1、霧化吸入糖皮質(zhì)激素在兒科的應(yīng)用,山東大學(xué)齊魯醫(yī)院兒科 張巖,主要內(nèi)容,影響霧化吸入療效的主要因素 ICS快速起效的分子生物學(xué)機(jī)制 霧化吸入布地奈德在兒科門診的應(yīng)用,主要內(nèi)容,影響霧化吸入療效的主要因素 ICS快速起效的分子生物學(xué)機(jī)制霧化 吸入布地奈德在兒科門診的應(yīng)用,影響霧化吸入取得良好療效的三大因素,藥物 須能很快進(jìn)入局部細(xì)胞內(nèi)； 須有局部較 強(qiáng)的抗炎效力 霧化裝置 為了能產(chǎn)生足夠量達(dá)下呼吸道 需要35mm 顆粒 能吸入 足夠的通氣量及呼吸模式,藥 物,水溶性：不能進(jìn)入局部細(xì)胞膜與皮質(zhì)激素受體結(jié)合 細(xì)胞膜：脂質(zhì)雙層膜 皮質(zhì)激素受體：在胞漿內(nèi) 脂溶性：無法霧化， 須既水溶又一定脂溶性,布地奈德

2、具有中度的親脂性,吸入藥物在氣道中的轉(zhuǎn)運(yùn),裝置因素 主觀人為因素（醫(yī)生和病人）,影響霧化吸入療效的主要因素,微粒直徑,無臨床療效，吞咽進(jìn)胃腸道后被機(jī)體吸收, 5 m,可發(fā)揮理想臨床療效,臨床效果不明確 可被機(jī)體直接吸收,2-5 m, 2 m,臨床影響,沉積部位,口咽和咽喉,氣管，支氣管和細(xì)支氣管,毛細(xì)支氣管及肺泡,有效藥物 微粒,Wolff and Niven. J Aerosol Med. 1994;7:89-106 Kobrich et al. Inhaled Particles VII, Pergammon Press (1994), p 1524,有效藥物微粒(直徑2-5m),適用于直

3、接進(jìn)入系統(tǒng)循環(huán)的藥物:如胰島素,霧化吸入激素治療哮喘及相關(guān) 喘息性疾病的要求,霧滴顆粒大?。?-5m 不能加熱,霧化器種類,超聲霧化器 體積大，壽命短 有些藥物可被超聲波或 加熱破壞(糖皮質(zhì)激素) 提供的藥粒直徑較大 氣霧密度高，增加氣道阻力 部件不易清洗消毒,氣動霧化器(噴射式) 體積小，耐用 不加熱，能霧化各種藥物 (包括激素) 提供的藥粒直徑適宜 不增加氣道阻力 部件容易清洗消毒,噴射霧化器工作原理,氣動霧化器,電動霧化器 氧動霧化器,氧動霧化吸入：氧流量6-8L/min,裝置因素 主觀人為因素（醫(yī)生和病人）,影響霧化吸入療效的主要因素,吸入途徑 : 經(jīng)鼻或口？ 呼吸方式 氣道口徑和阻力

4、,兒童經(jīng)鼻或口吸入布地奈德的體內(nèi)沉積量,Nikander, 1994,肺內(nèi)實際沉積率(%),經(jīng)鼻,5 years,10 years,15 years,30,20,10,0,經(jīng)口,裝置因素 主觀人為因素（醫(yī)生和病人）,影響霧化吸入療效的主要因素,吸入途徑 經(jīng)鼻或口？ 呼吸方式 氣道口徑和阻力,典型呼吸模式,Collis et al, 1990,600 400 200 0 200 400 600,流量 (ml/秒),成人,兒童,嬰兒,Air entrainment,吸氣,呼氣,Ti,Ttot,每次吸氣吸入部分,每次呼吸霧化器產(chǎn)出部分,嬰兒和幼童的呼吸波形,Nikander, 1997,50,0,-

5、50,30,0,-30,30,0,-40,Time (seconds),12 years,2 years,20 months,crying,sobbing,Flow (l/min),吸入藥物肺部沉積模式,0,20,40,60,80,進(jìn)入到病人劑量的%,成人,兒童,肺,口咽部,肺部沉積率 嬰兒：1；兒童：56；成人：1015,裝置因素 主觀人為因素（醫(yī)生和病人）,影響霧化吸入療效的主要因素,吸入途徑 經(jīng)鼻或口？ 呼吸方式 氣道口徑和阻力,Effect of Bronchial Obstruction on Deposition of Inhaled Aerosol Therapy in Pati

6、ents with Asthma,Laube BL et al. Am Rev Respir Dis 1986;133:740-743.,No obstruction FEV1 83% predicted Uniform distribution of radiolabelshowing well-defined lung margins, indicating small airway deposition,Obstruction FEV1 36% predicted Uneven distribution of radiolabelwith predominant hot spots in

