1、糖皮質(zhì)激素在兒科疾病中的合理應(yīng)用,腎上腺皮質(zhì)激素的歷史,1855 : Thomas Addison 確定了腎上腺以及某些相關(guān)功能障礙的后果,腎上腺皮質(zhì)激素的歷史,1935年 E. Kendall 得到小牛 GCs 結(jié)晶。1950年Kendall獲得諾貝爾醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。 1942年化學(xué)家從腎上腺皮質(zhì)中提取了28種甾體化合物，其中包括氫化可的松和可的松，1946 年美國默克研究實(shí)驗(yàn)室首次合成了可的松（Cortisone)。 1949年Hench首先用它治療RA并獲得神奇效果，但很快發(fā)現(xiàn)它有許多副作用。 盡管GCs在臨床應(yīng)用已近半個(gè)世紀(jì)，但它的風(fēng)險(xiǎn)和效益的爭論一直持續(xù)不斷。,Dr J Hogg小組將氫化可

2、的松分子修飾，使之成為甲基強(qiáng)的松龍，其效力更強(qiáng)而副作用更少 1957年： 普強(qiáng)公司正式推出甲強(qiáng)龍,腎上腺皮質(zhì)激素的歷史,腎上腺皮質(zhì)激素來源,腎上腺皮質(zhì)激素合成 腎上腺皮質(zhì)細(xì)胞利用血中膽固醇合成C21甾體，屬于類固醇激素（甾體激素），包括腎上腺糖皮質(zhì)激素和鹽皮質(zhì)激素 人工合成的腎上腺皮質(zhì)激素類藥物 兩類與機(jī)體天然結(jié)構(gòu)類似的藥物，對腎上腺皮質(zhì)激素結(jié)構(gòu)進(jìn)行改造的藥物,生理來源和分泌調(diào)節(jié),糖皮質(zhì)激素是由腎上腺皮質(zhì)中層束狀帶分泌的一種代謝調(diào)節(jié)激素，體內(nèi)糖皮質(zhì)激素分泌主要受下丘腦-垂體前葉-腎上腺皮質(zhì)軸調(diào)節(jié) 保證了體內(nèi)糖皮質(zhì)激素含量的平衡 內(nèi)源性糖皮質(zhì)激素的分泌有晝夜節(jié)律性，午夜時(shí)含量最低，清晨時(shí)含量最高

3、,糖皮質(zhì)激素的生理作用糖代謝,糖皮質(zhì)激素是機(jī)體主要的升糖激素之一 刺激肝臟葡萄糖異生 抑制多種外周組織的葡萄糖利用 刺激肝糖原合成來促進(jìn)糖原異生 增加肝糖原、肌糖原含量 減慢葡萄糖分解為CO2的氧化過程 減少機(jī)體組織對葡萄糖的利用 糖皮質(zhì)激素過多時(shí)，出現(xiàn)類固醇性糖尿??； 糖皮質(zhì)激素缺乏時(shí)則發(fā)生低血糖。,糖皮質(zhì)激素的生理作用蛋白質(zhì)代謝,糖皮質(zhì)激素促進(jìn)蛋白質(zhì)的分 解代謝，抑制蛋白質(zhì)的合成， 導(dǎo)致負(fù)氮平衡 長期過量的糖皮質(zhì)激素可引 起嚴(yán)重的肌肉萎縮、骨質(zhì)疏松 影響兒童生長發(fā)育,糖皮質(zhì)激素的生理作用脂肪代謝,糖皮質(zhì)激素直接或通過增強(qiáng)兒茶酚胺和生長激素等的脂肪分解作用來促進(jìn)脂肪分解、增加游離脂肪酸并進(jìn)入

