1、炎癥性腸病診治現(xiàn)狀北京大學(xué)第一醫(yī)院劉新光2006.3.2 北京,炎癥性腸病 （inflammatory bowel disease，IBD）,非特異性腸道炎性疾病 慢性過程 反復(fù)發(fā)作 病因未明 包括：潰瘍性結(jié)腸炎（ulcerative colitis，UC） 克羅恩?。–rohn，s disease，CD）,潰瘍性結(jié)腸炎與克羅恩病,不同之處 病理學(xué)改變 臨床表現(xiàn) 相似之處 病因（免疫功能異常、遺傳因素） 臨床過程（慢性、復(fù)發(fā)性） 腸外表現(xiàn) 藥物治療,IBD發(fā)病狀況,西方國(guó)家常見 我國(guó)相對(duì)少見，但患病有增加趨勢(shì) 性別：男女之比為1.9：1 以中青年居多,1978年 杭州會(huì)議,1986年 成都會(huì)議

2、,1993年 太原會(huì)議,2000年 成都會(huì)議,CD,UC,1000,2000,3000,4000,5000,6000,7000,例,337,212,518,112,103,625,3065,7173,北大醫(yī)院收治IBD情況 （1978-2002年）,吳曦，劉新光，北大醫(yī)院，2004,住院及內(nèi)鏡篩選IBD（1990-2003年）,UC,CD,中國(guó)IBD協(xié)作組，2005,IBD患者年齡分布,5,10,15,20,25,30,百分?jǐn)?shù),10,20,30,40,50,60,70,80,歲,0.5,3.7,14.5,22.6,24.6,16.8,12.3,4.5,0.5,平均年齡：44.0,0,0,10,

3、20,30,40,50,60,70,歲,50,100,150,病例數(shù),11,67,107,136,101,45,38,10,N = 515,N = 3100,潰瘍性結(jié)腸炎,克羅恩病,中國(guó)IBD協(xié)作組，2005,IBD患者性別分布,男 女 男：女 UC(n=3100) 1775 1325 1.34:1 CD(n=515) 322 193 1.67:1,中國(guó)IBD協(xié)作組，2005,UC危險(xiǎn)因素多元回歸分析,中國(guó)IBD協(xié)作組，2005,潰瘍性結(jié)腸炎的影響因素,危險(xiǎn)因素 IBD家族史 感染性腸病 早期斷奶,保護(hù)因素 飲茶 吸煙 母乳喂養(yǎng),中國(guó)IBD協(xié)作組，2005,IBD發(fā)病機(jī)制,腸道菌群,宿主免疫應(yīng)

4、答,腸道炎癥,遺傳易感性,關(guān)于IBD發(fā)病機(jī)制,IBS具有一定的遺傳傾向，存在IBD易感基因，特定的染色體與疾病的發(fā)生有關(guān) 對(duì)環(huán)境中感染病因的研究倍受重視，細(xì)菌及其產(chǎn)物起抗原扳機(jī)的作用，作為一種啟動(dòng)因子導(dǎo)致腸道發(fā)生慢性炎癥 目前已十分重視腸道菌群改變的發(fā)病學(xué)意義，補(bǔ)充腸道細(xì)菌可收到治療和預(yù)防疾病復(fù)發(fā)的效果 強(qiáng)調(diào)黏膜通透性增加，屏障機(jī)能下降等在發(fā)病學(xué)上的意義 對(duì)T細(xì)胞中細(xì)胞因子的作用、促炎與抗炎細(xì)胞因子的進(jìn)一步界定，推動(dòng)了對(duì)免疫發(fā)病機(jī)制的理解和相應(yīng)治療的進(jìn)展,環(huán)境因素對(duì)IBD發(fā)病的影響,近50年IBD發(fā)病率持續(xù)增高，但非診斷方法改善所致 特殊的地理分布,北 美 北 歐,南 歐 西 歐,日 本 南

