1、EB病毒相關(guān)嗜血淋巴組織細(xì)胞增生癥,開 始,EB病毒相關(guān)嗜血淋巴組織細(xì)胞增生癥,EB病毒概述 EB病毒相關(guān)噬血淋巴組織細(xì)胞增生癥的概念 EBVHLH的發(fā)病機(jī)制 EBVHLH的臨床表現(xiàn) EBVHLH的診斷和鑒別診斷 EBVHLH的治療原則 EBVHLH的預(yù)后,EB病毒概述,EB病毒(Epstein-Barr virus, EBV)是一雙鏈 DNA病毒,亞科1964年由Epstein、Barr首次在非洲兒童的惡性淋巴瘤組織培養(yǎng)中發(fā)現(xiàn)。EBV的人群感染率超過90。 EBV是一種重要的腫瘤相關(guān)病毒，與鼻咽癌、淋巴瘤、胃癌、移植后淋巴增殖癥等多種腫瘤的發(fā)生密切相關(guān)，研究顯示全世界受EBV相關(guān)腫瘤影響的人

2、口達(dá)到1。,返回主菜單,后一頁,EB病毒概述,EBV主要通過唾液傳播，也可經(jīng)輸血傳染。EBV原發(fā)感染后，大多數(shù)無臨床癥狀，尤其是6歲以下幼兒大多表現(xiàn)為隱性或輕型發(fā)病，但在兒童期、青春期和青年期,約50的原發(fā)性EBV感染表現(xiàn)為傳染性單核細(xì)胞增生癥。一旦感染，EBV在人B細(xì)胞內(nèi)建立潛伏感染，只表達(dá)潛伏抗原(包括EBNAl、EBNA一2、EBNA一3A、EBNA一3B、EBNA一3C、EBNALP、LMPl、LMP一2及EBER)，受感染者將成為終生帶病毒者；在機(jī)體免疫功能受損和某些因素觸發(fā)下，潛伏的EBV可以被再激活，引起病毒復(fù)制及臨床疾病。,返回主菜單,EB病毒相關(guān)噬血淋巴組織細(xì)胞增生癥的概念,

3、噬血淋巴組織細(xì)胞增生癥 (hemophagocyticlympho-histiocytosis,HLH)是一組由多種原因所致的臨床綜合征，以發(fā)熱、肝脾腫大、血細(xì)胞減低、高三酰甘油、低纖維蛋白原血癥和骨髓、脾臟或淋巴結(jié)中有吞噬血細(xì)胞現(xiàn)象為特點(diǎn)。HLH分為兩種類型：遺傳性HLH和繼發(fā)性HLH。遺傳性HLH又包括：(1)原發(fā)HLH又稱家族性HLH(familial hemophagocytic lymphohistiocytosis,FH L)，通常發(fā)生在嬰幼兒；(2)先天免疫缺陷病相關(guān)的HLH，包括X連鎖淋巴組織增殖綜合征、ChdiakHigashi綜合征、格里塞利綜合征2型等。繼發(fā)性HLH是指繼

4、發(fā)于感染、腫瘤、結(jié)締組織疾病等多種疾病。,返回主菜單,后一頁,EB病毒相關(guān)噬血淋巴組織細(xì)胞增生癥的概念,EB病毒相關(guān)噬血淋巴組織細(xì)胞增生癥(EBV-HLH)是原發(fā)感染EBV或既往EBV感染再激活所致或誘發(fā)的一類HlL,多見于兒童和青少年,繼發(fā)性HLH中最重要的類型，病情較其他繼發(fā)性HLH嚴(yán)重，預(yù)后差該病多見于日本及中國等亞洲人群。,返回主菜單,前一頁,EBVHLH的發(fā)病機(jī)制,EBVHLH的病理生理基礎(chǔ)是EBV感染后的異常免疫反應(yīng)導(dǎo)致高細(xì)胞因子血癥，后者致多器官和組織損害。EBV感染后導(dǎo)致異常免疫反應(yīng)的機(jī)制可能包括以下方面： 1.遺傳背景 2. T細(xì)胞和N K細(xì)胞的EBV異常感染 3. EBV毒

5、株的變異,返回主菜單,EBVHLH的發(fā)病機(jī)制,1. 遺傳背景 與EBVHLH密切相關(guān)的基因缺陷主要包括穿孔素基因(perforin gene,PRF1)突變、SH2Dl A基因突變、X性連鎖淋巴組織增生癥(Xlinked lymphoproliferative syndrome,XLP)和UNCl3D基因突變。穿孔素的作用是使細(xì)胞溶解的效應(yīng)分子進(jìn)入靶細(xì)胞，啟動靶細(xì)胞的凋亡，PRFl突變將影響靶細(xì)胞的凋亡；SH2Dl A基因突變則影響信號傳遞和淋巴細(xì)胞激活；UNC13D基因突變主要損害顆粒胞吐過程及穿孔素和粒酶的釋放。若患者存在上述之一的基因缺陷，當(dāng)EBV感染時(shí)，機(jī)體不能產(chǎn)生正常的免疫反應(yīng)，造成

