1、腫瘤血管的生成、腫瘤血管的生成、腫瘤血管的生成、血管的生成(angiogenesis) “angiogenesis”一詞始于1900年討論腎上腺生長(zhǎng)的論文，作者魯?shù)婪蛩固丶{發(fā)表的“angio”指血管腫瘤血管生成、血管發(fā)生(vasculogenesis )胚胎血管生成學(xué)說(shuō)稱(chēng)，造血干細(xì)胞沿著血管序列發(fā)展成血島，血島中心的細(xì)胞球發(fā)育成血細(xì)胞，血島周?chē)募?xì)胞球發(fā)展成內(nèi)皮細(xì)胞球。 最近的腫瘤實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型證明了骨髓中造血干細(xì)胞通過(guò)循環(huán)、聚集、融合形成新血管的類(lèi)似過(guò)程。 血管生成對(duì)人腫瘤的作用尚不清楚，許多學(xué)者仍保留該反應(yīng)歷程是否成為腫瘤治療的目標(biāo)。 腫瘤血管生成、血管生成(angiogenesis )血管

2、生成是腫瘤新生血管形成的重要因素。 血管生成是在以下的一些步驟：小血管內(nèi)皮細(xì)胞的激活、細(xì)胞球外基質(zhì)的分解、細(xì)胞球在基質(zhì)中移動(dòng)、增殖，內(nèi)皮細(xì)胞球變成中空輸油管道，輸油管道最終吻合形成新的毛細(xì)血管。 腫瘤血管的生成，缺氧(hypoxia )腫瘤的生長(zhǎng)依賴(lài)于鄰近血管，最終得到供氧，直至發(fā)生超過(guò)一定體積的缺氧。 次生缺氧可提高一系列血管生成促進(jìn)因子的表達(dá)以誘導(dǎo)腫瘤血管生成的發(fā)生，如誘導(dǎo)DNA轉(zhuǎn)錄和mRNA的穩(wěn)定。 缺氧誘導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄因子HIF1可繼發(fā)調(diào)節(jié)DNA轉(zhuǎn)錄，而這些個(gè)因子是內(nèi)皮細(xì)胞球生長(zhǎng)和存活的高度專(zhuān)一性因子，其中包括VEGF、bFGF、TGF和TNF。 VEGF和bFGF被認(rèn)為是血管生成過(guò)程中最重

3、要的媒介。腫瘤血管生成，古希臘偉大的思想家科學(xué)家阿里斯托忒耳斯(Aristole，公元前384前322 )用他的萩作Parts Of Animals詳細(xì)記錄了雞胚從卵到雛鳥(niǎo)孵化之間的血管發(fā)展情況。 1868年，希思羅(His) (18311904 )在人類(lèi)早期對(duì)雞胚血管發(fā)育進(jìn)行了最詳細(xì)的研究。 腫瘤血管的生成，1863年病理學(xué)家魏爾念(Virchow，1821 1902 )在他的萩作DieKrankhaften Greschwulste描述了腫瘤具有豐富血管的現(xiàn)象。 20世紀(jì)40年代，一些研究者認(rèn)為腫瘤可以誘導(dǎo)血管生成，但他們認(rèn)為是炎癥反應(yīng)，是腫瘤生長(zhǎng)的副作用。 腫瘤血管的生成、外科壓電石英也

4、十分關(guān)注腫瘤周?chē)S富的血管，這種現(xiàn)象被認(rèn)為是現(xiàn)有血管的擴(kuò)張。 20世紀(jì)六十年代、綠色布拉特、沙比克等提出了腫瘤可以產(chǎn)生可溶性血管生成促進(jìn)物質(zhì)的假設(shè)。 提出腫瘤血管生成、血管生成作為理論，探討其治療意義，是哈佛大學(xué)福爾曼教授的杰出貢獻(xiàn)。 腫瘤血管生成，in 1971 folkmanpublishedaseminalpaperinthenewenglandjournalofmedicine， proposingthehypothesisthatalltumorgrowthisangiogenesis-dependent.thisfoundedthefieldofangiogenesisresear

