1、第2章藥物吸收，第1節(jié)口服藥物吸收，第2節(jié)。藥物溶出度2.1藥物溶出度理論(理解)2.2影響藥物溶出度的藥物理化性質(zhì)(重點掌握)，3。藥物在胃腸道中的穩(wěn)定性(理解)，1。學(xué)會交換PPT，2。藥物溶出速率溶出速率，溶出度：在崩解和分散后，溶出度，在吸收部位溶于體液，下沉狀態(tài)，含義：不溶性藥物吸收的限速過程，Cs C，2，學(xué)習(xí)與交流PPT，2.1藥物溶出理論，1。溶出速率理論：在一定的溶出條件下，單位時間內(nèi)溶解的藥物量。諾伊斯-惠特尼方程：在胃腸道中，溶解的藥物通過膜不斷被吸收到血液中，形成一種吸收狀態(tài)。與Cs相比，c的值非常小，即CsC，c的值可以忽略不計。DC/dt=DA(Cs-C)/hDAC

2、s/h (2-6) D為溶解藥物的擴散系數(shù)，a為藥物顆粒的表面積，h為擴散層的厚度。因為特定藥物的D和H在固定的溶出條件下是一定的值，所以它們可以用藥物的溶出速率常數(shù)來表示，即=D/h，那么公式(2-6)可以簡化為：dC/dt=ACs (2-7)。從式(2-7)可知，溶出速率dC/dt與藥物的溶出速率常數(shù)有關(guān)，增加固體表面積和提高藥物溶解度可以提高藥物的溶出速率。3，學(xué)會溝通PPT，2.2，影響溶解藥物的理化性質(zhì)(重點掌握)，(1)藥物的溶解度與溶出速率成正比，而藥物的溶解度是影響其溶出行為的主要因素。不溶性弱酸或弱堿藥物可制成強堿或強酸鹽以增加銫，從而提高溶出度。其他增溶方法：不同的理化性質(zhì)

3、和生理因素，如包合物的制備和處方中表面活性劑的添加，都會影響藥物在胃腸道的溶解度。這些因素包括：藥物的結(jié)晶形式、前作用和藥代動力學(xué)、表面活性劑的增溶作用、攝入的食物和胃腸道的酸堿度。例如，口服甲苯磺丁脲鈉鹽Dc/dt 0.21mg/(cm2h)1069mg/(cm2h)4h 1h和1h后，血糖分別下降20%和40%。4.學(xué)會交換PPT，1)。多態(tài)性定義：具有相同化學(xué)結(jié)構(gòu)的藥物，由于結(jié)晶條件不同，多態(tài)性包括穩(wěn)定、亞穩(wěn)定和無定形。多晶型，穩(wěn)定型：水分少，熔點高，溶解度小，溶解速率慢，無定形型：與上述相反，亞穩(wěn)定型：在它們之間，在室溫下穩(wěn)定型可以慢慢地逐漸變成穩(wěn)定型，注：1)制劑往往是亞穩(wěn)定和無定形

4、的；2)晶型可以改變：熔化加熱、粉碎研磨、儲存；5)學(xué)習(xí)a型熔點為9193，其結(jié)構(gòu)中酯鍵水解速度慢，導(dǎo)致吸收不良，失去藥理活性，屬于無效B型，熔點較低，為8687，易被酯酶水解，速度快，能釋放有效氯霉素，被人體吸收。研究發(fā)現(xiàn)它有三種晶型：甲、乙、丙，并且是無定形的；6，學(xué)會交換PPT，多晶型在有機化合物中更常見；研究新藥制劑時，一般選擇亞穩(wěn)態(tài)；例：磺胺甲氧嘧啶混懸液磺胺甲氧嘧啶(亞穩(wěn)態(tài))(穩(wěn)定)緩解措施：加入高分子化合物：吐溫80 McPcMC-na阿拉伯樹膠、7、學(xué)會交換PPT，并制成無定形藥物，一般來說，無定形藥物溶解時不需要克服結(jié)晶能量。因此，溶出速度快，療效優(yōu)于晶型。，8，學(xué)會交換PP

