1、內(nèi)蒙古醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院藥理學(xué)，第3章：機(jī)體對(duì)藥物的作用。藥代動(dòng)力學(xué)研究藥物在機(jī)體內(nèi)的分布，即藥物在體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排泄的動(dòng)態(tài)變化。第一部分是藥物的體內(nèi)過程。1.藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)(1)被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)是指藥物分子只能從高濃度一側(cè)擴(kuò)散到低濃度一側(cè)，其轉(zhuǎn)運(yùn)速度與膜兩側(cè)的藥物濃度成正比。特點(diǎn)：1 .無可承諾量消耗。2.它只能沿著濃度差傳輸。簡(jiǎn)單擴(kuò)散也稱為脂質(zhì)擴(kuò)散，其中脂溶性藥物可以溶解在脂質(zhì)中并穿過細(xì)胞膜。(1)脂質(zhì)/水分配系數(shù)越大，脂質(zhì)層中的濃度越高，跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)越快。(2)解離型極性大，脂肪溶解度小，不易擴(kuò)散；非解離型極性小，脂肪溶解度大，易于跨膜擴(kuò)散。(3)非解離藥物的數(shù)量取決于藥物的解離常數(shù)和體液的酸堿

2、度，這可以用亨德森-哈塞爾巴赫公式來解釋。其中pKa是離解常數(shù)的負(fù)對(duì)數(shù)。(4)弱酸性藥物HA/A-=log-1(PKA-酸堿度)，(5)弱堿性藥物BH/B=log-1(pKa-酸堿度)，(6)當(dāng)酸堿度=pKa，HA=A-或BH=B時(shí)，PKA等于弱酸性或弱堿性藥物在50%解離時(shí)的溶液，根據(jù)藥物pKa值與環(huán)境酸堿度的差異，當(dāng)簡(jiǎn)單擴(kuò)散達(dá)到動(dòng)態(tài)平衡時(shí)，可計(jì)算解離藥物與非解離藥物的比例。(7)弱酸性藥物在酸性環(huán)境下不易解離，但在堿性環(huán)境下易解離。(8)另一方面，弱堿性藥物在酸性環(huán)境下大多解離，而在堿性環(huán)境下不易解離。(9)每種藥物都有特定的pKa值。(10)某些酸性或堿性藥物的pKa值與酸度的關(guān)系：酸性

3、藥物的pKa值越低，酸度越強(qiáng)；堿性藥物的pKa值越高，堿性越強(qiáng)。(11)在生理酸堿度范圍內(nèi)，大多數(shù)弱酸性和弱堿性藥物是非解離性的，被動(dòng)快速擴(kuò)散。(12)一般來說，pKa37.5的弱酸藥物和pKa710的弱堿藥物受酸堿度的影響很大.強(qiáng)酸、強(qiáng)堿和強(qiáng)極性的季銨鹽能被完全解離，因此很難穿透生物膜并被吸收。2過濾，也稱為水?dāng)U散，是指直徑小于膜孔的水溶性極性或非極性藥物。通過膜兩側(cè)的靜水壓力和滲透壓差被水帶到低壓側(cè)的過程。3.促進(jìn)擴(kuò)散，也稱為載體轉(zhuǎn)運(yùn)，是在細(xì)胞膜上某些特定蛋白質(zhì)滲透的幫助下擴(kuò)散。沒有必要提供可承諾量。細(xì)胞膜上有許多離子通道蛋白，它們可以選擇性地與鈉、鉀、鈣結(jié)合形成通道，使相應(yīng)的離子沿著濃度