5、chandopenedafiiiis ig tsinmanyfieldsworldwide.folkmanslaboratorypurifiedthefirstangiogenicproteinfromatumor。 discoveredthefirstangiogenesisinhibitorsandinitiatedclinicaltrialsofantiangiogenictherapy.today表示： angiogenesisinhibitorshavereceivedfdaapprovalintheu.s.forcancerandforthetreatmentofmacularde

6、generationandarealsoapproval her c folkmansresearch，thepossibilityofantiangiogenictherapyisnowonafirmscientificfoundation。 not only in the treatment of cancer、butofmanynon-neoplasticdiseasesaswell .腫瘤血管生成、DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)的發(fā)現(xiàn)者之一、諾貝爾獲獎(jiǎng)?wù)呶稚?Wat son )血管生成研究的歷史是典型的科學(xué)家合同腫瘤血管的生成，1961年福爾曼因兵役到美國(guó)海軍醫(yī)院進(jìn)行研究，找到血紅細(xì)胞的代用品，要求

7、航母解決輸血的問(wèn)題。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，?？寺馔獾匕l(fā)現(xiàn)在小鼠移植的腫瘤生長(zhǎng)過(guò)程中，周?chē)鷽](méi)有觀察到新生小血管滋養(yǎng)腫瘤的一盞茶供血，腫瘤的體積只能維持在較小的尺寸。 腫瘤血管生成，1971年，福曼在總結(jié)自各兒和前人的觀察基礎(chǔ)上，大膽地提出了腫瘤血管生成的理論，即：腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移都依賴(lài)于血管的生成。 抗血管生成可以發(fā)揮腫瘤治療的作用folk manj.tumor angiogenesis : therapeutic implication.nengljmed，1973，285336011821186 .腫瘤血管生成，1979年，關(guān)閉隨后陸續(xù)出現(xiàn)一系列血管生成模型，如經(jīng)典的雞胚絨毛尿囊膜(chickchor

8、ioallantoic membrane，CAM )模型、眼角膜移植模型、皮下沉積基質(zhì)膠(Matrigel )模型等。 腫瘤血管生成，20世紀(jì)70年代末，研究人員認(rèn)識(shí)到腫瘤的血管網(wǎng)是新生血管，可以對(duì)血管生成進(jìn)行定性和定量。 然而，許多人仍然認(rèn)為這些個(gè)新生血管是腫瘤壞死產(chǎn)物引起的炎癥反應(yīng)，甚至是機(jī)體對(duì)腫瘤的防御反應(yīng)。 另外，一些研究人員認(rèn)為腫瘤的血管和傷口的血管一樣成熟，不能成為治療的目標(biāo)。 腫瘤血管生成、饒有興致，大跌眼鏡了腫瘤血管生成領(lǐng)域的許多重要發(fā)現(xiàn)。 TNP - 470是人類(lèi)發(fā)現(xiàn)的第一種特異性抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)的物質(zhì)，也是首次進(jìn)入臨床實(shí)驗(yàn)的抗血管生成藥。 TNP - 470的發(fā)現(xiàn)是科學(xué)

9、史上另一個(gè)“偶然”的例子。 福爾曼實(shí)驗(yàn)室的因伯(Ingber )在一次培養(yǎng)內(nèi)皮細(xì)胞球時(shí)，偶然發(fā)現(xiàn)細(xì)胞球被真菌污染，引起內(nèi)皮細(xì)胞球退化。 細(xì)胞球培養(yǎng)受到污染是研究者經(jīng)常遇到的事情。 但豆鈴不僅僅是丟棄細(xì)胞球，推測(cè)真菌可能含有抑制血管生長(zhǎng)的物質(zhì)，最終從真菌中純化得到TNP - 470。 腫瘤血管生成，1991年，魏德納(Weidner )、?？寺劝l(fā)現(xiàn)乳腺癌中微血管密度越大，預(yù)后越差，首次報(bào)道血管生成與腫瘤預(yù)后的關(guān)系。 隨后，膀胱癌、前列腺癌、肺癌、黑色素瘤等腫瘤相繼出現(xiàn)這種相關(guān)性。 腫瘤血管的生成，在1977年，徐格貝克(Sugarbaker )等人觀察了去除原發(fā)腫瘤后會(huì)引起轉(zhuǎn)移部位腫瘤的快速生