6、EBV持續(xù)感染。我們曾在診斷為EBV-HLH患者中檢測到PR F l雜合突變。,返回主菜單,后一頁,返 回,EBVHLH的發(fā)病機(jī)制,2. T細(xì)胞和N K細(xì)胞的EBV異常感染 在原發(fā)性EBV感染時(shí)EBV以B細(xì)胞表面的CD2 1分子為受體感染B細(xì)胞并在B細(xì)胞內(nèi)增殖，EBV特異的細(xì)胞毒T細(xì)胞(CD8+T細(xì)胞)控制和調(diào)節(jié)EBV感染的B細(xì)胞并產(chǎn)生記憶細(xì)胞。而在EBV-HLH患者，EBV主要感染T細(xì)胞(CD8+T細(xì)胞)和NK細(xì)胞，致其去功能化，變成大顆粒淋巴細(xì)胞(LGLs)并異常增生，產(chǎn)生高細(xì)胞因子血癥及巨噬細(xì)胞活化，從而造成廣泛的組織損傷(見圖1)。但EBV感染T細(xì)胞和NK細(xì)胞機(jī)制還不清楚。,返回主菜單

7、,后一頁,返 回,EBVHLH的發(fā)病機(jī)制,EBV-HLH的病理生理示意圖 去功能的大顆粒細(xì)胞 增殖（EBV感染的細(xì) 胞毒T細(xì)胞/NK細(xì)胞）,高細(xì)胞因子血癥,中性粒細(xì)胞減少,凝血障礙,多器官功能衰竭,未控制的增殖,機(jī)會性感染,肝、腎、肺功能衰竭,腫瘤、死亡,致命出血,返 回,EBVHLH的發(fā)病機(jī)制,3. EBV毒株的變異 由于EBVHLH多發(fā)生在有免疫能力的正常個(gè)體,因此,EBV變異株在EBVHLH發(fā)生中的作用已引起關(guān)注。Tabata等研究發(fā)現(xiàn)，來自于EBVHLH患者的EBV變異株的潛伏膜蛋白l(1atent membraneprotein1，LMPl)基因與來自鼻咽癌CAO細(xì)胞系的EBVLMP

8、l基因具有相似特征，其羧基端均存在30 bp缺失，且激活NF B的潛在能力顯著高于EBV原型株B 95.8。我們的研究也初步發(fā)現(xiàn)，EBV即刻早期基因BZLFl(Bam HI Z left fragmant 1)啟動區(qū)基因多態(tài)性與EBVHLH相關(guān)，ZpV3型EBV變異株在EBVHLH患者中的陽性檢出率顯著高于傳染性單核細(xì)胞增生癥患者和正常對照。這些研究提示，EBV的基因變異可能在EBVHLH發(fā)生中起重要作用。Chuang等研究發(fā)現(xiàn)，EBV可能是通過LMPI抑制信號淋巴細(xì)胞活化分子相關(guān)蛋白(signaling lymphocyte activation molecule-associatedpro

9、tein，SAP)的表達(dá)和上調(diào)Thl細(xì)胞因子而在EBV-HLH致病機(jī)制中起作用。,返回主菜單,返 回,EBVHLH的臨床表現(xiàn),1.癥狀和體征 EBVHLH的主要臨床表現(xiàn)有持續(xù)性發(fā)熱，以高熱為主；有肝脾淋巴結(jié)腫大、黃疸；胸腔積液、腹腔積液；貧血；中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，包括驚厥、昏迷及腦病的表現(xiàn)，嚴(yán)重者可出現(xiàn)顱內(nèi)出血。NK細(xì)胞淋巴瘤合并EVB-HLH時(shí)有對蚊蟲過敏史表現(xiàn)為被蚊子叮咬后j持續(xù)數(shù)天的發(fā)燒，皮膚紅斑及隨后的水痘和潰瘍形成。,返回主菜單,后一頁,EBVHLH的臨床表現(xiàn),2.實(shí)驗(yàn)室檢查 1. 血常規(guī)：貧血和血小板減少，白細(xì)胞總數(shù)降低和中性粒細(xì)胞減少癥。 2. 骨髓檢測：骨髓涂片的特征是血細(xì)胞減少

10、、大顆粒細(xì)胞增生和可見吞噬血細(xì)胞的巨噬細(xì)胞。 3. 其他實(shí)驗(yàn)室檢查：高甘油三酯血癥、血清轉(zhuǎn)氨酶和乳酸脫氫酶升高，血清鐵蛋白升高、纖維蛋白原降低，血膽紅素升高(多為直接膽紅素)。 4. 腦脊液檢查：細(xì)胞數(shù)輕度升高和中度蛋白升高。約40沒有神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的患者也可出現(xiàn)腦脊液異常。,返回主菜單,后一頁,前一頁,EBVHLH的臨床表現(xiàn),3. EBV感染檢測 由于人群EBV感染率很高，要診斷EBV-HLH，需證明患者體內(nèi)存在EBV活動性感染或受累組織中存在EBV潛伏感染。 (1)血清EBV抗體檢測：EBVHLH可以發(fā)生在原發(fā)性EBV感染時(shí)期和既往EBV感染再激活時(shí)期。因此，EBVHLH患者血清中EBV抗體