5、美,其 他 地 區(qū),飲食結(jié)構(gòu)：肉食、奶制品,吸煙：吸煙可減少UC發(fā)病、加重CD,其他尚不明確的因素,環(huán)境越來越清潔,Ekbom A，Basel：Karger，1999 Folkerts G，et al，Immunol，2000,微生物因素對(duì)IBD發(fā)病的影響,以往對(duì)病原體（包括副結(jié)核分枝桿菌、麻疹病毒）的研究均缺乏具有說服力的結(jié)果，但仍不排除發(fā)病與感染有關(guān) IBD的發(fā)生與自身腸道菌叢異常有關(guān) 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，在腸道無(wú)菌狀況下不發(fā)生結(jié)腸炎癥 IBD患者對(duì)細(xì)菌抗原的細(xì)胞及體液免疫反應(yīng)增強(qiáng) 細(xì)菌滯溜有助于IBD的發(fā)生 糞便轉(zhuǎn)運(yùn)有利于防止CD復(fù)發(fā) 抗生素及微生態(tài)制劑對(duì)IBD患者的治療有益 IBD發(fā)病與機(jī)體

6、對(duì)腸道菌叢免疫耐受能力缺失有關(guān),Vankruningen HJ，Inflammtaory Bowel Dis，1999 Ter Mrenulenv， Gut，1998,遺傳因素對(duì)IBD發(fā)病的影響,IBD在一級(jí)親屬中更為常見 所有家庭成員均暴露于相同IBD環(huán)境因素 家庭成員具有對(duì)IBD易感的相同遺傳背景 陽(yáng)性家族史為對(duì)照的10-30倍 同卵雙生患CD同病率為44%,異卵雙生同病率為4% 遺傳背景強(qiáng)烈影響IBD的易感性及嚴(yán)重性 個(gè)體基因組合決定疾病的類型、部位、臨床活動(dòng)性及預(yù)后,BA，et alGastroenterology，1986 Van Heel DA，et al.Can J Gastro

7、enterol 2000,免疫調(diào)節(jié)功能紊亂,IBD免疫調(diào)節(jié)環(huán)節(jié)具有質(zhì)與量的異常 黏膜免疫系統(tǒng)處于IBD侵襲性和保護(hù)性反應(yīng)的中心 CD為TH1型反應(yīng) UC為TH2型反應(yīng),IBD臨床表現(xiàn),潰瘍性結(jié)腸炎 腹瀉 腹痛 全身表現(xiàn),克羅恩病 腹痛 腹瀉 全身表現(xiàn),IBD病理學(xué)改變,潰瘍性結(jié)腸炎 病變自結(jié)腸遠(yuǎn)端向近端發(fā)展 病變呈彌漫性分布 表淺性黏膜潰瘍 黏膜病變 杯狀細(xì)胞減少，隱窩膿腫形成,克羅恩病 病變自回腸末端向結(jié)腸遠(yuǎn)端發(fā)展 病變呈跳躍式分布 裂隙狀黏膜潰瘍 全腸壁病變 非干酪樣肉芽腫,IBD實(shí)驗(yàn)室生物學(xué)標(biāo)志物檢查,ESR CRP WBC BPC 血清溶菌酶 IgG IgA ANCA（+）,北大醫(yī)院I

8、BD患者的腸外表現(xiàn),國(guó)外報(bào)道發(fā)生率6.2%-48% 既往國(guó)內(nèi)報(bào)道發(fā)生率低 北大醫(yī)院資料（1978-2002年)：20.9% UC：21.43% CD：15.79%,吳曦，劉新光，北大醫(yī)院，2004,北大醫(yī)院IBD患者的腸外并發(fā)癥,由于慢性腸道疾患繼發(fā)引起的疾病合并癥 有明確病因 北大醫(yī)院資料（1978-2002年) ：7.96% UC：8.24% CD：5.26%,吳曦，劉新光，北大醫(yī)院，2004,輕癥 35.4%,重癥 21.7%,中度 42.9%,IBD 嚴(yán)重程度,重癥 33.4%,中度 50.5%,輕癥 16.1%,潰瘍性結(jié)腸炎,克羅恩病,中國(guó)IBD協(xié)作組，2005,UC (n=2726

