1、寇長(zhǎng)貴 流行病與衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)學(xué)教研室,第 4 講,證據(jù)的分類(lèi)、分級(jí)與推薦,主要內(nèi)容,證據(jù)分類(lèi) 證據(jù)分級(jí)與推薦 GRADE標(biāo)準(zhǔn)特點(diǎn)及應(yīng)用,本PPT內(nèi)容參考了遵義醫(yī)學(xué)院循證醫(yī)學(xué)中心肖政的課件！,1、飛速發(fā)展醫(yī)療科研（尤其是臨床研究）導(dǎo)致大量科研成果產(chǎn)生(海量信息）；全球23000余種生物醫(yī)學(xué)期刊每年發(fā)表數(shù)百萬(wàn)篇文獻(xiàn) 2、教科書(shū)及專(zhuān)著升級(jí)更新速度遠(yuǎn)遠(yuǎn)落后于科研成果的產(chǎn)生 3、有限個(gè)人精力：如365天每天閱讀19篇文章，才能全面了解本領(lǐng)域進(jìn)展。 4、質(zhì)量高低不一（技術(shù)、方法和手段？）,如何認(rèn)真、慎重地將在臨床研究中得到的最新、最佳的證據(jù)用于處理各個(gè)個(gè)別的病人？,循證醫(yī)學(xué)證據(jù)分類(lèi)、分級(jí)與推薦的標(biāo)準(zhǔn)和方法,證

2、據(jù)分類(lèi),(引自李幼平，王莉.四川大學(xué)循證醫(yī)學(xué)精品課程課件),一、按研究方法分類(lèi),1、原始研究證據(jù)（primary research evidence）指直接在受試者中進(jìn)行單個(gè)有關(guān)病因、診斷、預(yù)防、治療和預(yù)后等試驗(yàn)研究所獲得的第一手?jǐn)?shù)據(jù)，進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理、分析、總結(jié)后得出的結(jié)論,2、二次研究證據(jù)（secondary research evidence）指盡可能全面收集某一問(wèn)題的全部原始研究證據(jù)，進(jìn)行嚴(yán)格評(píng)價(jià)、整合、分析、總結(jié)后所得出的綜合結(jié)論，是對(duì)多個(gè)原始研究證據(jù)再加工后得的證據(jù)。 系統(tǒng)評(píng)價(jià)(systematic review ,SR)/Meta分析 臨床實(shí)踐指南(clinical practic

3、e guidelines, GCP) 臨床決策分析(clinical decision analysis) 臨床證據(jù)手冊(cè)(handbook of clinical evidence) 衛(wèi)生技術(shù)評(píng)估(health technology assessment, HTA) 實(shí)踐參數(shù)（practice parameter）,二、按使用者需求分類(lèi),證據(jù)分級(jí)與推薦,證據(jù)分級(jí)與推薦,要實(shí)現(xiàn)科學(xué)高效的決策，使用者不必花費(fèi)大量時(shí)間和精力檢索和評(píng)價(jià)證據(jù)質(zhì)量（quality of evidence）,只需要充分利用研究人員預(yù)先確立證據(jù)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)和推薦意見(jiàn)，參考各種高質(zhì)量證據(jù)幫助科學(xué)決策。,證據(jù)使用者,證據(jù)研究者,研究

4、人員在創(chuàng)建和推廣證據(jù)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)和推薦意見(jiàn)時(shí)，必須力圖避免偏倚和多變，以減少誤導(dǎo)和濫用,實(shí)現(xiàn)科學(xué)高效的決策,20世紀(jì)60年代，美國(guó)兩位社會(huì)科學(xué)家Campbell和Stanley首次提出了研究證據(jù)分級(jí)的思想，并引入內(nèi)部真實(shí)性和外部真實(shí)性的概念。 1972年，英國(guó)醫(yī)生Archie Cochrane的經(jīng)典著作療效與效益：健康服務(wù)中的隨機(jī)反映更是喚起了人們對(duì)醫(yī)學(xué)決策科學(xué)性和衛(wèi)生資源合理配置、高效使用的深刻反思。 1979年，加拿大定期體檢特別工作組（Canadian Task Force on the Periodic Health Examination ,CTFPHE）首次對(duì)研究證據(jù)進(jìn)行分級(jí)并給出推薦