4、差快速移動(dòng)。如果離子通道蛋白被打開和關(guān)閉，它主要受膜兩側(cè)電位差的影響，這被稱為電壓依賴性通道(VDC)；主要由化學(xué)物質(zhì)決定，稱為化學(xué)依賴通道(CDC)。主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)，也稱為逆流轉(zhuǎn)運(yùn)，需要膜上的特定載體蛋白并消耗三磷酸腺苷，其特征在于分子或離子可以從低濃度或低電位差的一側(cè)轉(zhuǎn)運(yùn)到較高的一側(cè)。例如鈉、鈣、氫和胺泵。特點(diǎn)：1 .可能會(huì)出現(xiàn)飽和；2.可能出現(xiàn)競(jìng)爭(zhēng)抑制；3.缺氧或抑制能量產(chǎn)生的藥物可能會(huì)抑制主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)；和3。胞質(zhì)增多：大分子物質(zhì)的運(yùn)輸伴隨著膜的運(yùn)動(dòng)，這被稱為膜動(dòng)力學(xué)運(yùn)輸。胞飲也稱為吞咽或進(jìn)入細(xì)胞。一些液體蛋白質(zhì)或大分子物質(zhì)可以通過生物膜內(nèi)陷形成的小細(xì)胞的吞噬作用進(jìn)入細(xì)胞。胞吐也被稱為胞吐或胞吐。

5、一些液體大分子物質(zhì)可以從細(xì)胞轉(zhuǎn)移到細(xì)胞，如腺體分泌和遞質(zhì)釋放。(1)藥物吸收是指藥物從用藥部位進(jìn)入血液循環(huán)的過程。1.消化道吸收(小腸)，2。注射部位吸收。呼吸道吸收。皮膚和粘膜吸收，(2)影響藥物吸收的因素，1 .藥物的理化性質(zhì)。首過效應(yīng)口服藥物在胃腸道吸收后首先進(jìn)入肝門靜脈系統(tǒng)，部分藥物通過腸粘膜和肝臟，部分藥物可被代謝和失活，從而減少進(jìn)入體循環(huán)的藥物量，降低療效。吸收環(huán)境、藥物分布及影響因素(1)藥物分布：藥物在吸收后通過各種生理屏障轉(zhuǎn)運(yùn)到組織和器官的過程稱為分布。1.與血漿蛋白2結(jié)合。局部器官的血流。組織親和力4。體液的酸堿度和藥物的理化性質(zhì)。內(nèi)部屏障(1)血腦屏障：在血液和大腦之間有

6、一個(gè)屏障，選擇性地阻止各種物質(zhì)從血液進(jìn)入大腦，這就是血腦屏障。保持中樞神經(jīng)系統(tǒng)環(huán)境的相對(duì)穩(wěn)定是有益的。(2)胎盤屏障：胎盤屏障將母體血液與胎兒血液分開，也起屏障作用。藥物代謝，藥物代謝是指藥物在體內(nèi)的結(jié)構(gòu)變化。大多數(shù)藥物主要在肝臟中，一些藥物也可以在其他組織中，這些組織由相關(guān)酶催化并發(fā)生化學(xué)變化。這些酶一直被稱為藥物代謝酶，簡(jiǎn)稱藥物酶。藥物生物轉(zhuǎn)化的意義在于藥理活性的變化。從活性藥物到非活性代謝物，這叫做失活；從無活性或活性較低的藥物到活性或活性較高的藥物，這被稱為激活。(1)藥物代謝反應(yīng)，即體內(nèi)藥物代謝的步驟，通常分為兩組：其反應(yīng)模式的第一階段：氧化、還原和水解反應(yīng)；第一階段和第二階段是結(jié)合

7、反應(yīng)。1.第一階段反應(yīng)(1)氧化反應(yīng)：包括羥基化、醇或醛的脫氫、脫氨氧化等。這些反應(yīng)可以分別由微粒體酶系統(tǒng)或非微粒體酶系統(tǒng)催化。1)微粒體酶系統(tǒng)催化的反應(yīng)；2)非微粒體酶系統(tǒng)和酶系統(tǒng)催化的反應(yīng)：醇或醛的脫氫，單胺的脫氨氧化等。(2)還原反應(yīng)，(3)水解反應(yīng)，(2)第二相反應(yīng)，即結(jié)合反應(yīng)，(1)與葡萄糖醛酸結(jié)合，(1)醚型或葡萄糖醛酸糖苷，(2)酯型葡萄糖醛酸糖苷，(3)硫醚或葡萄糖醛酸糖苷，(4)N-葡萄糖醛酸糖苷。(2)與硫酸結(jié)合(3)乙?；?4)氨基酸結(jié)合(5)谷胱甘肽結(jié)合(6)甲基化1)O-甲基化2)N-甲基化，(2)肝微粒體混合功能氧化酶系統(tǒng)，1)肝微粒體混合功能氧化酶系統(tǒng)在藥物氧化過

