1、臨床治愈抑郁癥治療的基本目標(biāo),北京回龍觀醫(yī)院 吉中孚,討論要點(diǎn),抑郁癥：一個(gè)重要的疾病和社會問題 抑郁癥的發(fā)病機(jī)制 抑郁癥的治療目標(biāo) 雙重機(jī)制抗抑郁藥的優(yōu)勢探討 所有的抗抑郁藥都一樣嗎？ 最新臨床研究數(shù)據(jù),1. Kessler RC, et al. JAMA. 2003;289:3095-3105. 2. WHO. The World Health Report 2001: Mental Health: New Understanding, New Hope; 2001. 3.Arias E, et al. National Vital Statistics Reports. 2003;52(

2、3):1-116. 4.Anderson RN, Smith BL. National Vital Statistics Reports. 2003;52(9):1-86.,抑郁是一個(gè)重要的公共衛(wèi)生問題,龐大的患者人群：在美國，約六分之一的成年人在其一生中罹患過重性抑郁（MDD）1 嚴(yán)重的疾病負(fù)擔(dān)： 據(jù)WHO2001年統(tǒng)計(jì)報(bào)告，抑郁癥是全球疾病負(fù)擔(dān)第四位的疾?。ㄖ虏÷?致死率）2 約90%的成年抑郁癥患者在工作、生活、人際關(guān)系和社會功能上有中到重度損傷1 在美國，自殺是造成死亡的第11位因素3,4,生理功能,社會功能,工作,臥床天數(shù),當(dāng)前健康 狀況,高血壓,糖尿病,心臟病,關(guān)節(jié)炎,呼吸系統(tǒng)疾病

3、,無慢性軀體疾病,Wells KB, et al. JAMA. 1989;262:914-919.,抑郁癥更易致殘,慢性軀體疾病更易致殘,沒有差別,抑郁癥比很多慢性軀體疾病更易致殘,抑郁癥，在女性中更常見！,N=8,0982 *P0.05. Data from the National Comorbidity Survey, a large population-based epidemiologic study (N=8,098), 1990-1992. 1.Kessler RC, et al. JAMA. 2003;289:3095-3105. 2.Kessler RC, et al. J

4、 Affect Disord. 1993;29:85-96.,*,女性,男性,Odds Ratio (95% Confidence Interval) for Major Depressive Disorder (MDD) in Women vs. Men = 1.7 (1.52.0)1,抑郁癥終生患病率(%)2,21.3%,12.7%,抑郁癥是一種高復(fù)發(fā)的慢性疾病,*.連續(xù)8周沒有或者極少癥狀（精神病狀態(tài)評估少于1或2）則定義為康復(fù) 符合重癥抑郁障礙、輕度抑郁障礙、躁狂、輕躁狂、分裂情感障礙躁狂或分裂情感障礙抑郁的研究標(biāo)準(zhǔn)則被定義為復(fù)發(fā) 1.Mueller TI, et al. Am J P

5、sychiatry. 1999;156:1000-1006. 2.Keller MB, et al. JAMA. 1983;250:3299-3304.,康復(fù)后15年內(nèi),* 85% 的患者經(jīng)歷過1次復(fù)發(fā)1,2,復(fù)發(fā)的累積可能性1,康復(fù)后時(shí)間（年）,0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,1,7,9,11,13,15,5,3,N=380,每次發(fā)作后，抑郁癥的復(fù)發(fā)率增加,1.Judd LL, et al. Am J Psychiatry. 2000;157:1501-1504. 2.Mueller TI, et al. Am J Psychiatry. 1999;156:1000-1006.

6、3.DSM-IV-TR. Washington, DC: American Psychiatric Association; 2000:369-376.,0,20,40,60,80,100,第一次發(fā)作1,第二次發(fā)作2,第三次發(fā)作3,90%,70%,50%,Risk of recurrence (%),抑郁癥：一個(gè)系統(tǒng)性的疾病,情感癥狀1 Depressed mood抑郁情緒 Anhedonia快感缺乏 Hopelessness無望 Low self-esteem自我評價(jià)低 Impaired memory記憶損傷 Difficulty concentrating注意力難以集中 Anxiety焦慮

7、 Anger/irritability生氣/易激惹 Suicidal ideation自殺觀念,軀體癥狀2 Headache頭痛 Fatigue疲乏 Disturbed sleep睡眠障礙 Dizziness頭暈 Painful physical symptoms痛性軀體癥狀 Gastrointestinal (GI) complaints消化道不適 Sexual dysfunction性功能障礙 Menstrual problems月經(jīng)紊亂,1.DSM-IV-TR. Washington, DC: American Psychiatric Association; 2000;349-356.

