1、.,1,原發(fā)免疫性血小板減少癥,.,2,定義,原發(fā)免疫性血小板減少癥（immune thrombocytopenia，ITP）是因體液和細胞免疫介導的血小板過度破壞以及血小板生成不足，導致血小板 減少的一種獲得性自身免疫性出血性疾病。既往稱：特發(fā)性血小板減少性紫癜，2007年ITP國際工作組將本病更名，縮寫仍然保留。并將ITP分為原發(fā)性ITP和繼發(fā)性ITP兩類。,.,3,流行病學,臨床上最常見的出血性疾病。年發(fā)病率為（510）/10萬人，可發(fā)生于任何年齡階段，兒童和成人各半，男女各半。育齡期女性發(fā)病率高于男性，ITP的發(fā)病率隨年齡增加而增加，60歲以上人群發(fā)病率為60歲以下的2倍。,.,4,發(fā)

2、病機制,是一種自身免疫性疾病，由于患者對自身血小板抗原的免疫失耐受，從而導致自身抗體和細胞毒T細胞介導的血小板過度破壞，以及巨核細胞血小板生成不足。 1.體液免疫和細胞免疫介導的血小板過度破壞 ITP患者大部分血小板特異性自身抗體是針對GPb/a，其次是抗GPb/復合抗體以及其他血小板糖蛋白。主要在脾破壞。在脾臟切除后，肝和骨髓即成為主要場所。除了血小板自身抗體介導的血小板破壞，ITP患者T細胞介導的細胞毒可以直接溶解血小板。,.,5,2.體液免疫和細胞免疫介導的巨核細胞數(shù)量和質(zhì)量異常，血小板生成不足。 由于巨核細胞表面亦表達GPb/a和GPb，自身抗體與巨核細胞上相應抗原結(jié)合，影響巨核細胞的

3、成熟和血小板的產(chǎn)生。另外CD8+細胞毒T細胞可以通過抑制巨核細胞凋亡，使血小板生成障礙。,.,6,臨床表現(xiàn),慢性ITP一般起病緩慢或隱襲，多表現(xiàn)為反復的皮膚、粘膜出血。部分患者通過偶然血常規(guī)檢查發(fā)現(xiàn)，沒有出血癥狀。出血主要原因是血小板減少，部分患者血小板功能障礙可能起到一定作用。出血部位：可以發(fā)生于任何部位，通常是皮膚出血點、紫癜、鼻衄及牙齦出血、女性月經(jīng)過多，泌尿道及胃腸出血辭職；顱內(nèi)出血少見。女性患者可僅表現(xiàn)為月經(jīng)增多。 出血輕重與外周血小板計數(shù)有關，PLT60歲）發(fā)生嚴重出血的危險明顯高于年輕患者。所以僅用PLT計數(shù)來評估患者病情的嚴重程度，還不夠全面。目前正在推進ITP患者出血評分體系

4、的制定。,.,7,ITP患者還可以出現(xiàn)乏力及血栓形成傾向。乏力是ITP的臨床癥狀之一。另外ITP不僅是一種出血性疾病，也是一種血栓前疾病。因此ITP患者最佳的PLT計數(shù)應該控制在5010010E9/L，而無需將患者的PLT計數(shù)維持在正常水平。對于血小板計數(shù)持續(xù)緩解的患者，需要時可以應用抗血小板治療。 體格檢查除了血小板減少引起的出血外，其他體檢均正常。ITP患者一般無脾增大，反復發(fā)作的患者可以脾輕度增大。如果患者出現(xiàn)發(fā)熱、體重明顯減輕、脾明顯增大、肝大和淋巴結(jié)腫大等癥狀，多提示其他疾?。ㄈ缌馨拖到y(tǒng)增殖性疾病所致的血小板破壞），不支持ITP的診斷。,.,8,輔助檢查,1.外周血液檢查 （1）血細

5、胞計數(shù)及血涂片：慢性ITP患者血小板計數(shù)常在（2080）109/L。除大量失血外，患者一般無明顯貧血。如果失血時間較長可以引起小細胞低色素性貧血。若貧血與失血不成比例，應查Coombs試驗，以排除Evans綜合征。白細胞計數(shù)和分類正常。血小板形態(tài)可有改變（巨大、特殊形態(tài)、顆粒減少）。血涂片還有助于排除假性血小板減少、遺傳性血小板減少、TTP、DIC、白血病或其他惡性腫瘤相關的血小板減少。,.,9,（2）血小板功能：部分ITP患者血小板功能異常，表現(xiàn)為血小板聚集功能見底。臨床上有些患者血小板計數(shù)并不很低，但出血癥狀較重，可能與患者同時合并血小板功能異常有關。 （3）網(wǎng)織血小板的測定：網(wǎng)織血小板是

