1、第十五章 超 敏 反 應,概 述,概念：致敏機體再次接受相同抗原（變應原）而產生的以生理功能紊亂和/或組織損傷為主的特異性免疫應答(病理性)。又為變態(tài)反應 分類： 型（速發(fā)型/過敏反應） 四型 型（細胞毒型/溶解型） Ab 型（免疫復合物型） 型（遲發(fā)型） T,第一節(jié)型超敏反應,過敏反應,Allergy（過敏反應）：一些個體對某些半抗原或者抗原的刺激反應強烈，其結果導致局部或者全身較為嚴重的急、慢性炎癥性損傷。過敏反應是超敏反應的特殊表現。過敏反應大體相應于I型超敏反應。,病 例,某男，15歲 主訴：發(fā)熱，咽痛 診斷：急性扁桃體炎 治療：青霉素靜脈滴注 處理經過： 青霉素皮試弱陽，被誤作陰性處

2、理。在靜滴青霉素約半分鐘，患者胸悶、氣急、呼吸困難，隨即抽搐、昏迷，搶救不及而死亡。,一、發(fā)生機制,變應原初次刺激 特異性IgE產生 IgE - FcR- 細胞 致敏狀態(tài) 致敏狀態(tài)可維持數月至數年,致敏階段,發(fā)生機制發(fā)敏階段 相同變應原再次刺激致敏機體 多價變應原-IgE-細胞 IgE橋聯，細胞膜 FcR-交聯 細胞活化，釋放生物活性介質,IgE 橋聯,IgE,IgE,血管 活性介質 靶器官 平滑肌 粘膜腺體 即刻相 延緩相,發(fā)生機制效應階段,變應原 二、參與成分 IgE 肥大細胞、嗜堿粒細胞 生物活性介質,能夠使機體產生超敏反應的抗原 活化TH2、B細胞，誘生特異性IgE 多種類、多途徑,吸

3、入/接觸:花粉、螨類或其排泄物、真菌、動物皮屑或羽毛（異種動物蛋白）等 食入：動物蛋白、海產品等蝦、蟹、牛奶、雞蛋、魚 藥物：青霉素、鏈霉素、磺胺、普魯卡因、有機碘、異種免疫血清(TAT)等,主要參與成分 （一）變應原,主要參與成分（二）IgE,產生部位：粘膜固有層 親細胞抗體 FcRI高 特應性素質個體水平高 IgE合成的調節(jié),基因水平: MHC-類基因 細胞水平: TH2 正調 分子水平: IL-4（轉換因子） 正調(見上圖）,主要參與成分（三）細胞,肥大細胞、嗜堿性粒細胞，嗜酸性粒細胞也參與并調節(jié) 生物學活性 表面富含FCR 胞漿內含大量膜結合顆粒及脂質小體 活化后可合成、釋放多種生物活

4、性介質,FCR 高親和力受體，結構見左圖。 FCR（CD23）低親和力受體。, ITAM,膜受體 （FcR）,主要參與成分（三）細胞,細胞的活化 活化條件 ：IgE橋聯多價變應原與吸附在肥大細胞或嗜堿粒細胞上兩個或兩個以上的IgE結合。 活化過程：機制不清 活化結果:合成和釋放多種生物活性介質。,主要參與成分（三）細胞,LTs白細胞三烯 PGD2前列腺素D2 PAF血小板活化因子 ECF-A嗜酸性粒細胞趨化因子,嗜酸性粒細胞,ADCC 殺傷寄生蟲等病原生物 吞噬顆粒 （負調） 釋放組胺酶,芳基硫酸酯酶,磷脂酶D 破壞相應的生物活性介質(負調) 釋放主要堿性蛋白,嗜酸粒陽離子蛋白,過氧化物酶等