7、 largeairways,喘息或咳嗽，伴嚴(yán)重呼吸窘迫 不能講話 衰竭狀態(tài)/意識模糊 發(fā)紺、三凹征 呼吸淺弱、喘鳴音消失 呼吸頻率及心率明顯增快 SaO2 90% PEF33%正常預(yù)計值 對2激動劑無反應(yīng),有潛在生命危險急性發(fā)作,Peter J Barnes,有潛在生命危險急性發(fā)作強(qiáng)調(diào)全身使用激素,主要內(nèi)容,影響霧化吸入療效的主要因素 * ICS快速起效的分子生物學(xué)機(jī)制 * 霧化吸入布地奈德在兒科門診的應(yīng)用,ICS作用途徑,基因（經(jīng)典）途徑 非基因（非經(jīng)典）途徑,ICS快速起效的分子生物學(xué)機(jī)制,糖皮質(zhì)激素(GCS)的抗炎作用機(jī)制,皮質(zhì)激素受體,熱休克蛋白90,核膜,mRNA,nGRE,+GRE

8、,激素反應(yīng)靶基因,X,細(xì)胞因子 誘導(dǎo)型一氧化氮合成酶 環(huán)氧酶2 (COX-2) 磷脂酶 A2 NK2-受體 內(nèi)皮素-1,脂皮素 -1 -受體 內(nèi)核酶 中性肽鏈內(nèi)切酶,GCS,GRE糖皮質(zhì)激素反應(yīng)分子,Barnes PJ. Am Rev Respir Dis 1990.,非經(jīng)典途徑是糖皮質(zhì)激素快速改善癥狀的機(jī)理,Song IH, Buttgereit F.Non-genomic glucocorticoid effects to provide the basis for new drug developments. Mol Cell Endocrinol. 2006;246(1-2):142-

9、6 Mendes ES, Pereira A, Dantal I, et al. Comparative bronchial vasonconstrictive efficacy of inhales glucocorticosteroids. Eur Respir J.2003;21(6):989-93,“足量”的原因：糖皮質(zhì)激素膜受體的特點,細(xì)胞膜受體的數(shù)量和結(jié)合力均小于細(xì)胞漿受體，故需要足量激素才能有效啟動瞙受體而快速起效,Powell,et al,1999 Endocrine,兩種糖皮質(zhì)激素受體特性比較,分 布 成熟細(xì)胞 未成熟細(xì)胞,定 位 細(xì)胞漿 細(xì)胞膜,分子量 7097KD 971

10、50KD,數(shù) 量 75%90% 10%25%,解離常數(shù)* 19.5nM 239nM,*S catchard分析，地塞米松 *解離常數(shù)(KD)：最大效應(yīng)一半時的劑量;1/ KD：親和力,細(xì)胞漿激素受體 細(xì)胞膜激素受體,引起氣道粘膜血管收縮 減輕氣道粘膜水腫 減少氣道黏液分泌,快速平喘止咳作用,毛細(xì)血管壁通透性增加 大量炎癥介質(zhì)釋放,毛細(xì)血管平滑肌收縮 血管壁通透性恢復(fù),炎癥介質(zhì),吸入糖皮質(zhì)激素通過非基因途徑可快速平喘止咳,主要內(nèi)容,影響霧化吸入療效的主要因素 ICS快速起效的分子生物學(xué)機(jī)制 霧化吸入布地奈德在兒科的應(yīng)用,哮喘急性發(fā)作 嬰幼兒急性喘息（包括急性毛支炎） 毛支炎后反應(yīng)性氣道疾?。≧A

11、D) 發(fā)作性病毒誘發(fā)喘息 感染相關(guān)咳嗽,霧化吸入激素在兒科的臨床應(yīng)用,足量普米克令舒快速有效控制急性喘息,Singhi SD.Kumar L,et al Efficacy of nebulized budesonde compared to oral prednisolone in acute bronchial asthma Acta Paediatr.1999;88(8)835-40,結(jié)果顯示：霧化普米克令舒 ， 三次霧化治療后當(dāng)即和1小時即有效改善患者肺指數(shù)、呼吸窘迫評分，作用明顯優(yōu)于全身激素組,霧化前 三次霧化結(jié)束 霧化結(jié)束后1小時 霧化結(jié)束后2小時,霧化吸入普米克令舒 (0.8mg/