4、血中產(chǎn)生作用； 因其升高血糖的作用，刺激胰島素分泌，促進(jìn)脂肪合成，使身體內(nèi)總的脂肪量增多。 超生理劑量的糖皮質(zhì)激素可改變身體脂肪的分布，形成滿月臉和向心性肥胖。,糖皮質(zhì)激素的生理作用水和電解質(zhì)代謝,皮質(zhì)醇在生理情況下有較弱的鹽皮質(zhì)激素的作用，可通過糖皮質(zhì)激素受體促進(jìn)鈉離子的再吸收和鉀、鈣、磷離子的排泌，即保鈉排鉀作用； 皮質(zhì)醇過多時(shí)，大量皮質(zhì)醇可使11-羥類固醇脫氫酶的代謝能力達(dá)到飽和而與鹽皮質(zhì)激素受體結(jié)合，促進(jìn)腎遠(yuǎn)曲小管鈉、鉀離子交換而致水鈉潴留、鉀離子丟失； 糖皮質(zhì)激素引起鉀離子丟失的另一個(gè)原因是因組織蛋白質(zhì)分解增強(qiáng)而促使鉀離子從細(xì)胞內(nèi)釋放。,藥理作用,抗炎作用 免疫抑制作用 抗毒素作用

5、抗休克作用 抗纖維化 影響造血系統(tǒng) 中樞興奮作用 促進(jìn)胃酸分泌 抑制松果體褪黑素分泌 減少甲狀腺對碘離子的攝取清除和轉(zhuǎn)化,糖皮質(zhì)激素的不良反應(yīng),庫欣綜合征 誘發(fā)或加重感染 精神神經(jīng)癥狀 誘發(fā)或加重潰瘍、出血、穿孔 骨質(zhì)疏松 肌萎縮、傷口愈合延遲 兒童生長發(fā)育遲緩 類固醇糖尿病 增加心腦血管疾病的風(fēng)險(xiǎn) 誘發(fā)青光眼、白內(nèi)障,常用皮質(zhì)激素,糖皮質(zhì)激素抗炎作用比較,對HPA軸的抑制,糖皮質(zhì)激素受體親和力,強(qiáng)的松必須在肝臟中轉(zhuǎn)化為強(qiáng)的松龍后才具有抗炎作用,甲基強(qiáng)的松龍因其 C11上有羥基基團(tuán)使其不需要經(jīng)肝臟轉(zhuǎn)化,美卓樂與強(qiáng)的松,糖皮質(zhì)激素劑量,小劑量：強(qiáng)的松0.5mg/kg/d 中劑量：強(qiáng)的松0.5-1

6、mg/kg/d 大劑量：強(qiáng)的松1-2mg/kg/d 沖擊療法：甲基強(qiáng)的松龍15-30mg/kg/劑，最大量1g/劑，靜脈滴注，連用3天,兒童呼吸系統(tǒng)疾病,吸入激素 氣霧劑 丙酸氟替卡松氣霧劑 干粉吸入劑 布地奈德干粉吸入劑 霧化溶液 布地奈德霧化液 全身用藥，用于急性喘息狀態(tài) 口服/靜脈用藥 強(qiáng)的松、甲潑尼龍、氫化可的松、地塞米松等 甲基強(qiáng)的松龍l4mg/kg/次，每68小時(shí)一次，一般用藥46小時(shí)后起作用，23天病情好轉(zhuǎn)后改氣霧劑,支氣管哮喘,兒童呼吸系統(tǒng)疾病,對于大多數(shù)哮喘兒童，GINA推薦可以低劑量 吸入激素(200gd)作為起始控制治療的方案 如療效欠佳，可選擇低劑量吸入激素加用其他藥物

7、的聯(lián)合治療，或增加至中等劑量(400gd) 兒童哮喘患者很少需要使用大劑量吸入激素(400gd) 如通過霧化器使用布地奈德混懸液，其相應(yīng)的劑量分別為：低劑量250-500gd，中劑量：500-1000gd，大劑量1000gd,支氣管哮喘,兒童呼吸系統(tǒng)疾病,以前用單一劑量地塞米松0.6mg/kg，但副作用相對較大 布地奈德霧化吸入治療，0.5-1mg次 緊急狀態(tài)靜滴甲潑尼龍，劑量為0.5-2mg kgd,急性喉炎,第1個(gè)批準(zhǔn)用于嬰兒哮喘的藥物和皮質(zhì)激素霧化劑型；可用于治療小兒毛細(xì)支氣管炎和急性喉炎 肺內(nèi)沉積率高。治療急性喉炎比甲潑尼龍、地塞米松靜脈注射見效快，可縮短治療時(shí)間。,布地奈德霧化吸入劑