5、參與延緩相反應的組織損傷（正調）,主要參與成分（三）細胞,主要參與成分,作用 血管：擴張,通透性增加 平滑肌：收縮 粘膜腺體：分泌增加 種類 預存介質 新成介質,活性介質,主要參與成分,預存介質 組胺（即刻相） 激肽原酶 激肽原緩激肽由前體蛋白質經酶解而得到的，能引起血管擴張并改變血管滲透性的九肽。作用于磷脂酶，提高花生四烯酸釋放和前列腺素E2的生成。 類胰蛋白酶(似C3轉化酶) ECF-A 吸引嗜酸粒 新成介質 LT（白三烯）晚期相（延緩相） 強烈而持久收縮支氣管平滑肌 PGD2（前列腺素D2） 支氣管，血管 PAF（血小板活化因子） 細胞因子：TNF，IL-1、4、6、CSF，IL-5,活

6、性介質,三、臨床常見疾病,1.過敏性休克（藥物、血清） （1）藥物過敏性休克：常見-青霉素 （2）血清過敏癥：再次用動物血清治療或緊急預防時，需皮膚試驗 2.呼吸道過敏反應：10um變應性鼻炎 3.胃腸道過敏反應：sIgA, 抵抗消化酶作用的蛋白質，惡心嘔吐腹痛腹瀉,局部粘膜防御功能下降。 4.皮膚過敏反應 皮膚蕁麻疹、特應性皮炎和血管性水腫，可由食物、藥物和寄生蟲感染引起,可在1520分鐘或數小時后消退。,四、防治原則,避免接觸變應原 切斷或干擾某個環(huán)節(jié)，終止發(fā)病 1、找出變應原 皮膚試驗0.1ml,15-20min,紅暈水腫，d1cm 2、脫敏療法 異種免疫血清脫敏：小劑量，短間隔,消耗I

7、gE暫時 特異性變應原脫敏：小劑量，間隔時間逐漸延長,改變抗原進入途徑，產生IgG;誘發(fā)特異性Ts細胞 3、藥物治療： 抑制介質合成釋放，阿斯匹林抑制前列腺素的合成, 色苷酸二鈉 穩(wěn)定C膜 拮抗介質作用，撲爾敏 抗組胺 改變效應器官反應性 腎上腺素(cAMP)抑制脫顆粒,解除痙攣 葡萄糖酸鈣、維生素C 解痙，降低通透性和減輕皮膚與粘膜的炎癥反應。,型機制,變應原 特應性素質個體 致敏機體 IgE-細胞 變應原-IgE-細胞 細胞活化 釋放生物活性介質 靶器官,初次,再次,小結,型特點,快 生快，消退亦快 逆 以生理功能紊亂為主，無明顯組織損傷 IgE IgE介導，肥大細胞和嗜堿性粒細胞參與 再

8、 個 有明顯的個體差異和遺傳傾向,小結,第二節(jié) 型超敏反應,細胞毒型,一、概念,由IgG/IgM與靶細胞表面相應抗原結合后，在補體、巨噬細胞、自然殺傷細胞參與作用下，引起靶細胞（多為血細胞，少數為組織細胞）損傷。又稱細胞溶解型。,抗 原,同種異型抗原-細胞固有抗原 如血型抗原（ABO、Rh）、HLA抗原、肺/腎基底膜抗原 外來抗原/半抗原吸附在細胞上 如病原微生物、藥物 異嗜性抗原-共同抗原：大腸桿菌與結腸粘膜 改變的自身抗原：藥物、微生物感染或某些理化因素,二、抗體（IgG/IgM）的溶細胞作用,1.固定并激活補體裂解靶細胞 MACC3a、C5a等趨化因子 2. 促進吞噬細胞的吞噬作用Ag-