8、 2.Kroenke K, et al. Arch Fam Med. 1994;3:774-779.,Kroenke K, et al. Arch Fam Med. 1994;3:774-779.,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,軀體癥狀的個(gè)數(shù)*,患病率(%),任何精神障礙,情緒障礙,0 to 1 (n=215),2 to 3 (n=225),4 to 5 (n=191),6 to 8 (n=230),9 (n=139),多個(gè)軀體癥狀預(yù)示著可能患有抑郁癥,*軀體癥狀包括:,頭痛 頭暈 疲乏 失眠 月經(jīng)紊亂 消化道不適 四肢或關(guān)節(jié)痛 背痛 腹痛 胸痛 性功能障礙,小結(jié),

9、抑郁癥發(fā)病率高、復(fù)發(fā)率高、負(fù)擔(dān)高 抑郁癥是比很多慢性疾病更易致殘的公共衛(wèi)生問題 抑郁癥造訪更多女性、有多個(gè)軀體癥狀的患者 抑郁癥會表現(xiàn)出情緒、軀體癥狀，是一個(gè)影響多系統(tǒng)的征候群,討論要點(diǎn),抑郁癥：一個(gè)重要的疾病和社會問題 抑郁癥的發(fā)病機(jī)制 抑郁癥的治療目標(biāo) 雙重機(jī)制抗抑郁藥的優(yōu)勢探討 所有的抗抑郁藥都一樣嗎？ 最新臨床研究數(shù)據(jù),遺傳易感性,早期負(fù)性 生活事件,易損性表型,CRH 系統(tǒng)功能過高 NE系統(tǒng)功能不足 遺傳攜帶的海馬神經(jīng)損害 對海馬的神經(jīng)毒性作用,抑郁焦慮,內(nèi)分泌 功能紊亂,免疫功 能紊亂,中樞神經(jīng)系統(tǒng) 神經(jīng)遞質(zhì)改變,From C. B. Nemeroff, 2000,Life Eve

10、nts,生命早期,成年,抑郁癥生物學(xué)基礎(chǔ)與環(huán)境因素相互作用發(fā)病模式,遺傳和環(huán)境: 抑郁癥發(fā)病中的危險(xiǎn)因素,Kendler KS, et al. Arch Gen Psychiatry. 2003;60:929-937.,雙生子中遺傳和環(huán)境危險(xiǎn)因素的變異概率,遺傳因素,65%,35%,特別環(huán)境因素,*至少一次應(yīng)激性生活事件對抑郁的危險(xiǎn)因素 Kendler KS, et al. Am J Psychiatry. 2000;157:1243-1251.,應(yīng)激性生活事件是抑郁癥的一個(gè) “觸發(fā)”，導(dǎo)致抑郁癥進(jìn)行性發(fā)展,“點(diǎn)燃”現(xiàn)象,隨著抑郁癥發(fā)作次數(shù)增加: 抑郁癥的風(fēng)險(xiǎn) 與應(yīng)激性生活事件的關(guān)聯(lián),以前抑郁

11、發(fā)作次數(shù),最近應(yīng)激性生活事件的可能性*,每個(gè)月抑郁癥發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn) (%),10 8 6 4 2 0,0,風(fēng)險(xiǎn),1,2,3,4,5,6,7-8,9-11,最近應(yīng)激性生活事件的可能性*,每月發(fā)作抑郁癥的風(fēng)險(xiǎn)(%),CRF=皮質(zhì)激素釋放因子; ACTH=促腎上腺激素; HPA=下丘腦-垂體-腎上腺. Adapted from: Arborelius L, et al. J Endocrinol. 1999;160:1-12.,抑郁癥中應(yīng)激性反應(yīng)引起的慢性活化機(jī)制,糖皮質(zhì)激素,ACTH,腎上腺素,去甲腎上腺素,緊張性刺激,海馬,垂體前葉,HPA 軸過度活化,Locus ceruleus,CRF,糖原異生

12、作用 脂解作用 蛋白質(zhì)水解 胰島素耐受性 炎癥,代謝性反應(yīng),血壓 心率 血糖 GI 血流,植物神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng),絕望 再現(xiàn) 慢波睡眠 進(jìn)食 免疫功能,行為反應(yīng),點(diǎn)燃 錐體細(xì)胞放電率 Locus coeruleus firing rate,電生理反應(yīng),應(yīng)激和細(xì)胞死亡: 抑郁癥的一種病理機(jī)制?,BDNF=brain-derived neurotrophic factor.1. Sapolsky RM. Arch Gen Psychiatry. 2000;57:925-935. 2. Duman RS, et al. Biol Psychiatry. 2000;48:732-739.,治療能預(yù)防或逆轉(zhuǎn)損