8、程中，也稱為單加氧酶系統(tǒng)，可以催化外源物質(zhì)如藥物的代謝。該酶系統(tǒng)存在于肝細(xì)胞的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上，微粒體是肝細(xì)胞勻漿中內(nèi)質(zhì)網(wǎng)碎片超速離心形成的顆粒。其中，主要的氧化酶系統(tǒng)是細(xì)胞色素P-450，其結(jié)構(gòu)與血紅蛋白相似，血紅素以Fe 2為中心。P-450酶系統(tǒng)之所以命名，是因?yàn)榕c一氧化碳結(jié)合后的吸收峰在450納米。P-450酶系統(tǒng)氧化藥物的過程如圖所示。1.化合物：藥物首先與氧化的細(xì)胞色素P-450 Fe3結(jié)合形成復(fù)合物。2.還原：P-450 Fe3-藥物接受還原型輔酶提供的電子，該電子由輔酶細(xì)胞色素C還原酶?jìng)鬟f并還原為P-450 Fe2-藥物。3.接受一分子氧；P-450 Fe2中的低鐵血紅素能與分子氧結(jié)合

9、。4。再次接受電子還原：O2PFe2藥物接受兩個(gè)以上的電子，由NADPH或還原型輔酶提供，NADH-細(xì)胞色素b5還原酶將活化分子氧轉(zhuǎn)化為兩個(gè)離子氧。5.氧化：一種離子氧氧化藥物，另一種與氫結(jié)合形成水。同時(shí)，磷-450- Fe2失去一個(gè)電子，被氧化生成磷-450- Fe3。因此，它可以重復(fù)用于催化。2.藥物對(duì)肝微粒體酶系統(tǒng)的影響，有些藥物可以增強(qiáng)或抑制肝微粒體酶系統(tǒng)的活性。因此，它影響藥物本身和其他藥物的作用，臨床聯(lián)合用藥時(shí)應(yīng)注意。(1)酶誘導(dǎo)：一些藥物可以加速這一過程微粒體酶活性的誘導(dǎo)可以解釋持續(xù)用藥引起的耐受性、交叉耐受性、停藥敏化、藥物相互作用、遺傳差異、個(gè)體差異和性別差異。例如，乙醇可以

10、誘導(dǎo)藥物酶，增加其活性，并加速苯巴比妥或甲苯磺丁脲的代謝。苯巴比妥、水合氯醛、甲基強(qiáng)的松龍、苯妥英、利福平等。尤其是苯巴比妥具有很強(qiáng)的酶誘導(dǎo)作用。連續(xù)用藥可加速抗凝劑和雙香豆素的破壞，縮短凝血酶原時(shí)間，并在突然停用苯巴比妥后增加雙香豆素的血藥濃度。持續(xù)使用巴比妥類、美拉唑等藥物也會(huì)加速自身代謝，導(dǎo)致耐藥性。孕婦在分娩前兩周每天服用60毫克苯巴比妥，可誘導(dǎo)新生兒肝微粒體酶，促進(jìn)血液中游離膽紅素與葡萄糖醛酸結(jié)合，然后排出膽汁，可用于預(yù)防新生兒腦核性黃疸。(2)酶抑制作用，一些藥物如氯霉素、對(duì)氨基水楊酸、異煙肼、保泰松等能抑制肝酶活性的抑制作用。氯霉素和苯妥英鈉合用可減緩苯妥英鈉在肝臟的生物轉(zhuǎn)化，增