11、反應(yīng)呈多種反應(yīng)類型，要結(jié)合病史具體分析。有學(xué)者報(bào)道94例EBVHLH患者中，60例血清EBV抗體呈VCAlgM陰性的既往EBV感染，34例為VCA-IgMEADRIgG陽性的原發(fā)感染和既往EBV感染再激活。 (2)EBV載量檢測：實(shí)時(shí)熒光定量PCR是目前最主要的監(jiān)測EBV載量的方法，有較強(qiáng)的敏感性和特異性。 EBVHLH患者外周血單個(gè)核細(xì)胞(PBMC)和血漿血清EBV-DNA載量均很高，而且監(jiān)測EBVHLH患者血清中EBVDNA載量有助于評估治療效果。 (3)EBERS原位雜交試驗(yàn)：EBV潛伏感染的細(xì)胞有大量的EBERlEBER2(EBERS)轉(zhuǎn)錄子，其主要功能是抑制干擾素介導(dǎo)的抗病毒效應(yīng)和凋

12、亡。該轉(zhuǎn)錄子不翻譯成蛋白質(zhì)，每個(gè)EBV潛伏感染的細(xì)胞含有大約106拷貝EBERS被認(rèn)為EBV潛伏感染的最好標(biāo)志物。EBV-HLH患者受累組織中EBERS陽性。,返回主菜單,后一頁,前一頁,EBVHLH的臨床表現(xiàn),4.影像學(xué)檢查 (1) 胸部X線：包括肺間質(zhì)改變，肺水腫和胸腔積液。 (2) 腹部超聲：包括腹腔積液，膽囊壁增厚和腎腫大。 (3) 腦MRI檢查：包括腦萎縮、T2加權(quán)像示腦白質(zhì)彌漫異 常高信號，腦實(shí)質(zhì)鈣化，脫髓鞘改變，腦水腫及腦血等。,返回主菜單,前一頁,EBVHLH的診斷和鑒別診斷,1.診斷指南 EBV-HLH的診斷包括HLH和EBV感染兩個(gè)方面。 (1)HLH診斷標(biāo)準(zhǔn)： 依據(jù)文獻(xiàn)1

13、4HLH一2004方案，以下8條有5條符合即可診斷HLH：發(fā)熱；脾增大；外周血至少兩系減少，血紅蛋白90 g/L，血小板10010/L中性粒細(xì)胞110109L；高甘油三酯血癥(3 mmolL)和(或)低纖維蛋白原血癥(15 g/L)；骨髓、脾或淋巴結(jié)中有噬血現(xiàn)象；NK細(xì)胞活力降低或缺乏；血清鐵蛋白500 mg/L；可溶性CD25(SIL一2R)2400 kUL。 (2)EBV感染的證據(jù)： 下列二條之一，血清學(xué)抗體檢測提示原發(fā)性急性EBV感染或活動性感染；分子生物學(xué)法包括IPCR、原位雜交和Southern雜交,從患者血清、骨髓、淋巴結(jié)等受累組織檢測EBV陽性。,返回主菜單,后一頁,EBVHLH

14、的診斷和鑒別診斷,2 .鑒別診斷 (1) 遺傳性HLH：EBVHLH需要與遺傳HLH相鑒別，特別是嬰幼兒的EBVHLH，應(yīng)盡可能進(jìn)行遺傳基因檢測。有明確的基因突變或免疫缺陷者，無論是否存在EBV活動性感染，均稱為遺傳性HLH。 (2) 其他感染所致的HLH：包括細(xì)菌、病毒等所致的HLH。,返回主菜單,前一頁,EBVHLH的治療原則,EBVHLH預(yù)后不好，病死率高，且發(fā)病年齡越小，預(yù)后越差。除常規(guī)的對癥支持治療外，主要有化學(xué)免疫治療和骨髓移植治療 。,返回主菜單,后一頁,EBVHLH的治療原則,1.化學(xué)免疫療法 自HLH一94治療方案應(yīng)用以來，患者的預(yù)后獲得很大改善。最新的化學(xué)免疫治療方案是國際組織細(xì)胞病協(xié)會在HLH一94方案基礎(chǔ)上修訂而成的HLH一2004方案。該方案包括足葉乙甙(etoposide，VP一16)、地塞米松、甲氨蝶呤、環(huán)孢素A等分為初始治療及鞏固治療兩個(gè)階段，總治療時(shí)間為40周。,返回主菜單,后一頁,返 回,EBVHLH的治療原則,2.骨髓移植治療法 骨髓移植治療對于發(fā)生于家族性HLH、XLP和慢性活動性EBV感染的EBVHLH，以及難治性病例，需要進(jìn)行骨髓移植治療。,返回主菜單,后一頁,返 回,EBVHLH的治療原則,3.抗EBV特異性治療阿昔洛韋等抗EBV特異性治療對EBVHLH無效