13、傷嗎？,5-HT=serotonin; NE=norepinephrine; ECT=electroconvulsive therapy. 1. Sapolsky RM. Arch Gen Psychiatry. 2000;57:925-935. 2. Duman RS, et al. Biol Psychiatry. 2000;48:732-739.,應(yīng)激2,糖皮質(zhì)激素,BDNF,正常存活和生長,神經(jīng)元萎縮/死亡,BDNF,增加存活和生長,5-HT and NE，DA,糖皮質(zhì)激素,?,藥物治療, ECT, 心理治療2,樹突分支1,抑郁癥可能存在神經(jīng)解剖的易感性,海馬體積和未治療的抑郁之間的關(guān)

14、系,38 Female Outpatients With Recurrent Depression in Remission,*Significant inverse relationship between total hippocampal volume and the length of time depression went untreated. Sheline YI, et al. Am J Psychiatry. 2003;160:1516-1518.,海馬總體積( mm3),未治療的抑郁,R2=0.28 P=0.0006*,0,1,000,2,000,3,000,4,000,3

15、,000,3,500,4,000,4,500,5,000,5,500,6,000,R2=0.28 P=0.0006*,抑郁癥和神經(jīng)解剖改變,神經(jīng)解剖改變和抑郁癥相關(guān)的證據(jù)最近越來越多1-7: 抑郁癥海馬體積縮小 慢性或復(fù)發(fā)性抑郁的改變更明顯 癥狀消退后，體積改變持續(xù)存在 這種改變可能出現(xiàn)發(fā)病前，并且可能是疾病慢性化 的原因,4. Mervaala E, et al. Psychol Med. 2000;30:117-125. 5. Steffens DC, et al. Biol Psychiatry. 2000;48:301-309. 6. Frodl T, et al. Am J Psyc

16、hiatry. 2002;159:1112-1118. 7. Sheline YI, et al. Am J Psychiatry. 2003;160:1516-1518.,1. Sheline YI, et al. Proc Natl Acad Sci USA. 1996;93: 3908-3913. 2. Sheline YI, et al. J Neurosci. 1999;19:5034-5043. 3. Bremner JD, et al. Am J Psychiatry. 2000;157:115-118.,抑郁癥和長期大腦改變理論：對于早期治療的意義,重性抑郁癥可導(dǎo)致: 大腦進(jìn)行

17、性和累積性改變 容易慢性化或復(fù)發(fā)1-5 有建議定義抑郁為一種神經(jīng)退行性疾病 預(yù)防抑郁癥的慢性和復(fù)發(fā)性病程： 可能需要早期、積極和完全的治療，緩解癥狀6,單胺神經(jīng)遞質(zhì)假說,正常生理： 單胺神經(jīng)遞質(zhì) 受體 單胺氧化酶對單胺神 經(jīng)遞質(zhì)的破壞 單胺再攝取泵,正常狀態(tài)無抑郁,單胺遞質(zhì)假說,單胺氧化酶(MAO)破壞神經(jīng)遞質(zhì),單胺神經(jīng)遞質(zhì),單胺再攝取泵,受體,. Fields HL, et al. Annu Rev Neurosci. 1991;14:219-245. Stahl SM. J Clin Psychiatry. 2002;63:382-383.,抑郁癥: 一個(gè)系統(tǒng)性疾病,5-羥色胺（5-HT）

18、 and去甲腎上腺素（ NE）通路介導(dǎo)包括情緒、睡眠、食欲及痛覺 1,2在內(nèi)的多種大腦和脊髓的功能,中縫背核,中縫核尾端,側(cè)蓋核 NA 細(xì)胞系統(tǒng),藍(lán)斑,NE,抑郁的情緒,自殺觀念,睡眠紊亂,食欲的改變/快感的缺失,關(guān)節(jié)、四肢、背部及腹部等的隱痛.,頭痛,胃腸道主訴,對疼痛的調(diào)節(jié)效應(yīng),5-HT,5-HT 和NE 在焦慮障礙中起作用,中縫背核,中縫核尾端,側(cè)蓋核 NA 細(xì)胞系統(tǒng),藍(lán)斑,NE,抑郁或焦慮情緒,心動過速及應(yīng)激反應(yīng),睡眠紊亂,食欲的改變/快感的缺失,關(guān)節(jié)、四肢、背部及腹部等的隱痛.,頭痛,胃腸道主訴,對疼痛的調(diào)節(jié)效應(yīng),5-HT,海馬,杏仁核,Stahl SM. J Clin Psychi