12、次3次，q1/2hr)聯(lián)合霧化吸入2受體激動劑(0.15mg/kg3次，q1/2hr) n=41,口服強(qiáng)的松龍(霧化吸入沙丁胺醇之前，2mg/kg)聯(lián)合霧化吸入2受體激動劑(0.15mg/kg3次，q1/2) n=39,*P0.001,*P0.001,*P0.001,*P0.001,呼吸窘迫評分,肺指數(shù),0,0,4,8,6,12,足量普米克令舒治療哮喘急性加重療效比全身激素更好,Devidayal, Singhi S, Kumar L, et al. Acta Paediatr. 1999;88(8):835-40.,霧化吸入普米克令舒 (0.8mg/次3次，間隔半小時) 聯(lián)合霧化吸入2受體激

13、動劑(0.15mg/kg/次3次，間隔半小時) n=41,100 80 60 40 20 0,急性哮喘完全緩解比例（%),三劑霧化結(jié)束,霧化結(jié)束后1小時,霧化結(jié)束后2小時,P0.001,P0.001,P0.001,口服強(qiáng)的松龍(霧化吸入2受體激動劑之前，2mg/kg) 聯(lián)合霧化吸入2受體激動劑(0.15mg/kg/次3次，間隔半小時) n=39,結(jié)果顯示：普米克令舒 組治療急性哮喘完全緩解比例在三次霧化結(jié)束后及結(jié)束后1、2小時均優(yōu)于口服強(qiáng)的松龍組。,喘息或咳嗽，伴嚴(yán)重呼吸窘迫 不能講話 衰竭狀態(tài)/意識模糊 發(fā)紺、三凹征 呼吸淺弱、喘鳴音消失 呼吸頻率及心率明顯增快 SaO2 90% PEF33

14、%正常預(yù)計值 對2激動劑無反應(yīng),有潛在生命危險急性發(fā)作,Peter J Barnes,有潛在生命危險急性發(fā)作強(qiáng)調(diào)全身使用激素,哮喘急性發(fā)作 嬰幼兒急性喘息（包括急性毛支炎） 毛支炎后反應(yīng)性氣道疾?。≧AD) 發(fā)作性病毒誘發(fā)喘息 感染相關(guān)咳嗽,霧化吸入激素在兒科的臨床應(yīng)用,吸入布地奈得治療復(fù)發(fā)的嬰幼兒喘息,Volovitz B,et al.J Allergy Clin Immunol,1998;101:464-9,吸入大劑量激素對偶發(fā)性喘息是有效的,哮喘急性發(fā)作 嬰幼兒急性喘息（包括急性毛支炎） 毛支炎后反應(yīng)性氣道疾?。≧AD) 發(fā)作性病毒誘發(fā)喘息 感染相關(guān)咳嗽,霧化吸入激素在兒科的臨床應(yīng)用,0

15、%,5%,10%,15%,20%,25%,30%,35%,40%,A組,B組,C組,對癥治療 布地奈德 布地奈德 (0.5mg, tid,7d) (0.5mg,bid,2m),37%,18%,12%,霧化吸入布地奈德對毛支炎患兒2年后哮喘發(fā)生的影響,Kajosaari et al. Pediatric Allergyand Immunology 2000; 11(3): 198-202,2年隨訪,Atopy: physician dianosed eczema, at least one SPT positive combined with food allergy or dry and sc

16、aly skin,哮喘急性發(fā)作 嬰幼兒急性喘息（包括急性毛支炎） 毛支炎后反應(yīng)性氣道疾?。≧AD) 發(fā)作性病毒誘發(fā)喘息 感染相關(guān)咳嗽,霧化吸入激素在兒科的臨床應(yīng)用,兒童喘息的表型,Age (Years),Wheezing Prevalence,Non-atopicwheezers,Transient earlywheezers,IgE-associatedwheeze/asthma,03611,Martinez. J Allergy Clin Immunol 1999;104:S169-S174.,Transient early wheezing 暫時性早期喘息 Persistent earl

17、y-onset wheezing 持續(xù)性早發(fā)喘息 Late-onset wheezing/asthma 晚發(fā)喘息/哮喘 Global Initiative for Asthma:Global strategy for Asthma Management and Prevention 2008,反復(fù)發(fā)作病毒誘發(fā)喘息 兩次感染間歇期無癥狀 不伴有發(fā)展為持續(xù)性哮喘的危險因素,學(xué)齡前兒童發(fā)作性病毒誘發(fā)喘息,長期規(guī)律吸入ICS（400g/d）維持治療 發(fā)生URTI時短期高劑量吸入ICS治療,治療方案：,？,下呼吸道癥狀嚴(yán)重程度,支持 ICS組,McKean M, et al. Cochrane Data