9、Ab-FcR-M或IC-3b-3bR-M IC-3b-3bR-紅細胞（免疫黏附 ） 3. ADCC Ag-Ab-FCR-M、NK等非吞噬性殺傷靶細胞 4. 導致靶細胞功能紊亂（亢進抑制）,三、臨床常見疾病,、輸血反應血型不合引起 溶血性多見ABO不合的輸血 IgM 非溶血性ABO同型、HLA異型的多次反復輸血 抗白細胞、抗血小板抗體或抗血漿蛋白抗體 、新生兒溶血癥 母嬰Rh血型不合（母Rh-胎兒Rh+）母由于輸血、流產、分娩等原因接受過Rh刺激-IgG ABO血型不合（母O/胎兒A/B）發(fā)病率雖高，癥狀卻較輕 20-25%，2-2.5%,3、免疫性血細胞減少癥 半抗原型藥物過敏性血細胞減少癥青

10、霉素等 膜抗原改變型自身免疫性溶血性貧血 流感、EB感染 甲基多巴治療高血壓等病時可導致血細胞膜上的抗原性發(fā)生改變 4、抗體針對交叉反應性抗原所致的疾病 抗膜性腎小球腎炎（腎毒性) 溶血性鏈球菌腎小球基底膜 風濕病 A族溶血性鏈球菌M蛋白心肌細胞 5、抗受體病 Graves病: LATS（抗TSHR的自身抗體）與TSHR長期結合導致甲狀腺細胞分泌大量甲狀腺素 IgG 重癥肌無力（抑制型）抗AcHR,正 常,Graves 病,腦垂體,抗體與抗原靶細胞結合刺激細胞分泌功能亢進（刺激型 ）,第三節(jié) 型超敏反應,免疫復合物型,一、概念,中等大小可溶性免疫復合物沉積于局部或全身的血管基底膜或組織間隙，激

11、活補體和在血小板、中性粒參與作用下，引起的以充血水腫、局部壞死和中性粒浸潤為主的炎癥反應和組織損傷。,二、發(fā)生機制,游離抗原 + IgG/IgM 中等大小免疫復合物（沉積） 活化補體 吸引中性粒 血小板參與,III 型超敏反應發(fā)生的機制（一）,IC,補體,C3a、C5a,嗜堿性粒細胞脫顆粒,組織胺、激肽原酶,趨化因子,PAF,血管,外源性病原微生物、異種血清等,內源性變性的IgG、SLE的核抗原等,免疫復合物一定條件下滯留沉積于局部組織,激活補體產生的過敏毒素介導嗜堿性粒細胞脫顆粒,III 型超敏反應發(fā)生的機制（二）,趨化因子 細胞因子,PAF,血小板凝集、破壞,血栓形成,血管炎癥,毛細血管通

12、透性增強、局部組織水腫，IC進一步沉積,中性粒細胞在吞噬沉積的IC時釋放多種酶損傷局部組織,激活的血小板凝集、破壞形成，使局部組織缺血、出血,抗 原,內源性：類風關病人變性IgG、SLE核抗原 外源性：病原微生物、藥物 病毒或支原體持續(xù)感染 IgG 抗抗體以IgG為主。,免疫復合物沉積條件,抗原持續(xù)存在 免疫復合物大小: 中等大小(1000kd，19s) 抗原、抗體比例 抗原、抗體理化特性 解剖和血流動力學因素（決定沉積部位） 易沉積于毛細血管豐富，血流緩慢，流體靜壓高的腎小球基底膜和關節(jié)滑膜等 其它：血管活性胺類的作用,引起毛細血管通透性增強，內皮細胞間隙加大，以利IC的沉積而致病,IC引起

13、組織損傷和致病機制,1、補體 C3a、C4a、C5a過敏毒素，與肥大細胞，嗜堿性粒 C3a、C5a、C567趨化因子 2、中性粒 吞噬免疫復合物 釋放溶酶體酶，可水解血管和周圍組織 3、血小板 釋放活性胺-組胺和5羥色胺 激活凝血過程形成微血栓,引起局部缺血和出血。,三、臨床常見疾病,（一）局部的免疫復合物病 1Arthurs反應 動物實驗 注入反復免疫的動物皮下 局部出血、水腫、壞死 2類Arthurs 如IDDM患者反復注射胰島素 胰島素依賴型糖尿病(IDDM)是一種自身免疫引起的疾病，是以淋巴細胞浸潤胰島的細胞為特征的顯性糖尿病。,Arthus-like reaction,Arthus