19、atry. 2002;63:382-383.,5-HT和NE在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的功能,5-HT和NE在不同腦區(qū)的功能 情感 睡眠 認(rèn)知 體溫調(diào)節(jié) 傷害感受 食欲 性行為 調(diào)節(jié)交感神經(jīng)系統(tǒng)感知覺,Dorsal raph nuclei,Caudal raph nuclei,Locus ceruleus,Lateral tegmental NE cell system,DA在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用,DA在不同腦區(qū)所調(diào)節(jié)的功能 情感 認(rèn)知 運(yùn)動 動機(jī) 驅(qū)動力 攻擊性 愉快感,Kaplan HI, Sadock BJ. In: Synopsis of Psychiatry: Behavioral Science

20、s, Clinical Psychiatry. 8th ed. 1998: chap 3. Hardman JG, et al. In: Goodman 48:851-855. Rush AJ, Trivedi MH. Psychiatric Ann. 1995;25:704-709.,注：remission譯為“臨床治愈”，或“完全緩解”,臨床治愈是治療的目標(biāo),十多年來，癥狀的臨床治愈一直是治療的根本目標(biāo)1-4 情感和軀體癥狀完全緩解5,6 各種功能的完全恢復(fù)5,6 重新投入工作 恢復(fù)興趣和愛好 恢復(fù)人際關(guān)系,1.Clinical Practice Guideline No. 5: Depr

21、ession in Primary Care, 2: Treatment of Major Depression; 1993. AHCPR publication 93-0551. 2. American Psychiatric Association. Am J Psychiatry. 2000;157(suppl4):1-45. 3.Anderson IM, et al. J Psychopharmacol. 2000;14:3-20.,4.Reesal RT, Lam RW. Can J Psychiatry. 2001;46(suppl1):21S-28S. 5.DSM-IV-TR.

22、4th ed. Washington, DC: American Psychiatric Association; 2000. 6.Rush AJ, Trivedi MH. Psychiatr Ann. 1995;25:704-705, 709.,抑郁癥殘留癥狀增加復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn),*Residual symptoms: Longitudinal Follow-up Evaluation Psychiatric Status Rating (LIFE PSR) Scales. Judd LL, et al. J Affect Disord. 1998;50:97-108.,殘留癥狀*,無殘留癥狀,1

23、3.4,34.2,無經(jīng)歷復(fù)發(fā)的患者 (10-y; %),有波動的殘留癥狀的患者更易復(fù)發(fā),Karp JF et al. (2004), Am J Psychiatry 161(10):1877-1884,參加維持治療研究的患者被隨機(jī)分入4種維持治療方案:,無復(fù)發(fā)的患者比例,時(shí)間（周）,為什么難以獲得臨床治愈？,疾病本身：抑郁、焦慮共病 醫(yī)者方：藥物治療規(guī)范性 患者方：治療依從性 治療藥物：不能完全覆蓋抑郁癥的病理機(jī)制，以及藥物的快速耐藥性,一天一次的給藥增加患者依從性,給藥頻率,QD vs. TID, P=0.008. QD vs. QID, P0.001. Claxton AJ, et al.

24、 Clin Ther. 2001;23:1296-1310.,Adherence (%),增加依從性,給藥次數(shù)越少，依從性越好,1. DSM-IV-TR. Washington, DC: American Psychiatric Association; 2000. 2. Wittchen H-U, et al. Arch Gen Psychiatry. 1994;51:355-364. 3. Magee WJ, et al. Arch Gen Psychiatry. 1996;53:159-168.,焦慮障礙和抑郁癥癥狀的重疊,重性抑郁障礙1,廣泛性焦慮1,快感缺失 抑郁心境 自殺觀念 無價(jià)