6、指在細胞質(zhì)中殘留RNA的幼稚血小板。AA患者多正常，ITP患者比例增高。 （4）出凝血檢查：凝血功能正常，出血時間延長，血塊收縮不良，束臂試驗陽性。 （5）自身抗體血清學檢查：ITP患者風濕系列等自身抗體陰性。部分患者可檢測到抗心磷脂抗體、抗核抗體。單純的抗核抗體或抗心磷脂抗體陽性，不能排除ITP的診斷。,.,10,（6）血小板生成素（TPO）的檢測：血漿TPO不作為常規(guī)檢測項目。ITP患者TPO水平正常或輕度升高，可與AA或低增生MDS鑒別（TPO水平明顯升高）。,.,11,2.骨髓檢查 ITP患者骨髓中巨核細胞正常或增多，但胞質(zhì)中顆粒減少，嗜堿性較強，產(chǎn)生血小板的巨核細胞數(shù)量明顯減少或缺乏

7、。粒紅系形態(tài)通常正常，急性嚴重出血或慢性反復出血時紅系增多。 3.血小板自身抗體的檢測 血小板膜糖蛋白（GP）特異性自身抗體的檢測方法主要有三種：免疫印跡法、免疫沉淀法及糖蛋白固定法。前兩種方法敏感性均低，且存在假陽性結(jié)果。后者特異性強，但是敏感性較低，可以鑒別免疫性與非免疫性血小板減少，有助于ITP的診斷。但是不能鑒別原發(fā)性ITP與繼發(fā)性ITP。 4.其他 患者臨床癥狀除了血小板減少外，尚存周期其他癥狀提示以下疾病時，如HIV、甲狀腺疾病、Evans綜合征、B細胞惡性腫瘤、IgA缺乏癥，則需進行相關檢查。,.,12,診斷,仍是排除性診斷，主要依賴于臨床表現(xiàn)，沒有特異性的實驗室檢查能夠準確的診

8、斷ITP。診斷主要依靠：病史、體格檢查、血細胞計數(shù)以及血涂片等。國內(nèi)ITP診斷標準：（1）至少2次化驗血小板計數(shù)減少，血細胞形態(tài)無異常。（2）體檢脾一般不大。（3）骨髓檢查巨核細胞數(shù)正?；蛟龆?，有成熟障礙。（4）排除繼發(fā)性血小板減少癥，如自身免疫性疾病，甲狀腺疾病，藥物誘導的血小板減少、同種免疫性血小板減少、淋巴系統(tǒng)增殖性疾病、MDS、AA、惡性血液病、慢性肝病脾亢、血小板消耗性減少、妊娠血小板減少、感染等所致的繼發(fā)性血小板減少、假性血小板減少及先天性血小板減少等。,.,13,鑒別診斷,假性PLT減少：EDTA抗凝劑引起的PLT聚集，鏡下涂片。 非免疫性血小板減少：AA、脾亢、TTP（PLT、

9、發(fā)熱、微血管病性溶血、精神神經(jīng)癥狀、腎功能不全）。 其他：惡性腫瘤骨髓浸潤、化療藥物所致PLT減少、DIC 繼發(fā)性免疫性血小板減少：HIV、SLE、CLL、某些藥物（肝素、奎寧等），均可之免疫性血小板減少，但是患者同時伴有原發(fā)病的臨床表現(xiàn)。藥物所致血小板減少起病急、出血重、停藥后癥狀消失快、激素起效快。 SLE常出現(xiàn)血小板減少，部分以此為首診癥狀，所以疑似ITP的患者尤其是年輕女性，需要常規(guī)進行抗核抗體、抗雙鏈DNA抗體檢測。,.,14,國內(nèi)臨床分型與分期,新診斷的ITP：指確診后3個月以內(nèi)的ITP患者。 持續(xù)性ITP：指確診后312個月血小板持續(xù)減少的患者。包括沒有自發(fā)緩解的或停藥后不能維持

10、完全緩解的患者。 慢性ITP：指血小板減少持續(xù)超過12個月的ITP患者。 重癥ITP：指PLT計數(shù)1010E9/L,且就診時存在需要治療的出血癥狀，或常規(guī)治療中發(fā)生了新的出血癥狀，且需要用其他升高血小板藥物或增加現(xiàn)有治療藥物劑量的。 難治性ITP：脾切除術后無效或復發(fā)；仍需要治療以降低出血危險；除外了其他引起血小板減少癥的原因，確診為ITP。滿足以上三條者。,.,15,治療,觀察： ITP治療宜個體化，屬良性疾病，但是目前沒有根治辦法。而且ITP本身發(fā)生致死性出血的發(fā)生率與治療相關性致死性并發(fā)癥的發(fā)生率大致相當，所以應盡量避免過度治療。治療時要尊重患者的意愿，并且要考慮到患者的生活質(zhì)量。 對于