8、,血液系統(tǒng)疾病,皮質(zhì)激素是治療ITP的首選藥物，適用于急性暴發(fā)型或慢性型出血顯著的患兒，也適用于脾臟切除術(shù)的前后 其作用機(jī)理為促進(jìn)骨髓巨核細(xì)胞產(chǎn)生血小板；抑制抗體生成、抑制單核-巨噬細(xì)胞系統(tǒng)過多地破壞血小板；改善毛細(xì)血管的脆性 一般可用地塞米松0.2-0.3mg.kg.d靜脈滴注，共3天，接著休整4天，為1療程，可連續(xù)應(yīng)用4-6個(gè)療程 病情較重或反復(fù)者也可用大劑量地塞米松沖擊1-2個(gè)療程，方法：1.5-2mg.kg.d（每日最大劑量不超過40mg），靜脈滴注，連續(xù)7天，間歇4天后可酌情再用1個(gè)療程，然后改為強(qiáng)的松減量口服,血小板減少性紫癜,血液系統(tǒng)疾病,急性型或出血嚴(yán)重者也可靜滴氫化考的松5-

9、10mg.kg.d，連續(xù)3天 癥狀改善后改用強(qiáng)的松2mg.kg.d口服，2-4周內(nèi)病情穩(wěn)定者逐漸減量后停藥 病情較緩和的患兒可給強(qiáng)的松1-2mg.kg.d，分2-3次口服 血小板計(jì)數(shù)恢復(fù)正?；蚪咏：笾饾u減至最小劑量0.1-0.2mg.kg.d，維持4周后停藥 服用治療量4周無效者，應(yīng)改用其它方法治療,血液系統(tǒng)疾病,皮質(zhì)激素能抑制淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞產(chǎn)生抗體，阻止巨噬細(xì)胞對附有IgG紅細(xì)胞的吞噬和破壞，保護(hù)紅細(xì)胞，減少抗體對其損害，對溫抗體型療效好 常用劑量強(qiáng)的松2mg.kg.d連續(xù)服用1-2周即開始生效，如連續(xù)服用3-4周仍無效時(shí)應(yīng)改用其它方法 如有效則繼續(xù)用藥，直至血紅蛋白穩(wěn)定在正常水平至1

10、個(gè)月，以后逐漸減量，小劑量維持至少3-6個(gè)月方可撤除 在皮質(zhì)激素減量時(shí)如病情反復(fù)，則應(yīng)將劑量恢復(fù)到最后一次的有效劑量 對于病情危急者可先予氫化考的松4-8mg.kg.d靜脈滴注，待病情好轉(zhuǎn)時(shí)改強(qiáng)的松口服,自身免疫性溶血性貧血,風(fēng)濕性疾病,腎上腺皮質(zhì)激素 為治療狼瘡主要藥物 潑尼松 1-2mg/kgd，口服 甲基潑尼松龍沖擊治療： 指征： 腎功能惡化 狼瘡危象 神經(jīng)精神狼瘡 狼瘡肺炎及肺出血綜合征 劑量：15-30mg/kg/dose，最大量1g/劑， 連用3-5天，必要時(shí)可重復(fù),系統(tǒng)性紅斑狼瘡,糖皮質(zhì)激素的作用機(jī)制,基因作用機(jī)制或核受體依賴機(jī)制激素可以非常容易地通過細(xì)胞膜進(jìn)人細(xì)胞，并與普遍存在

11、的胞漿內(nèi)激素受體（GR）結(jié)合 類固醇一受體復(fù)合體易位進(jìn)人細(xì)胞核，在細(xì)胞核內(nèi)與特異性DNA位點(diǎn)結(jié)合，繼之啟動(dòng)基因轉(zhuǎn)錄，然后合成各種蛋白質(zhì) 這是一種經(jīng)典的受體介導(dǎo)的激素作用，歸類于1型機(jī)制,基因效應(yīng)（調(diào)節(jié)機(jī)制1）,糖皮質(zhì)激素的作用機(jī)制,存在膜結(jié)合類固醇受體的證據(jù) 這一受體與類固醇的快速效應(yīng)相關(guān)，目前這一受體已被克隆，其主要結(jié)構(gòu)已清楚 可能在大劑量激素的抗炎作用中起根本作用 T細(xì)胞凋亡是GCS靜脈沖擊效應(yīng)的重要機(jī)制。給予甲潑尼龍500- 1000 mg可誘導(dǎo)自身免疫性疾病患者的Th凋亡,非基因的受體介導(dǎo)效應(yīng)（調(diào)節(jié)機(jī)制2）,糖皮質(zhì)激素的作用機(jī)制,激素可以直接抑制陽離子循環(huán)，恰當(dāng)劑量的甲基強(qiáng)的松龍可抑制