25、值感 食欲紊亂,對社交場合的害怕/回避 顏面潮紅、發(fā)抖或震顫,社交焦慮1,低自尊,激越 易激惹 睡眠紊亂 疲乏 疼痛,憂慮 焦慮 高肌張力,心悸、出汗,1/3到2/3的焦慮患者有重癥抑郁 2,3,超過2/3的抑郁患者有嚴(yán)重的焦慮癥狀2,注意力 集中困難 胃腸道主訴 人際關(guān)系敏感,討論要點(diǎn),抑郁癥：一個(gè)重要的疾病和社會問題 抑郁癥的發(fā)病機(jī)制 抑郁癥的治療目標(biāo) 雙重機(jī)制抗抑郁藥的優(yōu)勢探討 所有的抗抑郁藥都一樣嗎？ 最新臨床研究數(shù)據(jù),所有抗抑郁藥都一樣嗎？,“總體而言，F(xiàn)DA批準(zhǔn)的所有抗抑郁藥具有相近的療效，臨床試驗(yàn)有效率在50%-75%之間，但是用臨床治愈來比較時(shí)，卻發(fā)現(xiàn)了顯著差異”,Americ

26、an Psychiatric Association. Am J Psychiatry. 2000;157(4 suppl):1-45.,抗抑郁藥的進(jìn)化,米氮平,2000s,?,SNRI的臨床療效更高,同時(shí)作用于5-羥色胺和去甲腎上腺素系統(tǒng)（雙重抑制作用）的抗抑郁藥物： 有廣泛的作用譜，對抑郁、焦慮均有效1 達(dá)到更高的臨床治愈率1-4 有益于難治和/或重度抑郁患者5,Nelson JC, et al. Biol Psychiatry. 2004;55:296-300. Lam RW, Kennedy SH. Can J Psychiatry. 2004;49(suppl 1):17S-26S.

27、,Goldstein DJ, et al. J Clin Psychopharmacol. 2004;24:389-399. Rudolph RL, Feiger AD. J Affect Disord. 1999;56:171-181. Clerc GE, et al. Int Clin Psychopharmacol. 1994;9:139-143.,SRI,citalopram,選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRIs）,SRI,NRI,DRI,SNRI,5-羥色胺/去甲腎上腺素再攝取抑制劑（SNRIs）,抗抑郁劑的神經(jīng)遞質(zhì)作用,藥物NE 5-HT DA 丁胺苯丙酮 + + 氟西汀+ 舍

28、曲林+ 帕羅西汀+ 西酞普蘭+ 奈法唑酮 + 米氮平 + 文拉法辛 + S-西酞普蘭+ 度洛西汀 +,Physicians Desk Reference. Montvale, New Jersey:Thomson PDR. 2006.,在不同類的抗抑郁劑之間是否存在療效差異?,TCA=三環(huán)類抗抑郁劑. RCTs=隨機(jī)對照試驗(yàn). *其他藥物=米氮平和曲唑酮. 效應(yīng)大小=末次量表得分的差 標(biāo)準(zhǔn)差. Smith D, et al. Br J Psychiatry. 2002;180:396-404.,總計(jì),29,文拉法辛 vs. 其他藥物*,3,文拉法辛 vs. SSRIs,19,文拉法辛 vs.

29、TCAs,7,偏向文拉法辛,偏向?qū)φ账?相對療效 (和 95% CIs) 垂直線顯示效應(yīng)大小;橫線條是95%可信區(qū)間。效應(yīng)大小在0點(diǎn)左側(cè)表明文拉法辛的療效更好.,對照藥,試驗(yàn)數(shù),-0.5,0.0,0.5,對隨機(jī)對照試驗(yàn)的meta分析 文拉法辛 vs. 其他抗抑郁劑,文拉法辛 vs. SSRIs* 關(guān)鍵研究的結(jié)果:,ITT/LOCF. 研究時(shí)間為68周. *氟西汀, 帕羅西汀, 氟伏沙明. P0.05 藥物 vs. 安慰劑. P0.05 文拉法辛 vs. SSRI. ITT/LOCF. Thase ME, et al. Br J Psychiatry. 2001;178:234-241.,最初的

30、8個(gè)隨機(jī)、雙盲注冊研究,臨床痊愈 (HAM-D17 7), %,20,US-211,EU-340,EU-347,EU-348,EU-349,EU-367,US-372,(n=295),(n=67),(n=111),(n=302),(n=439),CA-360,(n=155),(n=353),(n=323),0,5,10,15,25,30,35,40,45,50,55,60,安慰劑 (n=446) SSRIs (n=748) 文拉法辛 (n=851),對8項(xiàng)雙盲隨機(jī)對照試驗(yàn)的薈萃分析: 注冊試驗(yàn)*,文拉法辛/怡諾思 (n=851),SSRIs (n=748),安慰劑 (n=446),0,5,10