10、長(zhǎng)。 1994年，?？寺鼘?shí)驗(yàn)室歐瑞里(OReilly )從攜帶Lewis肺癌的小鼠尿中分離到纖維蛋白原剪切片段，命名為angiostatin，該物質(zhì)完全能夠抑制小鼠皮下移植Lewis肺癌的肺轉(zhuǎn)移。 用同樣的方法，歐瑞里等人在1997年又發(fā)現(xiàn)了endostatin。 腫瘤血管的生成，1998年，在美國(guó)媒體的波瀾下，福爾曼的影響達(dá)到了頂峰。 1998年5月3日，禮拜日的紐約時(shí)報(bào)頭版報(bào)道了?？寺热岁P(guān)于angiostatin和endostatin的研究成果。 報(bào)道引用了兩名權(quán)威人士的話，諾貝爾獎(jiǎng)獲獎(jiǎng)?wù)呷A生(Walt son )說(shuō)：福曼將在2年內(nèi)征服腫瘤。 美國(guó)國(guó)家癌癥研究所主任克勞斯勒(Klausn

11、er )說(shuō)：angiostatin和endostatin是抗癌藥物中最激動(dòng)人心的發(fā)現(xiàn)。 腫瘤血管生成，目前研究中與血管生成相關(guān)的疾病領(lǐng)域不僅包括腫瘤的一種，還包括類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、Crohns病、干癬、糖尿病視網(wǎng)膜病變、動(dòng)脈粥樣硬化、先兆子癇、子宮內(nèi)膜異位癥、Alzheimer病、肥胖癥等。 促進(jìn)血管生成對(duì)心血管病、臟器移植、傷口愈合也有重要意義。 血管生成理論在應(yīng)用上可分為血管生成抑制、治療性血管生成兩個(gè)領(lǐng)域。 腫瘤血管生成，腫瘤抗血管生成治療的臨床應(yīng)用，而血管生成抑制劑1基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑(TIMPs) TIMPs能結(jié)合金屬蛋白酶亞金屬鉛指結(jié)構(gòu)抑制其活性，防止細(xì)胞外基質(zhì)分解和基底膜破壞，抑

12、制腫瘤血管生成。直接抑制內(nèi)皮細(xì)胞球的藥物沙利度胺被稱(chēng)為反應(yīng)終止。 在臨床試驗(yàn)治療效果最顯著的是應(yīng)用于多發(fā)性骨髓瘤的治療。 抑制腫瘤血管生成、3血管生成促進(jìn)因子的藥物Bevacizumab (商品名：avastin )是單克隆抗體，2004年2月26日獲得FDA行政許可，上市一線治療晚期直腸癌，這是首次VEGF抑制劑。 Hurwitz等對(duì)900多名轉(zhuǎn)移的未治療直腸癌患者進(jìn)行臨床試驗(yàn)，云同步接受Bevacizumab聯(lián)合IFL方案(5FU Leucovorin CPT211 )化學(xué)療法的患者，與僅接受化學(xué)療法的患者相比，其中的生存期平均延長(zhǎng)5個(gè)月。 Bevacizumab是抗VEGF抗體治療癌癥的

13、成功病例，2004年2月被FDA認(rèn)可為轉(zhuǎn)移性直結(jié)腸癌的一線藥物。 腫瘤血管生成、抑制4整合素分子的藥物整合素是細(xì)胞粘附分子，其目的是黏附、移動(dòng)及細(xì)胞信號(hào)功能、腫瘤血管生成、二、傳統(tǒng)細(xì)胞球毒化療藥物物傳統(tǒng)化學(xué)療法直接殺傷腫瘤細(xì)胞球。 近年發(fā)現(xiàn)，某些化療藥物能夠在低劑量、長(zhǎng)時(shí)間接觸下選擇性抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞功能。 將其稱(chēng)為少量化學(xué)療法和抗血管生成化學(xué)療法。 按照Miller等人2001年提出的實(shí)際抗血管生成化療藥物的篩選標(biāo)準(zhǔn)，已經(jīng)證實(shí)的抗血管生成化療藥物主要有環(huán)磷酰胺、紫杉醇、長(zhǎng)春新堿、優(yōu)氟固定和羥基喜樹(shù)鹽化學(xué)基等。 對(duì)于腫瘤血管生成、VEGF治療腫瘤的策略，1 VEGF反義寡聚核苷酸使用VEGF反