9、),左半結(jié)腸：66.2%,區(qū)域性：1.7%,全結(jié)腸：25.8%,彌漫性：6.3%,CD (n=515),病變好發(fā)部位,中國(guó)IBD協(xié)作組，2005,UC患者病程,中國(guó)IBD協(xié)作組，2005,UC患者臨床類型,n=3100,中國(guó)IBD協(xié)作組，2005,CD患者的癥狀和體征,癥狀和體征 例數(shù) 百分比 腹痛 429 83.30 腹部壓痛 253 49.13 腹瀉 238 46.21 消瘦 234 45.44 發(fā)熱 191 37.09 血便 134 26.02 貧血 131 25.44 腹脹 124 24.08 便秘 71 13.79 腹部包塊 82 15.92 瘺管 37 7.18 肛門病變 29 5

10、.63,中國(guó)IBD協(xié)作組，2005,CD患者的結(jié)腸鏡檢查348/515 （67.57%）,腸鏡表現(xiàn) 例數(shù) 百分比（） 灶性 78 22.41 節(jié)段性 171 49.14 潰瘍 143 41.09 腸腔狹窄 92 26.44 結(jié)節(jié)狀增生 91 26.15 或假性息肉 鵝卵石樣變 38 10.92 腸管短縮 16 4.60,中國(guó)IBD協(xié)作組，2005,CD患者的病理檢查 340/515（66.02%）,病理發(fā)現(xiàn) 例數(shù) 百分比(%) 淋巴細(xì)胞積聚 118 34.71 非干酪樣肉芽腫 105 30.88 裂隙潰瘍 63 18.53 全壁炎 44 12.94 跳躍式改變 14 4.12,中國(guó)IBD協(xié)作組

11、，2005,CD患者的鋇劑X線檢查221/515（42.91%）,鋇劑表現(xiàn) 例數(shù) 百分比(%) 狹窄 93 42.08 袋囊變淺或消失 37 16.74 跳躍征 34 15.38 腸梗阻 30 13.57 鵝卵石樣變 25 11.31 腸管短縮 18 8.14 內(nèi)瘺 14 6.33,中國(guó)IBD協(xié)作組，2005,IBD患者腸外表現(xiàn),UC(%) CD(%) n=3100 n=515 關(guān)節(jié)病 221(7.1) 47(9.1) 皮膚 60(1.9) 16(3.1) 口腔潰瘍 59(1.9) 25(4.9) 眼部病變 52(1.7) 12(2.3) 肝膽 15(2.9) 合計(jì) 392(12.6) 115

12、(19.3),中國(guó)IBD協(xié)作組，2005,IBD患者并發(fā)癥,UC CD,病例數(shù) 290/3100 343/515,% 9.4 66.6,中國(guó)IBD協(xié)作組，2005,IBD患者并發(fā)癥的種類,UC(%) CD(%) n=3100 n=515 消化道出血 237(7.6) 134(26.0) 腸穿孔 26(0.8) 32(6.2) 腸梗阻 11(0.4) 92(17.6) 結(jié)腸癌 11(0.4) 中毒性巨結(jié)腸 4(0.1) 腸套疊 1(0.03) 瘺管 58(11.2) 膿腫 24(4.6) 炎性包塊 3(0.6),中國(guó)IBD協(xié)作組，2005,IBD的診斷,IBD缺乏特異性病理改變及典型的臨床表現(xiàn)

13、不能依據(jù)某一癥狀或某項(xiàng)檢查明確診斷 綜合分析、追綜隨訪 詳細(xì)詢問病史，觀察臨床表現(xiàn) 腸外表現(xiàn) 影像學(xué)及內(nèi)鏡檢查 試驗(yàn)性治療,UC患者誤診疾病,誤診疾病 例數(shù) 細(xì)菌性痢疾 373 12.0 慢性結(jié)腸炎 189 6.1 痔瘡 76 2.5 結(jié)腸阿米巴 26 0.8 克羅恩病 6 0.2 其他 41 1.3 合計(jì) 711 22.9,中國(guó)IBD協(xié)作組，2005,CD患者的入院診斷,確診率：39.80 疑診率：3.50 待診率：36.67 誤診率：20.03 腸道腫瘤：40/182(21.98%) 腸結(jié)核：30/182(16.48%) 闌尾炎：27/182(14.84%) 潰瘍性結(jié)腸炎：20/182(1

