1、1,病例對照研究 case-control study,2,流行病學的研究任務(wù),提供措施,描述疾病或健康 相關(guān)事件的三間分 布 提出假設(shè),找出原因,揭示現(xiàn)象,探索分布內(nèi)在規(guī) 律影響因素分 析 檢驗假設(shè),提出策略和措施 評價有效性 進一步驗證假設(shè),3,病因的流行病學定義,那些能使人群發(fā)病概率升高的因素，就可認為是病因(也叫危險因素)，其中某個或多個因素不存在時，人群疾病頻率就會下降。 特點 適用對象：人群，而非個體 預防醫(yī)學角度降低人群發(fā)病率 因果聯(lián)系：病因與疾病間概率性聯(lián)系,4,群體觀點和概率論的觀點,偶然中孕育“必然” 一定條件下，在個體(或一次觀察)中表現(xiàn)的結(jié)果各不相同(或事前不能確定)偶

2、然性 在大量、重復觀察中（人群），結(jié)果的出現(xiàn)具有一定的規(guī)律性必然性,5,概率論/統(tǒng)計因果觀,因果聯(lián)系具有不確定性，本質(zhì)上是概率性的： 原因是使結(jié)果發(fā)生概率升高的事件或特征 原因不是決定性的，結(jié)果也不是必然性的,6,病因研究的過程,因果推斷,驗證假設(shè),檢驗假設(shè),提出假設(shè),現(xiàn)況研究：發(fā)現(xiàn)問題,病例對照研究：比較分析結(jié)果差異的原因,隊列研究：觀察不同原因結(jié)果的差異,實驗性研究：排除干擾、明確因果聯(lián)系,7,主要內(nèi)容,8,病例對照研究（case-control study）,以確診患有某特定疾病的病人為病例組，以不 患有該病但具有可比性的個體作為對照組，回 顧調(diào)查研究對象既往(發(fā)病前)某個或某些因素的

3、暴露情況，測量并比較兩組中暴露比例和/或暴 露水平的差異，研究該疾病與這個(這些) 因素 的關(guān)系 基本原理：相似的果，有相似的因；不同的果，有不同的因,9,病例對照研究（case-control study）,目的：探討疾病和所研究因素(暴露)之間的因果關(guān)聯(lián) 基本思想：病例組的暴露情況一定高于對照組 比較的內(nèi)涵： 比較的對象：病例組和對照組 比較的前提：可比性 比較的變量：既往暴露情況,10,病例對照研究 設(shè)計模式,11,屬于觀察研究：未施加干預措施 分析性研究：設(shè)立對照組 回顧性研究：由果及因 可用于分析暴露與疾病的聯(lián)系,病例對照研究 特點,12,病例對照研究 用途和分類,病因?qū)W研究：探討致

4、病因素或危險因素與疾病的關(guān)系 探索性病例對照研究：廣泛探索疾病的可能危險因素 驗證性病例對照研究：深入檢驗?zāi)硞€或幾個病因假設(shè),13,陰道腺癌患者及配對對照者母親的部分資料,14,吸煙與肺癌關(guān)系的研究,15,主要內(nèi)容,16,病例對照研究 設(shè)計與實施,研究目的和研究假設(shè) 研究設(shè)計方案 研究類型 研究對象 樣本含量 研究指標 資料收集 資料整理 資料分析 常見偏倚及其控制,17,（一） 研究目的與假設(shè),研究目的 廣泛探索疾病的可能危險因素 檢驗病因假設(shè)，即暴露與疾病間的因果關(guān)聯(lián) 研究假設(shè) 查閱文獻 既往描述性研究基礎(chǔ) eg：探討原發(fā)性肝癌與乙肝病毒感染的關(guān)系,18,（二） 研究設(shè)計方案 研究類型,匹

5、配，或稱配比(matching)：使組間某些已知的、對研究結(jié)果有影響的非研究因素(匹配因素)在病例組和對照組盡量相同的措施。 目的 提高研究效率 控制混雜因素 分類 不匹配或頻數(shù)匹配(frequency matching) 個體匹配(individual matching),19,病例與對照不匹配 對照無特殊的要求 隨機選擇一定數(shù)量非病例作為對照 對照的數(shù)量一般等于或多于病例 頻數(shù)匹配 匹配因素的構(gòu)成比例在病例組與對照組一致 對照的數(shù)量一般等于或多于病例 狹義的匹配不含此形式,（二） 研究設(shè)計方案 研究類型,20,（二） 研究設(shè)計方案 研究類型,個體匹配，也叫配對或配伍：給每一個病例按照匹配因

6、素(如年齡、性別等)相同或相近選擇一個或幾個對照，進行1:1或1:r匹配。 對照數(shù)目r：按pitman效率遞增公式,21,匹配法注意事項 （一） 慎重選擇匹配因素 不應(yīng)作為匹配因素的特征 可疑病因決不能作為匹配因素 研究因素與病因鏈上的中間環(huán)節(jié) 與研究因素有關(guān)但與疾病無關(guān)的特征,（二） 研究設(shè)計方案 研究類型,22,匹配的因素不宜過多 比例一般為1:1，最多不超過1:4 增加工作的難度 匹配過度（overmatching） 匹配過度 在病例對照研究匹配設(shè)計中，造成的研究因素被間接匹配，則研究因素的效應(yīng)被低估。 eg：吸煙、血脂、心血管疾病,匹配法注意事項 （二）,23,（二） 研究設(shè)計方案 研