5、意見(jiàn)。 此后多個(gè)機(jī)構(gòu)和組織分別對(duì)證據(jù)質(zhì)量和推薦強(qiáng)度進(jìn)行了規(guī)范，但方法各異，標(biāo)準(zhǔn)不一，甚至彼此矛盾。,證據(jù)分級(jí)起源及問(wèn)題,一、CTFPHE標(biāo)準(zhǔn),但該標(biāo)準(zhǔn)仍存在以下幾點(diǎn)不足： 樣本量小、質(zhì)量低的RCT也屬于級(jí)證據(jù)嗎？ 結(jié)果相互矛盾的RCT仍然屬于級(jí)證據(jù)嗎？ 高質(zhì)量的觀察性研究仍屬于級(jí)證據(jù)嗎？,二、ACCP標(biāo)準(zhǔn),點(diǎn)評(píng)：以上兩套系統(tǒng)產(chǎn)生于20世紀(jì)70-80年代，此時(shí)正是國(guó)際臨床流行病學(xué)和衛(wèi)生技術(shù)評(píng)估產(chǎn)生發(fā)展、醫(yī)學(xué)科研方法逐漸成熟、醫(yī)學(xué)繼續(xù)教育空前繁榮的時(shí)代。 加拿大研究人員首次從試驗(yàn)設(shè)計(jì)角度對(duì)證據(jù)進(jìn)行分級(jí)，明確提出研究證據(jù)要優(yōu)于專(zhuān)家意見(jiàn)，這不僅成為醫(yī)學(xué)工作者決策的重要依據(jù)，也成為后來(lái)誕生的循證醫(yī)學(xué)的基

6、本理念之一。,三、AHRQ標(biāo)準(zhǔn),1992年，美國(guó)衛(wèi)生保健政策研究所（Agency for Care Policy and Research, AHCPR,現(xiàn)更名Agency for Healthcare Research and Quality, AHRQ）制定的臨床實(shí)踐指南，將隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的Meta分析作為最高級(jí)別的證據(jù)，并向全國(guó)推廣,四、SIGN標(biāo)準(zhǔn),1996年，英格蘭北部循證指南制定項(xiàng)目(North of England Evidence Based Guidelines Development Project，NEEBGDP)發(fā)布了其制定的證據(jù)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)和推薦強(qiáng)度，將RCT，Meta分析

7、和系統(tǒng)評(píng)價(jià)共同作為最高級(jí)別的證據(jù)，這是英國(guó)繼加拿大和美國(guó)之后較系統(tǒng)全面發(fā)布自己的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)。 2001年，蘇格蘭院際指南網(wǎng)絡(luò)(The Scottish Intercollegiate Guidelines Network，SIGN)發(fā)布了更詳細(xì)的證據(jù)分級(jí)和推薦強(qiáng)度(表38)。 荷蘭、新西蘭、澳大利亞等國(guó)先后在臨床指南中也引入或修訂了各自的證據(jù)分級(jí)和推薦標(biāo)準(zhǔn)。,局限性：局限于治療方面，不適于預(yù)防、診斷等其他領(lǐng)域,五、牛津大學(xué)循證醫(yī)學(xué)中心標(biāo)準(zhǔn),1998年，由臨床流行病學(xué)和循證醫(yī)學(xué)專(zhuān)家Bob Philips, Chris Ball, Dave Sackett等人共同循證制定新的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，2001年5月

8、正式發(fā)表于英國(guó)牛津循證醫(yī)學(xué)中心的網(wǎng)絡(luò)上。 該標(biāo)準(zhǔn)首次在證據(jù)分級(jí)的基礎(chǔ)上整合分類(lèi)概念，涉及治療、預(yù)防、病因、危害、預(yù)后、診斷、經(jīng)濟(jì)學(xué)分析七個(gè)方面，更具有針對(duì)性和適應(yīng)性 循證醫(yī)學(xué)教學(xué)和循證臨床實(shí)踐中公認(rèn)的經(jīng)典標(biāo)準(zhǔn) 循證教科書(shū)和循證期刊使用最為廣泛的標(biāo)準(zhǔn)， 由于其過(guò)于復(fù)雜和繁瑣，初次接觸循證醫(yī)學(xué)的醫(yī)生或?qū)W生難于理解和掌握。,【共同特點(diǎn)】：針對(duì)臨床，用于指南，傳播廣泛，影響權(quán)威，推薦意見(jiàn)的強(qiáng)度與證據(jù)級(jí)別對(duì)應(yīng)。但最大的不足時(shí)內(nèi)容復(fù)雜、應(yīng)用局限、標(biāo)準(zhǔn)各異。,六、GRADE標(biāo)準(zhǔn),針對(duì)當(dāng)前證據(jù)分級(jí)與推薦意見(jiàn)存在的不足， 2000年，包括WHO在內(nèi)的19個(gè)國(guó)家和國(guó)際組織共同創(chuàng)立“推薦分級(jí)的評(píng)價(jià)、制定與評(píng)估”(G