31、,15,20,25,30,35,40,45,50,0,1,2,3,4,5,6,7,8,臨床痊愈率 (HAM-D17 7), %,RCTs=隨機(jī)對照試驗(yàn). *ITT study group; LOCF analysis. 氟西汀, 帕羅西汀, 氟伏沙明.,P0.05 藥物 vs. 安慰劑. P0.05 文拉法辛/怡諾思 vs. SSRI. Thase ME, et al. Br J Psychiatry. 2001;178:234-241.,治療周,*Fluoxetine, paroxetine, fluvoxamine. P0.05 drug vs placebo. P0.05 venlafa

32、xine vs SSRI. Thase ME, et al. Br J Psychiatry. 2001;178:234-241.,治療周,臨床治愈: HAM-D17 7 (%),安慰劑 (n=446) SSRIs* (n=748) 文拉法辛 (n=851),0,5,10,15,20,25,30,35,40,45,50,55,1,2,3,4,6,8,2周時(shí)就顯示出文拉法辛比 SSRIs*治愈率高,文拉法辛 vs. SSRIs匯總分析 (COMPARE),設(shè)計(jì) 包括所有研究 (N=33) (無選擇) 樣本量大: 7,697名參與33個(gè)與對照藥的比較研究的患者* 將所有患者計(jì)算在內(nèi) 有治療意愿的患

33、者 在分析中包括脫落的患者 癥狀臨床痊愈=主要療效指標(biāo),*對照藥=氟西汀, 帕羅西汀, 舍曲林, 西肽普蘭, 和氟伏沙明. 達(dá)到入組標(biāo)準(zhǔn) (截止到2003年8月，由惠氏支持的針對抑郁治療的隨機(jī)雙盲研究，比較文拉法辛與某一對照藥 或安慰劑). 末次觀察前移法 (LOCF) Nemeroff CB, et al. Eur Neuropsychopharmacol. 2003;13(suppl 4):S254. Abstract P.1.189. Data on file, Wyeth Pharmaceuticals Inc.,對臨床治愈的匯總分析 (COMPARE),Nemeroff CB, et

34、 al. Eur Neuropsychopharmacol. 2003; 13(suppl 4):S254. Abstract P.1.189. Data on file, Wyeth Pharmaceuticals Inc.,臨床痊愈 (HAM-D17 7), %,*,*,*,*,*,文拉法辛/怡諾思 (n=3,337),氟西汀, 舍曲林, 帕羅西汀, 氟伏沙明, 西肽普蘭 (n=3,280),安慰劑 (n=932),*P0.05 文拉法辛/怡諾思 vs. 安慰劑. P0.05 文拉法辛/怡諾思 vs. 對照藥. P0.05 對照藥 vs. 安慰劑.,ITT/LOCF分析; 因未用HAM-D

35、，除外1項(xiàng)試驗(yàn) Last-observation-carried-forward analysis,本合并分析中的各個(gè)研究未排除既往對SSRIs無反應(yīng)的患者?？赡苡^察到的差異僅限于這一亞組的患者。,第8周時(shí)對各個(gè)對照藥的合并分析結(jié)果：文拉法辛/怡諾思 vs. 氟西汀 (42% vs. 34%, P0.001), vs. 帕羅西汀 (44% vs. 39%, P=0.038), vs. 舍曲林 (37% vs. 33%, P=NS), vs. 西肽普蘭 (34% vs. 28%, P=NS), and vs. 氟伏沙明 (49% vs. 35%, P=NS). 本合并分析的主要療效是癥狀的臨床痊

36、愈(HAM-D17 7),對32個(gè)隨機(jī)雙盲研究的原始資料的合并分析 截止至2003年8月，對 DSM-III-R或 DSM-IV 重性抑郁的雙盲、短期研究。所有的研究都設(shè)對照。9項(xiàng)研究還包括安慰劑對照。文拉法辛/怡諾思的臨床痊愈率為41%, 對照藥為35%, 安慰劑為24%。在本合并分析中，于2003年8月后才結(jié)束的研究未包括在內(nèi)。 平均劑量: 文拉法辛134 mg/日, 怡諾思144 mg/日, 氟西汀34 mg/日, 帕羅西汀25 mg/日, 舍曲林127 mg/日, 西肽普蘭 38 mg/日, 氟伏沙明 175 mg/日. 重性抑郁障礙不是氟伏沙明的適應(yīng)癥。排除針對氟伏沙明的研究后，分析