14、0.99%) 淋巴瘤：15/182(8.24%) 其他：50/182(27.47%),中國(guó)IBD協(xié)作組，2005,慢性腹瀉的鑒別診斷,感染性腹瀉 非感染性腹瀉 IBD 腫瘤 缺血性腸病 IBS 抗生素相關(guān)性腹瀉,關(guān)于IBD鑒別診斷的幾點(diǎn)看法,注意UC與感染性結(jié)腸炎的鑒別 初次就診時(shí)診斷的UC，約1/3最終診斷為感染性結(jié)腸炎 UC與CD的鑒別 CD與腸結(jié)核的鑒別（尋找結(jié)核病原學(xué)診斷敏感指標(biāo)） 重癥IBD與腸惡性淋巴瘤的鑒別 輕癥IBD與IBS的鑒別,IBD的治療,治療目的 控制癥狀 誘導(dǎo)緩解 維持緩解 預(yù)防復(fù)發(fā) 防止合并癥,治療方法 一般治療 藥物治療 營(yíng)養(yǎng)支持 手術(shù)治療,IBD的治療目標(biāo),癥狀

15、改善,癥狀緩解,撤除激素,維持緩解,維持組織愈合,痊愈？,IBD常規(guī)藥物治療,水楊酸類制劑 糖皮質(zhì)激素 免疫抑制劑 抗生素 其他,水楊酸類新藥,美沙拉嗪制劑(mesalazine) 緩釋顆粒劑（艾迪沙） 緩釋片劑（頗得斯安、莎爾福） 由偶氮鍵與載體連接的偶氮鍵前藥 奧沙拉嗪（奧柳氮，5-ASA二聚體） 巴柳氮（氨苯基丙氨酸載體）,巴柳氮鈉治療UC的臨床研究,20,40,60,80,有效率,78.2,72.8,臨床癥狀,27.8,23.8,27.1,26.5,74.8,68.6,組織學(xué),結(jié)腸鏡,醫(yī)生評(píng)價(jià),巴柳氮鈉組 n=120,柳氮磺吡啶 n=118,王化虹，劉新光等.北京大學(xué)第一醫(yī)院，2003

16、,巴柳氮鈉治療UC的臨床研究,20,40,60,80,有效率,53.21,58.56,臨床癥狀,71.15,74.75,結(jié)腸鏡,巴柳氮鈉組 n=104,柳氮磺吡啶 n=99,袁耀宗，等. 2004,(療程8周）,ITT分析,水楊酸類制劑對(duì)輕中型UC患者的治療,美沙拉嗪2-4g/d或巴柳氮6.75g/d是有效的一線藥物 奧沙拉嗪1.5-3g/d治療全結(jié)腸炎易發(fā)生腹瀉，對(duì)左半結(jié)腸UC及不耐受其他5-ASA患者的療效好 SASP較新型5-ASA副作用多，但對(duì)反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎患者有效,英國(guó)IBD治療指南,UC患者的循證治療,6篇盲法隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究顯示 5-ASA灌腸療效明顯優(yōu)于口服SASP及SASP灌腸