9、rading of Recommendations Assessment，Development and Evaluation，GRADE)工作組，由67名包括臨床指南專(zhuān)家、循證醫(yī)學(xué)專(zhuān)家、各個(gè)標(biāo)準(zhǔn)的主要制定者及證據(jù)研究人員構(gòu)成。 該工作組循證制定出國(guó)際統(tǒng)一的證據(jù)質(zhì)量分級(jí)和推薦強(qiáng)度系統(tǒng)，并于2004年正式推出。 評(píng)價(jià)：這是第一個(gè)從使用者角度制定的綜合性證據(jù)分級(jí)和推薦強(qiáng)度標(biāo)準(zhǔn)，以易于理解、方便使用為特點(diǎn)。 認(rèn)可度：由于其更加科學(xué)合理，過(guò)程透明，適用性強(qiáng)，目前包括WHO和Cochrane協(xié)作網(wǎng)在內(nèi)的28個(gè)國(guó)際組織、協(xié)會(huì)已經(jīng)采納GRADE標(biāo)準(zhǔn)，已成為證據(jù)發(fā)展史上的里程碑事件。,2004年GRADE證據(jù)

10、分級(jí)及推薦強(qiáng)度,GRADE標(biāo)準(zhǔn)特點(diǎn)及應(yīng)用,一 GRADE標(biāo)準(zhǔn)特點(diǎn),證據(jù)質(zhì)量指在多大程度上能夠確信療效評(píng)估的正確性； 推薦強(qiáng)度指在多大程度上能夠確信遵守推薦意見(jiàn)利大于弊；反映一項(xiàng)干預(yù)措施是否利大于弊的確定程度,【GRADE標(biāo)準(zhǔn)的特點(diǎn)和優(yōu)勢(shì)】 由一個(gè)具有廣泛代表性的國(guó)際指南制定小組制定； 明確界定了證據(jù)質(zhì)量和推薦強(qiáng)度； 清楚評(píng)價(jià)了不同治療方案的重要結(jié)局； 對(duì)不同級(jí)別證據(jù)的升級(jí)與降級(jí)有明確、綜合的標(biāo)準(zhǔn)； 從證據(jù)到推薦全過(guò)程透明； 明確承認(rèn)價(jià)值觀和意愿； 就推薦意見(jiàn)的強(qiáng)弱，分別從臨床醫(yī)生、患者、政策制定者角度作了明確實(shí)用的詮釋?zhuān)?適用于制作系統(tǒng)評(píng)價(jià)、衛(wèi)生技術(shù)評(píng)估及指南。,二 影響證據(jù)質(zhì)量的因素,可能降

11、低證據(jù)質(zhì)量的因素 1）研究的局限性：研究的局限性包括隱蔽分組缺失、盲法缺失(特別是結(jié)局指標(biāo)為主觀性指標(biāo)且對(duì)其評(píng)估極易受偏倚影響時(shí))、失訪過(guò)多、未進(jìn)行意向性分析、觀察到療效就過(guò)早終止試驗(yàn)或未報(bào)道結(jié)果(通常是未觀察到療效的一些研究)。 2）研究結(jié)果不一致：不同研究間大相徑庭的療效評(píng)估(異質(zhì)性或結(jié)果的差異)意味著各種療法的療效確實(shí)存在差異。差異可能源于人群(如藥物對(duì)重癥人群的療效可能相對(duì)顯著)、干預(yù)措施(如較高藥物劑量會(huì)使療效更顯著)或結(jié)局指標(biāo)(如隨時(shí)間推移療效降低)。當(dāng)結(jié)果存在異質(zhì)性而研究者未能意識(shí)到并給出合理解釋時(shí)，證據(jù)質(zhì)量亦降低。,可能降低證據(jù)質(zhì)量的因素 3）間接證據(jù):第一類(lèi)，如欲比較兩種活性

12、藥物的療效時(shí)，若無(wú)兩藥直接比較的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，但有兩藥均與同一安慰劑比較的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)時(shí)，便可進(jìn)行兩藥療效的間接比較。但其證據(jù)質(zhì)量比兩藥直接比較的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)低。第二類(lèi)間接證據(jù)包括人群、干預(yù)措施、對(duì)照措施、預(yù)期結(jié)局及相關(guān)研究中類(lèi)似的因素。 4）精確度不夠：當(dāng)研究納入的患者和觀察事件相對(duì)較少而致置信區(qū)間較寬時(shí)，將降低該研究的證據(jù)質(zhì)量。 5）發(fā)表偏倚：若陰性結(jié)果的研究不能發(fā)表會(huì)減弱證據(jù)質(zhì)量，典型情況是公開(kāi)的證據(jù)僅限于少數(shù)試驗(yàn)且這些試驗(yàn)全部由企業(yè)贊助，此時(shí)不得不質(zhì)疑存在發(fā)表偏倚。,二 影響證據(jù)質(zhì)量的因素,可能增加證據(jù)質(zhì)量的因素 1）效應(yīng)值很大：當(dāng)方法學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)挠^察性研究顯示療效顯著或非常顯著且結(jié)果一致