12、鈣和鈉跨血漿膜的運(yùn)轉(zhuǎn)，并減少細(xì)胞內(nèi)游離鈣的濃度，但極少影響蛋白的合成 近來Buttgereit等發(fā)現(xiàn)甲基強(qiáng)的松龍?jiān)诎榈抖骨虻鞍状碳さ男叵偌?xì)胞中，對不同分系統(tǒng)的氧化磷酸化有明顯影響,非基因的生化效應(yīng)（調(diào)節(jié)機(jī)制3）,糖皮質(zhì)激素的劑量和效應(yīng)的相關(guān)性,糖皮質(zhì)激素的作用機(jī)制,大劑量激素所產(chǎn)生的立即效應(yīng)可能與膜受體介導(dǎo)有關(guān)，并且對過度的免疫反應(yīng)的抑制和某些離子的變化在治療效果上起了決定性作用，這有利于終止病變的急性惡化 在風(fēng)濕病和臨床免疫性疾病的急性階段或風(fēng)濕病變的嚴(yán)重時(shí)期，往往大劑量激素治療能取得明顯療效。此時(shí)，“沖擊治療”導(dǎo)致大部份患者的嚴(yán)重病變的終止和消退。而副作用輕微,甲強(qiáng)龍沖擊治療,激素受體結(jié)合

13、速率高于其它激素類510倍 起效時(shí)間快于各類激素藥物約1.52倍 HPA抑制作用弱 水溶性強(qiáng)，能達(dá)到血漿高濃度，以快速控制癥狀 生物半衰期短，無藥物蓄積 無鹽皮質(zhì)激素作用，安全性好,唯一可用于沖擊治療的激素類藥物,沖擊治療的益處,可使臨床治療快速起效 成功用于治療對常規(guī)激素?zé)o反應(yīng)的患者 極佳的患者耐受性 副作用少 使口服維持治療的激素用量減少并能快速減撤藥,甲強(qiáng)龍沖擊治療的給藥方式,給藥的各種方式： - 1 g 甲強(qiáng)龍連續(xù)三天靜脈給藥 - 1 g 甲強(qiáng)龍連續(xù)三次靜脈隔日給 - 1 g 甲強(qiáng)龍每月一次靜脈給藥， 連續(xù)3至6個(gè)月 1 g 稀釋于 100 - 250 cc 生理鹽水， 緩慢給藥 (至

14、少30)，嚴(yán)密觀察，注意心血管系統(tǒng)癥狀,血中激素濃度對比,沖擊療法,激素療法,血漿中激素濃度對比,沖擊療法,激素療法,全身型： 強(qiáng)的松：0.51mg/kg 甲基潑尼松龍沖擊：劑量為1030mg/kg劑，每日一劑，連續(xù)三天，共三劑，效果較好（尤其合并MAS時(shí)） 多關(guān)節(jié)型： 小劑量強(qiáng)的松（0.10.2mg/kg日） 少關(guān)節(jié)型： 一般不主張用激素全身治療，可關(guān)節(jié)腔注射 虹膜睫狀體炎： 局部注射激素外，需加用潑尼松每日口服,腎上腺皮質(zhì)激素,激素應(yīng)用適應(yīng)癥,幼年類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎,風(fēng)濕性疾病,幼年皮肌炎,腎上腺皮質(zhì)激素：為本病首選藥物，早期足量使用皮質(zhì)激素是治療本病的關(guān)鍵 強(qiáng)的松 開始劑量為2mgkg/d，分