11、加血藥濃度，甚至引起毒性反應(yīng)。藥物排泄，1腎排泄2膽汁排泄3乳腺排泄4其他藥物可從腸液、唾液、眼淚或汗液中排出。第二節(jié)，藥代動(dòng)力學(xué)的基本概念，藥物濃度-時(shí)間曲線的意義，血藥濃度(毫克/升)，峰值時(shí)間，Tmax，峰值濃度，Cmax，安全范圍，最低中毒濃度，最低有效濃度，代謝和排泄過程，吸收和分布過程，潛伏期，持續(xù)期，剩余期，時(shí)間，3。生物利用度分?jǐn)?shù)(f)是指藥物制劑被人體吸收的速率和程度的量度。血藥濃度、最低有效濃度(MEC)、甲、乙、丙、丙三種制劑的藥物-時(shí)間曲線比較、時(shí)間、藥物制劑生物利用度的測(cè)定、一般非血管給藥(如口服給藥、口服給藥)的濃度-時(shí)間曲線下面積。根據(jù)試驗(yàn)制劑(t)和對(duì)照制劑(r

12、)給藥途徑的異同，可將其分為絕對(duì)生物利用度和相對(duì)生物利用度。此外，考慮到劑量可能不同，通式如下：絕對(duì)生物利用度F=AUCpo。Div/AUCiv。Dpo x 100%相對(duì)生物利用度F=AUCt。Dr/AUCr。dt100%，四個(gè)表觀分布體積，藥物在體內(nèi)分布不均勻。當(dāng)藥物在體內(nèi)的分布達(dá)到動(dòng)態(tài)平衡時(shí)，體內(nèi)藥物量與血液藥物濃度的比值稱為表觀分布體積(VD或V)。意義：指藥物在組織中的分布范圍不廣，結(jié)合程度不高。Vd值與血藥濃度有關(guān)。血藥濃度越高，Vd越??；相反，Vd越大。Vd為0.140.29升/千克，表明藥物主要分布在細(xì)胞外，Vd接近0.6升/千克，分布在細(xì)胞內(nèi)外。5.評(píng)級(jí)流程和相關(guān)參數(shù)1。一級(jí)動(dòng)

13、力學(xué)意味著藥物轉(zhuǎn)運(yùn)或消除的速率與血液藥物濃度成正比，也就是說，在單位時(shí)間內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)或消除了一定比例的藥物。該常數(shù)值為速率常數(shù)k。消除半衰期(t 1/2):指將血液藥物濃度降低一半所需的時(shí)間。T=0.693/k，2。零級(jí)動(dòng)力學(xué)是指單位時(shí)間內(nèi)等量藥物的吸收或消除，也稱為恒定吸收或消除動(dòng)力學(xué)。CLaSS(cl)是指單位時(shí)間內(nèi)從體內(nèi)清除的表觀分布體積部分，即每分鐘清除多少毫升血液藥物，其單位為ml min-1 kg-1。房室模型，房室模型是假設(shè)人體為一個(gè)系統(tǒng)，分為幾個(gè)房室。1.一室開放一室模式：藥物服用后，進(jìn)入血液循環(huán)，立即分配到體液和組織器官，并迅速達(dá)到動(dòng)態(tài)平衡，因此該系統(tǒng)稱為一室開放模式或一室模式。2.兩室開放式模型。開放的二室模型表明藥物在體內(nèi)組織和器官中的分布率是不同的。藥物首先進(jìn)入分配體積較小的中心腔室，然后緩慢進(jìn)入分配體積較大的外圍腔室。大多數(shù)藥物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)和分布符合二室模型。3。分配階段和淘汰階段。多種藥物快速靜脈注射后，藥物-時(shí)間曲線有兩個(gè)階段，呈現(xiàn)二室模型的分布特征：(1)分布階段：給藥后血藥濃度迅速下降，即藥物隨血流立即進(jìn)入中心腔，然后分布到外周腔。(2)消