14、義寡聚核苷酸抑制VEGF的表達(dá)，目前還處于試驗(yàn)階段。 Hotz等人將人胰腺腫瘤移植到裸鼠胰腺，試驗(yàn)組用V EGF基因的反義寡聚核苷酸AS23 (V EGF基因的cDNA )進(jìn)行腹膜內(nèi)注射(10 mg kg d )，對(duì)照組進(jìn)行安慰劑注射。 一共14周后進(jìn)行尸體解剖，用抗CD231染色法檢查腫瘤血管密度。 試驗(yàn)結(jié)果與對(duì)照組相比，試驗(yàn)組原發(fā)腫瘤體積小(P 0. 01 )，血管生成明顯減少(P 0. 01 )，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移少(P 0. 01 )； 對(duì)照組50 %的裸鼠有腹水，腹水中的VEGF濃度均高，但試驗(yàn)組沒(méi)有出現(xiàn)一例腹水。腫瘤血管生成、2 VEGF接納體反義寡聚核苷酸VEGF接納體抑制VEGF接納體的

15、表達(dá)，阻斷VEGF的細(xì)胞信號(hào)通路。 Kamiyama等人用VEGFR22的反義核苷酸治療胃腫瘤。 首先將人胃腫瘤細(xì)胞球注入裸鼠腸系膜內(nèi)，形成腫瘤后，一組腹腔內(nèi)注射VEGFR22反義寡聚核苷酸，另一組注射生理鹽溶液，每天一次，糾正7次，治療結(jié)束14天后剖腹檢查。 與對(duì)照組相比，VEGFR22反義寡聚核苷酸治療組腫瘤結(jié)節(jié)內(nèi)血管密度少，腹膜轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)少，表明VEGFR22反義核苷酸治療可抑制血管生成，顯著抑制腫瘤轉(zhuǎn)移。腫瘤血管生成、3中和血循環(huán)中的VEGF近年來(lái)，研究人員將中和循環(huán)中已存在的VEGF方法應(yīng)用于臨床并取得了成功。 3. 1抗VEGF抗體靶VEGF的單克隆抗體可特異性地與VEGF結(jié)合。 B

16、evacizumab是靶VEGF重組人源單克隆抗體。 由于腫瘤血管生成、3. 2可溶性VEGF接納體與VEGFr1和VEGF親和力強(qiáng)，有研究用可溶性VEGFr1和循環(huán)中VEGF治療腫瘤。 3. 3 VEGF Trap VEGF Trap是血管生成抑制劑，可以與循環(huán)中的VEGF結(jié)合，這是由于其是將人VEGFR21和VEGFR22的細(xì)胞球外區(qū)域的一部分融合到人免疫球蛋白g的Fc片段中而構(gòu)成的。 VEGF Trap作為誘導(dǎo)蛋白，可以防止VEGF與人體天然接納體VEGFR21和vegfr2結(jié)合。 循環(huán)中與VEGF的親和力比VEGF單克隆抗體與VEGF的親和力高1001 000倍，腫瘤血管生成，4抗VEGFR抗體抗VEGFR抗體可與VEGF競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合VEGFR細(xì)胞球外Ig區(qū)，阻斷下游細(xì)胞信號(hào)。 目前，這方面的研究還處于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段。 但是近年來(lái)，報(bào)道呈增加趨勢(shì)。Klement等人用長(zhǎng)春瑞賓和DC101 (抗VEGFR22抗體)治療移植了惡性膠質(zhì)細(xì)胞球瘤的SCID小鼠，發(fā)現(xiàn)兩者均可縮小腫瘤(分別可縮小41 %和47 % )，兩者聯(lián)合可進(jìn)一步縮小腫瘤65 %。 腫瘤血管生成、5正丁酸激酶阻化劑正丁酸激酶阻化劑可抑制VEGFR細(xì)胞球內(nèi)的正丁酸激酶區(qū)域，并終止下游細(xì)胞信號(hào)。 SU5416和SU6668是VEGF