15、次口服 甲基潑尼松龍沖擊治療：發(fā)病急，全身癥狀重，肌無力明顯，特別是咽下肌及呼吸肌受累者可用，待癥狀好轉(zhuǎn)后改為強(qiáng)的松口服,風(fēng)濕性疾病,風(fēng)濕性疾病,激素是治療風(fēng)濕熱的基本藥物之一，尤其是治療急性風(fēng)濕性心臟病伴充血性心力衰竭 早期用激素可能會(huì)減少風(fēng)濕性瓣膜病的發(fā)生率，尤其是對已發(fā)生急性心衰的患兒 風(fēng)濕性心臟炎伴心衰時(shí)可給強(qiáng)的松2mg.kg.d，分3次服 一旦病情緩解要盡早緩慢減量，總療程8-12周 若僅有發(fā)熱伴關(guān)節(jié)炎，單用ASP即能見效，使用激素似無必要,風(fēng)濕熱,風(fēng)濕性疾病,激素一般不作為治療川崎病首選藥物 應(yīng)用要在患兒接受IV IG和阿司匹林治療基礎(chǔ)上加用 糖皮質(zhì)激素治療，可使發(fā)熱時(shí)間縮短，冠狀

16、動(dòng)脈瘤發(fā)生率降低 劑量:甲潑尼龍沖擊量為2030 mg/ ( kgd) ，連用1 3d改為潑尼松2 mg/ ( kgd) ， CRP正常后減為1 mg/ ( kgd) ，2周后減量停藥 適用于： KD并嚴(yán)重的心臟炎伴心功能不全 對IVIG治療不反應(yīng)且病情難以控制者 IVIG治療無反應(yīng)：意指治療后36 h發(fā)熱不退或熱退2 7 d , 再出現(xiàn)發(fā)熱并伴至少1項(xiàng)KD主要臨床體征者,川崎病,風(fēng)濕性疾病,皮質(zhì)激素能改善血管的通透性，抑制抗體形成和抗原抗體反應(yīng) 可迅速減輕過敏性紫癜患兒的關(guān)節(jié)、胃腸和皮膚癥狀 皮膚型及關(guān)節(jié)型者，可以不用糖皮質(zhì)激素治療，也可應(yīng)用口服激素 腹型者常常加用激素治療 可選用強(qiáng)的松1-

17、2mg.kg.d分次口服，直至紫癜消退。重癥患兒可用氫化考的松5-10mg.kg.d靜脈滴注，根據(jù)病情減量停藥，不需維持,過敏性紫癜,風(fēng)濕性疾病,腎臟病變，以前認(rèn)為應(yīng)用激素?zé)o預(yù)防作用；目前部分研究認(rèn)為，應(yīng)用激素可以減少腎臟受累的可能性 對于腎臟受累者尤其是表現(xiàn)為腎病綜合征或急進(jìn)性腎炎者，需加用激素并聯(lián)合用藥 常用潑尼松1-1.5mg/kg，口服68周，癥狀好轉(zhuǎn)后逐瀕減量，療程612個(gè)周 對于腎功能急劇減退的急進(jìn)性腎炎患者，可用甲潑尼龍沖擊治療，每日1次，15-30mg/kg，靜脈滴注，連用3天,過敏性紫癜,腎臟疾病,是治療腎病綜合征的主要藥物，也是目前誘導(dǎo)腎病緩解的最有效藥物 強(qiáng)調(diào)早治、足量及

18、適當(dāng)?shù)寞煶?通常于診斷原發(fā)性腎病綜合征后給予潑尼松每日60mg/M2，或按體重（理想的、標(biāo)準(zhǔn)體重）1.5-2mg.kg.d（總量每日不超過60mg），分次口服 足量用藥期不宜過短，一般待尿蛋白轉(zhuǎn)陰后再鞏固2周，但不宜長于8周 維持治療階段:維持治療時(shí)最好采用隔日晨頓服給藥，后每2-4周減量 初治時(shí)總療程通常為3-6個(gè)月,腎病綜合癥,結(jié) 核,由于激素治療結(jié)核病，僅僅是利用抗炎、抗毒、抗過敏、抗纖維化作用 故作為一種輔助治療，要在強(qiáng)有力的抗結(jié)核治療前提下使用，否則將使結(jié)核灶擴(kuò)散、蔓延,結(jié) 核,結(jié)核性漿膜炎 結(jié)核性腦膜炎 血行播散性肺結(jié)核 肺結(jié)核大咯血,激素應(yīng)用適應(yīng)癥,結(jié) 核,耐多藥結(jié)核病(MDR-

