應(yīng)從小劑量開始， 逐漸加量，并定期復(fù)查肝功能及血清肌酸激酶（K）。,15,學(xué)習(xí)交流PPT,他汀類與地高辛的相互作用,地高辛是 P-糖蛋白抑制劑，可能使他汀類血藥濃度升高。且他 汀類藥物也可能影響地高辛的代謝。兩藥聯(lián)用時應(yīng)監(jiān)測地高辛血 漿濃度。,16,學(xué)習(xí)交流PPT,他汀類與環(huán)孢素的相互作用,環(huán)孢素使所有他汀類藥物血漿濃度升高，在聯(lián)用時選擇氟伐他汀 和小劑量辛伐他汀相對較安全

9、。,普伐他汀和氟伐他汀內(nèi)源性肌肉毒性小。因此，對于在使用普伐 他汀或氟伐他汀以外的他汀類藥物時發(fā)生他汀類藥物相關(guān)性肌病 （除了橫紋肌溶解）的患者，停藥后一旦癥狀得到消退，可改用 普伐他汀或氟伐他汀中繼續(xù)治療 。,17,學(xué)習(xí)交流PPT,4. 他汀類的安全性,他汀相關(guān)肌肉 癥狀（SAMS）,18,學(xué)習(xí)交流PPT,表 2 他汀相關(guān)毒性表型,19,學(xué)習(xí)交流PPT,橫紋肌溶解,CK 比正常值上限高 10 倍，且沒有其它原因?qū)е碌募∪鈸p傷。 更為權(quán)威的診斷標(biāo)準(zhǔn)為類似的CK升高以及腎功能損傷。然而， 他汀治療期間，并不是所有的情況下CK顯著升高都提示橫紋 肌溶解，如一些沒有接受他汀治療的 CK 水平長期升高

10、患者或 特發(fā)性高CK 血癥患者。因此，他汀治療前是否需要測定基線 CK 水平存在爭議。,運動也能夠顯著增加CK水平。而他汀治療能夠放大運動引起 的CK升高。因此，他汀治療患者表現(xiàn)有CK升高時，應(yīng)當(dāng)考 慮是否是運動引起的。,20,學(xué)習(xí)交流PPT,他汀類安全性評價專家共識2014年,21,學(xué)習(xí)交流PPT,臨床處理,他汀類安全性評價專家共識2014年,22,學(xué)習(xí)交流PPT,他汀與肝臟安全性,他汀類安全性評價專家共識2014年,23,學(xué)習(xí)交流PPT,他汀類安全性評價專家共識2014年,24,學(xué)習(xí)交流PPT,他汀類安全性評價專家共識2014年,25,學(xué)習(xí)交流PPT,他汀類安全性評價專家共識2014年,2

11、6,學(xué)習(xí)交流PPT,他汀與新發(fā)糖尿病,他汀類對心血管疾病的總體益處與新發(fā)糖尿病風(fēng)險之比是9:1， 他汀類藥物對心血管疾病的保護作用遠大于新增糖尿病風(fēng)險。 如有患者在他汀類藥物治療過程中確診糖尿病，強調(diào)減肥和降 糖藥。,他汀類安全性評價專家共識2014年,27,學(xué)習(xí)交流PPT,他汀對神經(jīng)系統(tǒng)的影響,機制： 可能與直接抑制 CNS 膽固醇合成或間接抑制參與認知功能的 物質(zhì)有關(guān)，如抑制類異戊二烯生成、減少類異戊二烯發(fā)尼基焦 磷酸。同時，他汀類藥物也能減輕神經(jīng)炎癥和淀粉樣蛋白含 量。,他汀類安全性評價專家共識2014年,28,學(xué)習(xí)交流PPT,他汀類與腎臟損害,他汀類安全性評價專家共識2014年,29,學(xué)習(xí)交流PPT,他汀類藥物安全性比較,普伐他汀辛伐他汀氟伐他汀瑞舒伐他汀阿托伐他汀,Huseyin Naci et al. Circ