13、時(shí)，將提高其證據(jù)質(zhì)量。 2）可能的混雜因素會(huì)降低療效：例如研究證據(jù)顯示營(yíng)利性醫(yī)院患者死亡率低于非營(yíng)利性醫(yī)院。但通常營(yíng)利性醫(yī)院衛(wèi)生資源更多，就診患者社會(huì)經(jīng)濟(jì)狀況普遍較好、病情較輕?？紤]到這些混雜因素，若得出營(yíng)利性醫(yī)院療效更好，其證據(jù)強(qiáng)度將降低。 3）劑量-效應(yīng)關(guān)系：藥物劑量及其效應(yīng)大小間有明顯關(guān)聯(lián)。,二 影響證據(jù)質(zhì)量的因素,三 影響推薦強(qiáng)度的因素,推薦強(qiáng)度反映對(duì)一項(xiàng)干預(yù)措施是否利大于弊的確定程度。 干預(yù)措施的有利方面包括降低發(fā)病率和病死率、提高生活質(zhì)量、降低醫(yī)療負(fù)擔(dān)和減少資源消耗。 不利方面包括增加發(fā)病率和病死率，降低生活質(zhì)量或增加資源消耗等。 GRADE系統(tǒng)只有強(qiáng)弱兩級(jí)推薦，為方便使用GRAD

14、E還為證據(jù)質(zhì)量和推薦強(qiáng)度提供了首選的符號(hào)描述法，也為喜歡使用數(shù)字和字母形式的機(jī)構(gòu)提供了首選的數(shù)字/字母描述法,證據(jù)質(zhì)量與推薦強(qiáng)度的表達(dá)方式,證據(jù)強(qiáng)度解釋,1）強(qiáng)推薦的含義 對(duì)患者：在這種情況下，多數(shù)患者會(huì)采納推薦方案，只有少數(shù)不會(huì)；此時(shí)若未予推薦，則應(yīng)說(shuō)明。 對(duì)臨床醫(yī)生：多數(shù)患者應(yīng)該接受該推薦方案。 對(duì)政策制定者：該推薦方案在大多數(shù)情況下會(huì)被采納作為政策。 2）弱推薦的含義 對(duì)患者：在這種情況下，絕大多數(shù)患者會(huì)采納推薦方案，但仍有不少患者不采用。 對(duì)臨床醫(yī)生：應(yīng)該認(rèn)識(shí)到不同患者有各自適合的方案，幫助每個(gè)患者作出體現(xiàn)他(她)價(jià)值觀和意愿的決定。 對(duì)政策制定者：制定政策需要實(shí)質(zhì)性討論，并需要眾多利

15、益相關(guān)者參與。,1）證據(jù)質(zhì)量(證據(jù)質(zhì)量越高，越適合強(qiáng)推薦；證據(jù)質(zhì)量越低，越適合弱推薦) 強(qiáng)推薦的例子：許多高質(zhì)量隨機(jī)試驗(yàn)證明吸人類(lèi)固醇藥物治療哮喘的療效確切。 弱推薦的例子：只有個(gè)別案例驗(yàn)證了胸膜剝脫術(shù)在氣胸治療中的實(shí)用性。,影響推薦強(qiáng)度的因素,2）利弊平衡(利弊間的差別越大，越適合強(qiáng)推薦；差別越小，越適合弱推薦) 強(qiáng)推薦的例子：阿司匹林用于降低心肌梗死病死率，且毒性低、使用方便、成本低。 弱推薦的例子：華法林治療心房顫動(dòng)低危患者同時(shí)輕度降低卒中幾率，但增加出血風(fēng)險(xiǎn)，帶來(lái)巨大不便。,影響推薦強(qiáng)度的因素,3）價(jià)值觀和意愿(價(jià)值觀和意愿差異越大，或不確定性越大，越適合弱推薦) 強(qiáng)推薦的例子：淋巴瘤