5、T，2)表面活性劑，它可以增加藥物的溶解度，預(yù)測溶解度的增加由lgP和在水中的溶解度，增溶比率和lgP的關(guān)系11非甾體類藥物，9，學(xué)會交換PPT，3)酸堿度和pKa弱酸和弱堿的溶解度是由它們的離解常數(shù)決定的，即pKa和溶劑的酸堿度。固有溶解度是指游離酸或堿化合物的溶解度。溶解度的變化可由以下公式計算：弱酸性藥物S=S0(1 Ka/H)弱堿性藥物S=S0(1H)/Ka(S)是依賴性溶解度，S0是藥物的解離度，Ka是解離常數(shù)，因此，胃腸道的酸堿度是影響可電離藥物的最重要因素之一。10，學(xué)會交換PPT，例如：胃腸道各區(qū)域的酸堿度變化明顯：空腹時胃的酸堿度為1-2，小腸上端的酸堿度為5-6.5。對于弱

6、堿性藥物，如果在食用后立即服用，由于內(nèi)含物的存在，酸性會減弱，藥物的溶解度會降低。弱酸性藥物，如速尿(pKa3.9)，在飯前相對不溶于胃內(nèi)容物，溶解首先發(fā)生在小腸的上端。弱酸性藥物S=S0(1 Ka/H)，弱堿性藥物S=S0(1 H)/Ka)，11，學(xué)會交換PPT，4)形成絡(luò)合物，該絡(luò)合物可通過絡(luò)合和增溶增加藥物的溶解度，如咖啡因與安息香鹽或水楊酸1:1的絡(luò)合物。藥物和環(huán)糊精之間的包合物也可以增加藥物的溶解度。一種有溶劑和晶體的藥物，稱為溶劑化物。當(dāng)溶劑是水時，它被稱為水合物。當(dāng)溶劑是有機的，它被稱為有機溶劑化物。當(dāng)無水時，它被稱為無水物質(zhì)。藥物在水中的溶解度和溶解速度為水合物無水物質(zhì)有機溶劑

7、化物，5)溶劑化物，12。學(xué)會交換PPT。一般來說，無水物質(zhì)比水合物溶解得快。因此，在配制溶液劑時，應(yīng)考慮溶液濃度低于水合物的溶解度，以避免溶質(zhì)變成穩(wěn)定的水合物而析出晶體。無水有機化合物水合物，13，學(xué)會交換PPT，(2)有效溶解面積，粒徑：S=(6/d) (W/D)，S=(6/d)(W/D)，粒徑與比表面積的關(guān)系：粒徑，藥物重量，藥物密度，粒徑與比表面積成反比。用于生產(chǎn)灰黃霉素制劑的原料的粒度為5m 85%，偶爾為50 m顆粒，14。學(xué)會交換PPT，(2)有效溶出面積：下列因素影響有效溶出面積，進而影響藥物的溶出速率。1.粒度：s=(6/d)(w/d)；2.潤濕：疏水性藥物不易被水潤濕，接觸

8、角大，導(dǎo)致藥物與體液的接觸面積小，影響藥物的溶解。3.溶出度：增加溶出度可以增加濃度差，提高溶出度。4。擴散能力：斯托克斯-愛因斯坦方程可以描述擴散速度和粘度之間的關(guān)系，D=t/6，5。擴散層厚度和溶解時間。禁食狀態(tài)：胃腸運動、內(nèi)容停滯、擴散層邊界、藥物轉(zhuǎn)運時間、進食狀態(tài)：食物引起的胃腸收縮、混合效率、擴散層厚度、擴散和吸收率可能高于禁食。15 3。藥物在胃腸道的穩(wěn)定性(理解):(1)硝酸甘油片和硝酸季戊四醇口服后未水解，療效很低；(2)阿司匹林脫乙?；?，水楊酰胺與葡萄糖醛酸結(jié)合，左旋多巴反應(yīng)，蛋白質(zhì)和多肽類藥物被胃腸酶(上皮細(xì)胞酶、腸道菌群)降解破壞。為了防止藥物在胃腸道中不穩(wěn)定，為了制備藥物衍生物和前藥，為了提高藥物穩(wěn)定性，青霉素、氨芐西林、紅霉素、丙酸酯、竹紅菌素