14、reaction：阿蒂斯反應（體內有抗體的動物皮內注射相應抗原后數小時內反發(fā)生的炎性損害）Arthus-type reaction：（抗原抗體局部反應）,三、臨床常見疾病,（二）全身的免疫復合物病 1血清病 原因：抗原（TAT、MCAb等）破傷風抗毒素 初次、大量 抗體+存留抗原中等免疫復合物 1-2周 發(fā)熱、皮疹、關節(jié)痛、淋巴結大、一過性蛋白尿 2感染后腎小球腎炎 2-3周，瘧疾和血吸蟲腎炎 3結節(jié)性多動脈炎由機體產生的乙肝病毒表面抗體與該抗原結合形成IC，廣泛地沉積在全身動脈血管壁引起病變。,常見疾病,4.吸入性型超敏反應：農民肺（嗜熱放線菌的有機粉塵 ）、養(yǎng)鴿者病 5.鏈球菌感染后腎小球

15、腎炎（可溶性抗原）2-3周 6.自身免疫病 系統(tǒng)性紅斑狼瘡（DNA、RNA等抗核抗體） 類風濕性關節(jié)炎（變性IgG抗IgG抗體） 病毒或支原體感染 7.過敏性休克反應：大劑量青霉素治療螺旋體或梅毒時，病原體破壞，釋放抗原IC- 激活補體,Serum sickness,Systemic lupus erythematosus,第四節(jié) 型超敏反應,遲發(fā)型,一、概念,由效應T細胞與相應抗原作用后，引起的以單個核細胞浸潤和組織細胞損傷為主的炎癥反應。由于反應發(fā)生遲緩，再次接觸抗原后18-24h后發(fā)生，48-72h達高峰，故稱為遲發(fā)型。,轉移因子(TF) ，M趨化因子(MCF)、M活化因子(MAF) 巨

16、噬細胞移動抑制因子(MIF) 、SRF人皮膚反應因子,抗 原,胞內寄生物：如胞內寄生菌、病毒、真菌、寄生蟲 細胞性抗原：如腫瘤細胞、移植抗原,T 淋巴細胞（CD4+TH1、CD8+TH2）,1.致敏T形成 2.致敏T引起炎癥反應和細胞毒作用 CD4+TH1： CD8+TC：,釋放穿孔素、顆粒酶等特異性殺死靶細胞；誘導靶細胞表達凋亡分子（Fas）與TC表面配體FasL結合，誘導靶細胞凋亡,釋放IL2T增殖；IFNAPC-MHC類抗原表達增加；TNF內皮細胞表達黏附分子和趨化因子，單個核細胞自血管內遷出,三、臨床常見疾病,傳染性遲發(fā)型超敏反應 ：如結核病肺空洞、干酪樣壞死和全身毒血癥 ；麻風患者皮

17、膚肉芽腫，麻風桿菌，引起麻風，是一種慢性傳染病。 接觸性皮炎：局部紅腫、硬結、水泡、剝脫性皮炎 -皮膚角蛋白（青霉素）外來半抗原物質可能與郎格罕細胞表面分子結合形成新抗原 同種異型移植排斥反應 B細胞和T細胞均參與移植排斥反應，但遲發(fā)型超敏反應的一個顯著臨床表現是移植排斥反應。 部分自身免疫病 AIDs,Type IV hypersensitivitythe three forms,接觸性皮膚炎(contact hypersentivity)，其癥狀是局部的，主要是接觸到過敏原的部位產生濕疹和紅斑的現象 intradermal皮膚內的 tuberculin結核菌素 Granuloma肉芽腫,要求： 掌握超敏反應的概念及主要型別。 掌握各型超敏反應的概念、參加成分及機制。 掌握I型超敏反應的防治原則。 熟悉各型超敏反應的臨床常見疾病。,I型主要由IgE抗體介導，故補體