37、結(jié)果不變。,周,文拉法辛對抑郁的臨床治愈率與SSRI相比顯示了顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)優(yōu)勢 同時(shí)，文拉法辛對焦慮及抑郁癥的軀體癥狀療效突出,COMPARE: 對軀體癥狀的改善,對照藥=氟西汀, 帕羅西汀, 舍曲林, 西肽普蘭, 和 氟伏沙明. *P0.001 vs. 安慰劑. P0.01 vs. 對照藥. P0.05 vs. 對照藥. P0.001 vs. 對照藥. Data on file, Wyeth Pharmaceuticals Inc. Entsuah R, Yisheng L. Presented at: APA Annual Meeting; May 17-22, 2003; San Fra

38、ncisco, Calif.,總體軀體癥狀 (條目得分=0) 背痛 頭痛 肌肉痛 喪失精力 疲乏,對31個(gè)雙盲隨機(jī)對照研究的原始資料的合并分析,文拉法辛 (n=3,273),對照藥 (n=3,217),安慰劑 (n=932),有癥狀改善的患者 (總體軀體癥狀條目得分=0), %,Entsuah R, Yisheng L. Presented at:APA Annual Meeting; May 2003; San Francisco, Calif. Data on file, Wyeth Pharmaceuticals Inc.,對重性抑郁的焦慮/軀體化癥狀的治療,*,*,*,*,*,*,*,

39、*,焦慮/軀體化因子分下降 50% 的患者(%),*P0.001 藥物 vs. 安慰劑. P0.001 vs. 對照藥. 因?yàn)闊o法獲得HAM-D各個(gè)條目的資料，除外了2項(xiàng)研究。,對31/33個(gè)針對抑郁患者的隨機(jī)雙盲研究的原始數(shù)據(jù)的合并分析,文拉法辛/怡諾思 (n=3,273),氟西汀, 帕羅西汀, 舍曲林, 西肽普蘭, and 氟伏沙明 (n=3,216),安慰劑 (n=932),焦慮/軀體化因子由 6 個(gè)HAM-D條目組成: 焦慮-精神的 焦慮-軀體的 軀體癥狀-胃腸的 軀體癥狀-一般 疑病 自知力,*研究 1: 固定劑量 37.5, 75, or 150 mg/d; 研究 2: 靈活劑量

40、75 to 225 mg/d. P0.001 怡諾思 vs. 安慰劑; ITT/LOCF分析. Montgomery S, et al. J Psychiatr Res. 2002;36:209-217.,臨床痊愈率 (HAM-A 7) (%),0,10,20,30,40,50,8周,6月,安慰劑,怡諾思,37.5 to 225 mg/d*,使用怡諾思后GAD的短期和長期臨床痊愈,對2項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、6個(gè)月試驗(yàn)的原始數(shù)據(jù)的合并分析,(n=2,021),(n=767),GAD的情緒與軀體癥狀改善,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,1.2,1.4,1.6,心境焦慮,緊張,失眠,智力,心

41、境低落,檢查時(shí)的行為,害怕,軀體肌肉,心血管,軀體感覺,呼吸,植物神經(jīng),胃腸道,泌尿生殖器,*研究 1: 固定劑量 37.5, 75, or 150 mg/d; 研究 2: 靈活劑量 75 to 225 mg/d. Meoni P, et al. J Clin Psychiatry. 2001;62:888-893.,安慰劑 (n=253),怡諾思 (n=514),37.5-225 mg/d*,對HAM-A條目的效應(yīng)大小,對2項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、6個(gè)月試驗(yàn)的合并分析,GAD的情緒與軀體癥狀改善（續(xù)）,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,1.2,1.4,1.6,安慰劑 (n=253),怡諾

42、思 (n=514),37.5 to 225 mg/d*,*研究 1: 固定劑量 37.5, 75, or 150 mg/d; 研究 2: 靈活劑量 75 to 225 mg/d. Meoni P, et al. J Clin Psychiatry. 2001;62:888-893.,（突出的條目與DSM-IV 標(biāo)準(zhǔn)一致）,對2項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、6個(gè)月試驗(yàn)的合并分析,對HAM-A條目的效應(yīng)大小,心境焦慮,緊張,失眠,智力,檢查時(shí)的行為,害怕,軀體肌肉,心血管,軀體感覺,呼吸,植物神經(jīng),胃腸道,泌尿生殖器,心境低落,文拉法辛(怡諾思）具有可證明的線性劑量-效應(yīng)關(guān)系,*,*P0.01 劑量效應(yīng)關(guān)系 Jo