11、血小板計數(shù)高于3010E9/L，無出血表現(xiàn)，無血小板功能異常，無凝血異常，無手術、無創(chuàng)傷，且不從事增加出血危險的工作或活動，發(fā)生出血的風險較小，可給予臨床觀察而不進行藥物治療。 ITP急癥處理：重癥ITP患者（PLT計數(shù)1010E9/L，伴胃腸、泌尿生殖道、中樞神經(jīng)系統(tǒng)或其他部位的活動性出血）或需要急診手術的患者，應該迅速提升PLT計數(shù)至安全水平。酌情輸注血小板。,.,16,IVIg 1.0g/（kg.d）23d和（或）甲潑尼松龍 1.0g/d3d。 其他 停用抑制血小板功能藥物，控制高血壓、局部加壓止血、口服避孕藥控制月經(jīng)過多，以及應用纖溶抑制藥物（氨甲環(huán)酸、6-氨基己酸等）；如仍不能控制出

12、血，可用重組人活化因子,.,17,3.新診斷ITP的一線治療 （1）腎上腺糖皮質(zhì)激素：治療ITP首選藥物。潑尼松1mg/（kg.d），穩(wěn)定后逐漸減量至510mg/d，維持36個月。潑尼松治療4周，仍無反應，說明潑尼松治療無效，應迅速減量至停用。如減量中，血小板降低，則以最小劑量維持。也可以使用口服大劑量地塞米松，40mg/d4d，建議口服用藥，無效者可在半月后重復一次。注意應用激素治療時檢測血壓、血糖的變化，預防感染，保護胃膜。在應用糖皮質(zhì)激素是要充分考慮到長期應用可能出現(xiàn)的不良反應。股骨頭壞死、骨質(zhì)疏松，及時檢查并給予二膦酸鹽預防治療。長期應用激素還可以出現(xiàn)高血壓、糖尿病、急性胃黏膜病變等不

13、良反應。另外HBV DNA復制水平較高的患者慎用糖皮質(zhì)激素。,.,18,（2）靜脈輸注丙種球蛋白（IVIg）治療：主要用于ITP的急癥處理；不能耐受腎上腺皮質(zhì)激素或切脾術前準備；合并妊娠或分娩前；部分慢作用藥物（如達那唑或硫唑嘌呤）發(fā)揮療效之前。常用劑量0.4g/（kg.d）5d或1.0g/（kg.d）用1天，嚴重者連用2天。必要時可以重復。IVIg慎用于IgA缺乏者、糖尿病和腎功能不全者。停藥后會有下降。,.,19,4.成年人ITP的二線治療 （1）脾切除：一般認為至少在診斷ITP后6個月，可在糖皮質(zhì)激素治療無效后或者僅在其他安全的藥物治療全部無效后才考慮切脾治療。適應癥：成年人規(guī)范激素治療

14、無效；需要用較大劑量激素（30mg/d）維持者；有使用糖皮質(zhì)激素的禁忌證。禁忌癥：年齡16歲；妊娠早期或晚期；因其他原因不能手術。切脾治療無效或最初有效隨后復發(fā)的患者應進一步檢查是否存在副脾。 （2）藥物治療：硫唑嘌呤 100150mg/d，分23次口服，根據(jù)WBC調(diào)整，不良反應為骨髓抑制、肝腎毒性；環(huán)孢素 A 常用劑量為5mg/（kg.d），分2次口服，根據(jù)血藥濃度調(diào)整，不良反應為肝腎損害、牙齦增生、毛發(fā)增多、高血壓、癲癇。檢測肝腎功能。達那唑 常用劑量400800mg/d，分23次口服，起效慢，須持續(xù)用36個月?？梢耘c腎上腺皮質(zhì)激素聯(lián)合，減少后者用量。主要不良反應：肝損害、月經(jīng)少、多毛。對

15、月經(jīng)過多者尤為適用。,.,20,抗CD20單克隆抗體（利妥昔單抗）：人鼠嵌合的抗CD20單抗，可以與患者體內(nèi)的B 淋巴細胞結(jié)合，引起Fc受體介導的細胞溶解，清除血液、淋巴結(jié)以及骨髓中的B淋巴細胞。標準計量，375mg/，靜脈滴注，每周1次，共4次。一般在首次注射后48周起效。但是目前沒有最佳劑量?；顒有砸倚图氨透窝资抢孜魡慰怪委煹慕砂Y。血小板生成素（TPO）和TPO受體激動藥。重組人TPO應用于激素治療無效的ITP患者，有效率60%，不良反應主要是輕度嗜睡、頭暈、過敏樣反應、乏力等，多可耐受。劑量 1.0ug/（kg.d）14d，PLT計數(shù)10010E9/L時停藥。長春新堿（VCR）：1.4mg/，每周1次，緩慢靜滴，共36次。或長春地辛4mg用法同上。不良反應：周圍神經(jīng)