19、TB) 艾滋病與結(jié)核病并發(fā)、結(jié)核病HIV感染者、結(jié)核菌HIV 雙重感染者 肺結(jié)核并發(fā)糖尿病 結(jié)核病并發(fā)活動(dòng)性消化性潰瘍,主要禁忌癥,結(jié) 核,結(jié)核病患者糖皮質(zhì)激素的用藥劑量及療程，各不相同 一般為小劑量或中劑量，非常偶爾的情況下用大劑量 療程一般為短療程(13月),激素在急重癥的應(yīng)用,重癥休克疑有腎上腺皮質(zhì)功能低下(如流腦)、急性呼吸窘迫綜合征、長期使用激素或出現(xiàn)兒茶酚胺抵抗性休克時(shí)可以使用 應(yīng)用小劑量、中療程方法，氫化可的松35 mgkgd，或甲潑尼龍23 mgkgd ，分23次給予 小劑量腎上腺皮質(zhì)激素對早期膿毒癥(發(fā)病12 d)和晚期膿毒癥(2 d)血液動(dòng)力學(xué)及免疫反應(yīng)方面療效差異并不顯著

20、，早期及晚期均可使用 小劑量激素治療57d，以后每23天減半，直至停止使用,感染性休克 膿毒血癥,激素在急重癥的應(yīng)用,激素保護(hù)血腦屏障，降低腦部毛細(xì)血管通透性的作用，減少水份與蛋白質(zhì)從血管內(nèi)漏出 激素拮抗炎性介質(zhì)，抑制細(xì)胞因子的釋放，拮抗氧自由基對細(xì)胞的損傷，保護(hù)細(xì)胞膜與溶酶體，改善腦微循環(huán)與供血，保護(hù)鈉泵與鈣泵功能而減輕細(xì)胞內(nèi)水腫 激素減少炎性滲出物，減少腦脊液的分泌亦減少了顱內(nèi)容積的增加 激素有抗毒作用，使感染性疾病的中毒癥狀明顯緩解，體溫下降也是減輕顱內(nèi)壓力的重要作用之一,顱高壓,激素在急重癥的應(yīng)用,小兒腦水腫及顱高壓發(fā)生迅速，進(jìn)展快，影響患兒生命 選用作用強(qiáng)，影響水、電解質(zhì)副作用少的地

21、塞米松 開始用沖擊大劑量0.5-1mg.kg，每4小時(shí)1次，共2-3劑，快速制止炎癥的發(fā)展。繼之迅速減量至每劑0.1-0.5mg.kg，每6-8小時(shí)1次 根據(jù)病情應(yīng)用2-7日 根據(jù)原發(fā)病與病情的不同可對沖擊劑量酌減,顱高壓,糖皮質(zhì)激素兒童用藥注意事項(xiàng),兒童的免疫功能尚未發(fā)育完善，隨著年齡逐漸發(fā)育。激素有免疫抑制的作用，故小于3歲的嬰幼兒應(yīng)慎用，尤其是小于6個(gè)月的小嬰兒更應(yīng)注意（是否應(yīng)用或如何應(yīng)用需權(quán)衡利弊） 兒童計(jì)劃免疫頻繁，激素有免疫抑制作用，可以影響抗體的產(chǎn)生，并有可能使減毒活疫苗發(fā)生感染，故應(yīng)注意 全身用藥、長期使用激素可抑制兒童生長發(fā)育，至兒童身材矮小，故應(yīng)慎用 采用短效或中效制劑，避免使用長效制劑(如地塞米松) 口服中效制劑隔日療法可減輕對HPA軸的抑制作用 對感染（包括結(jié)核感染）者，應(yīng)定期行胸部X線片等相關(guān)檢查，并同時(shí)使用有效抗生素，結(jié)核感染需同時(shí)抗癆治療，病毒性感染患者慎用,糖皮質(zhì)激素兒童用藥注意事項(xiàng),因服用后有抑制免疫系統(tǒng)的作用，使患者更易感