43、nckheere-Terpstra test for ordered alternatives. HAM-D21 總分 8被認(rèn)為有效. Adapted from Rudolph RL, et al. J Clin Psychiatry. 1998;59:116-122.,文拉法辛（怡諾思）具有可證明的線性劑量-效應(yīng)關(guān)系,*,*,*,*p0.05,Adapted from Schweizer et al. (1991) J Clin Psychopharmacology 11:233-6,文拉法辛緩釋劑（怡諾思）有效減輕抑郁患者的焦慮癥狀,Data on file, Wyeth Pharmace

44、uticals Inc.,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,焦慮減少,新出現(xiàn)焦慮,安慰劑,文拉法辛,緩釋劑,*,% 患者,*P=0.031與 安慰劑比較，ITT 患者=191 HAM-D 焦慮精神性項(xiàng)目分,治療周,*SSRIs = fluoxetine, paroxetine, and fluvoxamine.,小結(jié),抑郁癥的治療目標(biāo)應(yīng)當(dāng)是癥狀的治愈 同時(shí)作用于5-HT和NE的抗抑郁藥物更有效達(dá)到臨床治愈 文拉法辛是第一個(gè)5-HT和NE雙重再攝取抑制劑 抑郁癥研究的匯總分析中，證實(shí)文拉法辛與SSRIs比較有更高的臨床治愈率* 文拉法辛對焦慮和軀體癥狀的臨床治愈率

45、都有顯著優(yōu)勢,對于一種抗抑郁藥治療失敗的患者的應(yīng)對措施,Adapted from Trivedi MH, et al. Am J Psychiatry. 2006;163:28-40.,%,多于2/3 的患者有未緩解的癥狀,67%,輕度癥狀 28%,中度 癥狀 23%,重度癥狀 12%,極重度 癥狀 4%,12周抗抑郁劑治療后的抑郁癥狀 (QIDS-SR評分),STAR*D 研究(N=2,876),臨床痊愈 33%,STAR*D結(jié)果: 未緩解的癥狀,是,更換為不同種類的藥物,更換為同類的另一種藥物,否,先前曾服用此類藥物無效？,抗抑郁藥物治療部分有效或無效,如何更換抗抑郁藥物的建議,Ameri

46、can Psychiatric Association. Am J Psychiatry. 2000;157(suppl 4):1-45.,抑郁癥殘留癥狀的治療策略,Regularly assess adequacy of treatment response 定期評估療效 Encourage adherence 提高依從性 Optimize 優(yōu)化治療方案 Change 改變治療方案 Augment 增效劑 Pharmacotherapy 藥物治療 Combine 聯(lián)合使用 CBT 認(rèn)知行為治療,對部分有效和無效的患者：文拉法辛的療效,11項(xiàng)研究評估了文拉法辛治療5000例抑郁患者殘留癥狀的效

47、應(yīng),Baldomero EB, et al. Depress Anxiety. 2005;22:68-76. Reynaert-Dupuis C, et al. Prim Care Psychiatry. 2002;8:63-68. Lenox-Smith AJ, et al. Abstract presented at: British Association for Psychopharmacology Annual Meeting; July 2001; London, UK. Abstract A4. Mitchell PB, et al. J Clin Psychopharmacol

48、. 2000;20:483-487. Thase ME, et al. J Clin Psychopharmacol. 2006;26:250-258. de Montigny C, et al. J Clin Psychopharmacol. 1999;19:401-406.,Poirier MF, Boyer P. Br J Psychiatry. 1999;175:12-16. Erratum in: Br J Psychiatry. 1999;175:394. Nierenberg AA, et al. J Clin Psychopharmacol. 1994;14:419-423.

49、Kaplan EM. Clin Ther. 2002;24:1194-1200. Siz-Ruiz J, et al. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2002;26:1129-1134. Whyte EM, et al. J Clin Psychiatry. 2004;65:1634-1641.,研究中包括文拉法辛普通劑型. *HAM-D 或者 MADRS總分較基線下降50. LOCF analysis. Data on file, Wyeth Pharmaceuticals Inc.,此次發(fā)作中所服用過的抗抑郁藥物種數(shù),第6周的有效率*,一個(gè)為期6周的多中心開放性的關(guān)于文拉法辛的治療結(jié)果,抗抑郁藥物使用史,文拉法辛治療有不同抗抑郁藥物服用史的患者,未用過藥物 (n=149),用過抗抑郁藥物 (n=829),增用過的抗抑郁藥物,維持期應(yīng)用文拉法辛減少復(fù)燃,Adapted from Simon JS, et