18、base of Systematic Reviews 2000, Issue 1,長期規(guī)律吸入ICS對嬰幼兒 發(fā)作性病毒誘發(fā)喘息引起的下呼吸道癥狀無明顯改善,weighted mean difference(WMD）：權(quán)重均數(shù)差，是Meta分析中常用的分析方法。 是指每一試驗都以標(biāo)準(zhǔn)方法對變量進(jìn)行評估，以均值和標(biāo)準(zhǔn)差來表示。 WMD=0表示治療組和對照組之間沒有差異,支持 對照組,每年喘息發(fā)作頻率,支持 ICS組,McKean M, et al. Cochrane Database of Systematic Reviews 2000, Issue 1,長期規(guī)律吸入ICS對嬰幼兒 發(fā)作性病毒誘

19、發(fā)喘息無明顯療效,weighted mean difference(WMD）：權(quán)重均數(shù)差，是Meta分析中常用的分析方法。 是指每一試驗都以標(biāo)準(zhǔn)方法對變量進(jìn)行評估，以均值和標(biāo)準(zhǔn)差來表示。 WMD=0表示治療組和對照組之間沒有差異,支持 對照組,反復(fù)發(fā)作病毒誘發(fā)喘息 兩次感染間歇期無癥狀 不伴有發(fā)展為持續(xù)性哮喘的危險因素,學(xué)齡前兒童發(fā)作性病毒誘發(fā)喘息,長期規(guī)律吸入ICS（400g/d）維持治療 發(fā)生URTI時短期高劑量吸入ICS治療,治療方案：,？,McKean M, et al. Cochrane Database of Systematic Reviews 2000, Issue 1,下呼吸

20、道癥狀嚴(yán)重程度,支持 ICS組,短期高劑量ICS治療可改善嬰 幼兒發(fā)作性病毒誘發(fā)喘息引起的下呼吸道癥狀,weighted mean difference(WMD）：權(quán)重均數(shù)差，是Meta分析中常用的分析方法。是指每一試驗都以標(biāo)準(zhǔn)方法對變量進(jìn)行評估，以均值和標(biāo)準(zhǔn)差來表示。60 WMD=0表示治療組和對照組之間沒有差異,支持 對照組,需急診就診的急性加重次數(shù),McKean M, et al. Cochrane Database of Systematic Reviews 2000, Issue 1,發(fā)生URTI時短期高劑量ICS治療 可減少喘息急性加重所致急診就診,Relative Risk(RR

21、)：相對危險度也叫危險比，是治療組某結(jié)局事件的發(fā)生概率與對照組該結(jié)局事件的發(fā)生概率的比. RR1，說明治療組能使不良事件發(fā)生率的概率降低。,支持 ICS組,支持 對照組,反復(fù)發(fā)作病毒誘發(fā)喘息 兩次感染間歇期無癥狀 不伴有發(fā)展為持續(xù)性哮喘的危險因素,學(xué)齡前兒童發(fā)作性病毒誘發(fā)喘息,長期規(guī)律吸入ICS（400g/d）維持治療 發(fā)生URTI時短期高劑量吸入ICS治療,治療方案：,？,反復(fù)發(fā)作病毒誘發(fā)喘息 兩次感染間歇期無癥狀 不伴有發(fā)展為持續(xù)性哮喘的危險因素,學(xué)齡前兒童發(fā)作性病毒誘發(fā)喘息, 長期規(guī)律吸入ICS（400g/d）維持治療 發(fā)生URTI時短期高劑量吸入ICS治療,治療方案：,？,哮喘急性發(fā)作

22、 嬰幼兒急性喘息（包括急性毛支炎） 毛支炎后反應(yīng)性氣道疾病（RAD) 發(fā)作性病毒誘發(fā)喘息 感染相關(guān)咳嗽,霧化吸入激素在兒科的臨床應(yīng)用,支原體感染后氣道高反應(yīng)性,治 療,大環(huán)內(nèi)酯類藥物 吸入糖皮質(zhì)激素： 急性期：普米克令舒 0.51mg，聯(lián)合使用支氣管擴(kuò)張劑如博利康尼水溶液，壓力泵霧化吸入,2次/日。用1-3周 恢復(fù)期：如胸片有小氣道病變，或有氣道高反應(yīng)性，或肺不張未完全恢復(fù)，可以用BIS加支氣管擴(kuò)張劑如博利康尼水溶液，壓力泵霧化吸入，劑量：BIS0.5-1mg/日，用1-3月后復(fù)查,“ Start High - Go Low ”,如何才能快速起效？,足量普米克令舒安全性好,Wilson AM, et al. Chest 1998; 114(4):1022-1027,500 400 300 200 100 0,早晨8時皮質(zhì)醇濃度(nmol/L),強(qiáng)的松龍 5mg 10mg 20mg,皮質(zhì)激素劑量(mg/天),普米克令舒 1mg 2mg 4mg,強(qiáng)的松龍 5mg 10mg 20mg,皮質(zhì)激素劑量(mg/天),普米克令舒 1mg 2mg 4mg,霧化吸入普米克令舒,口服強(qiáng)的松龍,安