17、 5-ASA1g加生理鹽水100ml為最適宜劑量 口服5-ASA治療活動(dòng)期UC療效較SASP好 5-ASA灌腸液治療直乙狀結(jié)腸炎薈萃分析顯示 5-ASA灌腸優(yōu)于口服5-ASA及激素灌腸治療 5-ASA灌腸液療效與不良反應(yīng)無(wú)劑量相關(guān)性 5-ASA灌腸可降低醫(yī)療費(fèi)用 4篇盲法隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究顯示 5-ASA灌腸可降低UC的復(fù)發(fā)率 口服5-ASA對(duì)緩解期UC療效較SASP差,吳宗英，等，中國(guó)循證醫(yī)學(xué)雜志，2005,類固醇制劑與免疫抑制劑對(duì)輕中型UC患者的治療,足量5-ASA療效欠佳者可給予強(qiáng)的松40mg/d 依據(jù)病情及患者對(duì)激素的反應(yīng)，激素減量速度要慢（8周），減量過快可能引起早期復(fù)發(fā) 不推薦長(zhǎng)期應(yīng)

18、用激素 激素依賴者可應(yīng)用免疫抑制劑（不作為一線用藥）,英國(guó)IBD治療指南,靜脈注射環(huán)孢霉素治療重癥型潰瘍性結(jié)腸炎,有效率,療效時(shí)間,結(jié)腸 切除率,血藥濃度,高血壓 發(fā)生率,出現(xiàn),84.2%,85.7%,4天,13.1%,8.6%,23.7%,8.6%,33243ng/ml,237 33ng/ml,4mg/kg8天,2mg/kg8天,Assche GV.Gstroenterol,2003,n=38,n=35,對(duì)重癥型UC患者的治療,靜脈給予糖皮質(zhì)激素（氫化考的松400mg/d或甲基強(qiáng)的松龍60mg/d)的療效并不隨加大而加大，但低劑量療效不佳 建議恢復(fù)口服用藥后給予氨基水楊酸制劑,英國(guó)IBD治療

19、指南,對(duì)UC緩解期的維持治療,多數(shù)患者需要終身服藥 一線治療方案：美沙拉嗪1-2g/d或巴柳氮2.5g/d SASP 2-4g/d對(duì)有關(guān)節(jié)病變者可能有益 奧沙拉嗪1.5-3g/d適用于左半結(jié)腸UC及不耐受其他5-ASA的患者 類固醇藥物對(duì)維持緩解無(wú)效末段結(jié)腸炎癥者可給予局部美沙拉嗪1g/d，但依從性差 免疫抑制劑毒性大，應(yīng)慎用,英國(guó)IBD治療指南,水楊酸類制劑對(duì)活動(dòng)性CD的治療,大劑量美沙拉嗪4g/d對(duì)輕度回結(jié)腸CD患者在首次治療中可能很有效 SASP 4g/d對(duì)活動(dòng)性CD有效，但因其副作用不推薦作為一線藥物 病變位于左半結(jié)腸的輕中型CD患者，局部應(yīng)用美沙拉嗪可能有效,英國(guó)IBD治療指南,類固

20、醇制劑對(duì)活動(dòng)性CD的治療,適用于中重型或口服美沙拉嗪無(wú)效的輕中型回結(jié)腸CD患者 依據(jù)病情及患者的反應(yīng)逐漸減量（8周），減藥過快易早期復(fù)發(fā) 布地柰德9mg/d適用于中型回腸盲腸病變的患者 靜脈應(yīng)用氫化考的松400mg/d或甲基強(qiáng)的松龍60mg/d適用于重型CD患者,英國(guó)IBD治療指南,免疫抑制劑對(duì)活動(dòng)性CD的治療,作為活動(dòng)性CD患者的輔助用藥，可減少激素用量 用于激素依賴者（激素量20mg/d或停用激素6周內(nèi)復(fù)發(fā)） 用于激素?zé)o效者（應(yīng)用激素 20mg/d超過 2周，病變?nèi)圆荒芸刂疲?因起效慢而不作為基礎(chǔ)用藥 劑量：6-MP: 1.5-2.5mg/kg/d AZA : 0.75-1.5mg/kg/