16、年輕患者更重視化療延壽的作用而非其毒副作用。 弱推薦的例子：淋巴瘤老年患者可能更重視化療的毒副作用而非其延壽的作用。,影響推薦強(qiáng)度的因素,4）成本(一項(xiàng)干預(yù)措施的花費(fèi)越高，即消耗的資源越多，越不適合強(qiáng)推薦) 強(qiáng)推薦的例子：預(yù)防缺血性腦卒中患者卒中復(fù)發(fā)，阿司匹林成本低。 弱推薦的例子：預(yù)防缺血性腦卒中患者卒中復(fù)發(fā)，氯吡格雷成本高，比阿司匹林單用成本-效果差：,影響推薦強(qiáng)度的因素,四 GRADE在診斷性試驗(yàn)中的應(yīng)用,GRADE認(rèn)為診斷性試驗(yàn)應(yīng)該包括確定患者、診斷性干預(yù)措施、對(duì)照和目標(biāo)結(jié)局四個(gè)方面。 指南小組對(duì)某個(gè)試驗(yàn)是否推薦，取決于真(假)陽(yáng)性、真(假)陰性結(jié)果對(duì)患者重要結(jié)局指標(biāo)的影響，及試驗(yàn)帶來(lái)

17、的并發(fā)癥； 另一些影響推薦強(qiáng)度的因素則包括證據(jù)質(zhì)量、患者價(jià)值觀的不確定性、對(duì)試驗(yàn)和患者重要結(jié)局指標(biāo)的期望值及試驗(yàn)成本等。,五 GRADE對(duì)資源利用問(wèn)題的考慮,從某種意義說(shuō)，資源利用與病死率、發(fā)病率及生活質(zhì)量一樣，都是患者的重要結(jié)局指標(biāo)，會(huì)直接影響到對(duì)患者治療措施的選擇，但其又異于其他指標(biāo)，從而導(dǎo)致臨床醫(yī)生在制定和實(shí)施相關(guān)措施時(shí)忽略或遺漏。 成本不同于其他保健結(jié)局的表現(xiàn)有： 保健結(jié)局利弊由患者承擔(dān)，而保健成本則由整個(gè)社會(huì)(如以政府為代表)、出資者及患者共同分擔(dān)。 大家對(duì)成本是否應(yīng)該影響醫(yī)生對(duì)個(gè)體患者的治療決策態(tài)度不一。 衛(wèi)生保健成本在不同地區(qū)甚至同一地區(qū)可能差異很大，并隨時(shí)間迅速改變。 當(dāng)衛(wèi)生保

18、健支出需要占用其他花費(fèi)時(shí)，對(duì)其是否應(yīng)由衛(wèi)生系統(tǒng)、公共經(jīng)費(fèi)或整個(gè)社會(huì)來(lái)承擔(dān)，人們的觀點(diǎn)大相徑庭。 與資源利用相關(guān)的問(wèn)題具有高度的政治性，可能導(dǎo)致指南小組的利益沖突(如小組成員可能與工業(yè)或政府有關(guān)聯(lián))。,針對(duì)該指標(biāo)，GRADE提出了幾個(gè)需要注意的方面： 需要區(qū)分資源利用和成本的概念； 應(yīng)該詳細(xì)說(shuō)明不同處理措施的資源消耗； 應(yīng)注意資源利用在不同時(shí)間和區(qū)域的極大差異問(wèn)題； 應(yīng)注意考慮資源利用問(wèn)題時(shí)要有全局思想，并盡可能做到系統(tǒng)和透明化。,六 GRADE網(wǎng)格的應(yīng)用,GRADE最重要的作用之一便是幫助制定指南和作出推薦。 但指南制定委員會(huì)規(guī)模的不斷擴(kuò)大和觀點(diǎn)的多元化使達(dá)成共識(shí)變得異常困難。,在制定指南時(shí)記錄評(píng)審人員意見(jiàn)的GRADE網(wǎng)格,網(wǎng)格本身簡(jiǎn)明清楚地列出了推薦涉及的五種可能選擇， 規(guī)定推薦或反對(duì)某一干預(yù)措施(和具體的替代措施相比較)至少需要50的參與者認(rèn)可，少于20則選擇替代措施； 一個(gè)推薦意見(jiàn)被列為強(qiáng)推薦而非弱推薦，需要得到至少70的參與者認(rèn)可。,【具體使用過(guò)程】,首先對(duì)需要解決的臨床問(wèn)題進(jìn)行明確定義并出示其相應(yīng)證據(jù)； 其次分析評(píng)價(jià)討論各方負(fù)責(zé)人認(rèn)為存在潛在分歧的來(lái)源， 再匿名投票(開(kāi)放性投票可能因?yàn)槔鏇_突的驅(qū)使而限制投票行為