21、d MTX : 25mgIM/w,16w后15mg/w,英國(guó)IBD治療指南,CD的維持治療,戒煙可能是維持緩解的重要因素 5-ASA,SASP,奧柳氮維持緩解的療效不優(yōu)于安慰劑 激素維持緩解無(wú)效 甲硝唑?qū)κ中g(shù)后患者維持緩解的有效性尚不肯定 MTX25mg/w誘導(dǎo)緩解后的患者，應(yīng)用MTX15mg/w維持緩解的有效性明顯優(yōu)于安慰劑 6-MP 1.5-2.5mg/kg/d或AZA 0.75-1.5mg/kg/d是長(zhǎng)期維持癥狀緩解的標(biāo)志性藥物（需常規(guī)進(jìn)行毒性監(jiān)測(cè)）對(duì)在12周內(nèi)基礎(chǔ)治療有反應(yīng)者，應(yīng)用Inflxmab5-10mg/kg/8w至44周是有效的,英國(guó)IBD治療指南,特殊部位CD的治療,口腔：局

22、部應(yīng)用激素、病灶內(nèi)注射激素、腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)及Inflxmab的可能有效性尚無(wú)隨機(jī)臨床試驗(yàn)證實(shí) 胃十二指腸病變：PPI可控制癥狀 小腸彌漫性病變：狹窄擴(kuò)張術(shù)或狹窄成形術(shù) 營(yíng)養(yǎng)支持是手術(shù)前后的核心,英國(guó)IBD治療指南,CD的生物學(xué)治療,Inflxmab 5mg/kg可用于對(duì)激素、6-MP、AZA、MTX療效不佳及不適于手術(shù)的重-中型患者，存在梗阻癥狀時(shí)避免應(yīng)用 有報(bào)告應(yīng)用不在人體內(nèi)寄生的豬鞭蟲卵，口服2500個(gè)活蟲卵/3w,共8次（24周），有效率達(dá)79.3，且無(wú)不良反應(yīng),英國(guó)IBD治療指南,IBD生物治療藥物,干預(yù)免疫活化細(xì)胞，清除炎癥反應(yīng) 對(duì)UC療效不如CD理想 提倡與各種細(xì)胞因子聯(lián)合應(yīng)用 藥物：T

23、NF-單抗、IL-10、IL-12、IL-18拮抗劑、IFN- 單抗、IL-1、ICAM等,抗生素對(duì)CD的治療,甲硝唑：由于其潛在的副作用，不推薦作為一線用藥，甲硝唑10-20mg/kg/d可用于 結(jié)腸病變 治療無(wú)效 希望避免激素治療者 因難以區(qū)分疾病活動(dòng)或細(xì)菌感染，可選擇靜脈應(yīng)用甲硝唑 有人提出環(huán)丙沙星和甲硝唑與布地柰德聯(lián)合應(yīng)用，或環(huán)丙沙星與強(qiáng)的松合用，并不產(chǎn)生協(xié)同作用,英國(guó)IBD治療指南,CD的營(yíng)養(yǎng)支持治療,腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)適于作為輔助治療 腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)用于 不耐受激素治療的活動(dòng)型患者 拒絕接受激素治療的緩解患者 完全腸外營(yíng)養(yǎng)（TPN)適于聯(lián)合治療及瘺的治療,英國(guó)IBD治療指南,3015例UC患者治療

24、方法,中國(guó)IBD協(xié)作組，2005,CD患者的治療策略,中國(guó)IBD協(xié)作組，2005,克羅恩病較常用治療方案,治療方案 百分比 單獨(dú)應(yīng)用SASP/5-ASA 34.71 單獨(dú)應(yīng)用激素 4.60 單獨(dú)應(yīng)用手術(shù) 23.22 SASP/5-ASA激素 17.47 SASP/5-ASA手術(shù) 7.37 激素手術(shù) 2.53 SASP/5-ASA+激素手術(shù) 4.60 SASP/5-ASA免疫抑制劑 0.64 激素免疫抑制劑 0.69 手術(shù)免疫抑制劑 0.23 手術(shù)激素免疫抑制劑 0.46 手術(shù)SASP/5-ASA激素免疫抑制劑 0.92,中國(guó)IBD協(xié)作組，2005,IBD患者的治療轉(zhuǎn)歸,療效 UC(%) CD(