7、究對象,確定目標人群研究現(xiàn)場 研究目的 代表性 可行性 確定研究對象：從目標人群中抽出的具有代表性人群 病例人群 對照人群,24,來源 醫(yī)院病例資料 社區(qū)人群資料 類型 新發(fā)病例 新近發(fā)生，回憶準確，首選 現(xiàn)患病例 回憶易受到影響，但數(shù)量多 死亡病例 誤差大，極少利用 病例的確定 診斷明確，盡量使用金標準 ，統(tǒng)一診斷標準,研究對象 病例的選擇,25,對照的選擇：目標人群中未患研究疾病的人 原則 范圍明確：非病例=健康人+患其他疾病病例 代表性：最好與病例的人群來源一致 可比性：非研究因素與病例組相同或相近 注意事項 排除已知與所研究危險因素有關(guān)的病種 排除患有多種疾病的病例 病種不要局限于一種

8、,研究對象 對照的選擇,26,條件： 未患此病的人（可以是其它疾病）； 不能為有共同危險因素的疾病病人； 除研究因素外其它條件一致； 來自同一人群； 來源： 從醫(yī)院病人中選對照； 從全人口中選對照； 從親屬、同事、鄰居中選對照。,研究對象 對照的選擇,27,樣本含量的估計,樣本量過大 人力、物力和時間上的浪費 樣本量過?。撼闃诱`差大 代表性差 假設(shè)檢驗時檢驗效能過低 隨機分配均衡性差 估計的基本原則 足夠代表性和檢驗效能前提下的最小樣本量,28,樣本含量的估計,需考慮的問題 抽樣方法：完全隨機抽樣 無應(yīng)答率：不超過10%或20% 比較指標總體參數(shù)的估計及統(tǒng)計學要求 設(shè)計方法 不匹配(頻數(shù)匹配)

9、 兩組例數(shù)相等 兩組例數(shù)不等 個體匹配(1:r),29,樣本含量的估計,已知條件 對照組暴露率0 病例組的暴露率1，或相對危險度rr或or,值及單雙側(cè)：一般取0.05雙側(cè) 檢驗效能(把握度)1-：一般要求不低于75%，常取80%或90%,30,不匹配(含頻數(shù)匹配) 兩組例數(shù)相等,樣本含量的估計,兩組例數(shù)不等,31,樣本含量的估計,1:1匹配：兩組間暴露的不一致率進行估計,32,研究內(nèi)容/指標,調(diào)查目的轉(zhuǎn)化成具體可測量的指標或項目 原則 相關(guān)性：少而精 客觀性：客觀指標優(yōu)先 可行性：具體、可測量 可接受性：測量方法簡單、可靠、易被接受,33,指標內(nèi)容： 研究因素 可能的混雜因素：一般人口學特征等

10、 調(diào)查表的內(nèi)容 調(diào)查表的名稱、編號 一般項目:姓名、性別、民族等 研究項目：研究變量，混雜因素 結(jié)尾部分：調(diào)查員簽名、調(diào)查日期等,研究內(nèi)容/指標,34,資料的收集方法,問卷調(diào)查：對對象或知情人詢問調(diào)查獲得 直接觀察 查閱記錄或檔案 體格檢查或?qū)嶒炇覚z查 環(huán)境調(diào)查與檢測,35,資料的整理,資料的核查清理：保證數(shù)據(jù)的完整、準確 人工抽查邏輯錯誤修正驗收歸檔 資料編碼，形成數(shù)據(jù)庫 資料的歸納、分組,36,資料分析,基本分析方法：比較病例與對照組中研究因素暴露的比例，估計研究因素與疾病發(fā)生的關(guān)聯(lián)強度 分類 不匹配、頻數(shù)匹配資料 匹配（配對）資料 基本步驟 一般特征描述 均衡性檢驗 兩組暴露情況比較 關(guān)

11、聯(lián)強度的度量 分層分析,37,對象一般特征的描述,對兩組人群特征進行描述，從而了解資料的一般情況 兩組的入組人數(shù) 調(diào)查對象的一般特征分組描述 年齡、性別、民族、地區(qū)等,38,39,均衡性分析,對除研究因素、匹配因素以外的其他特征、因素在兩組間的構(gòu)成情況的可比性進行統(tǒng)計學檢驗 若假設(shè)檢驗p，認為兩組在該特征上可比 若假設(shè)檢驗p，認為兩組在該特征上不可比，應(yīng)結(jié)合實際意義，考慮該因素為混雜因素 在暴露率比較及or的計算時進行控制 分層分析 多因素分析,40,資料分析,組間可比,兩組暴露情況的比較及統(tǒng)計學檢驗,計算關(guān)聯(lián)強度or值,估計總體or,組間不可比,多個因素水平,多因素分析,單個因素水平,分層分

12、析,各層or值相同,計算總的or,各層or不同（齊性檢驗）,總體同質(zhì),總體不同質(zhì),交互作用,回歸分析,41,42,資料分組整理，形成統(tǒng)計表：根據(jù)暴露情況(是否暴露或暴露分級)和疾病狀態(tài)(病例、對照)進行交叉分組統(tǒng)計頻數(shù)，形成列聯(lián)表,兩組暴露情況的比較,43,兩組暴露情況的比較,44,兩組暴露情況的比較,建立檢驗假設(shè)，確立檢驗水準 h0：病例組與對照組暴露率相同，即1= 0 h1：病例組與對照組暴露率不同，即1 0 =0.05 計算檢驗統(tǒng)計量：tmin=40，n=1418,45,兩組暴露情況的比較,確定p值，作出統(tǒng)計推斷 x2=19.13 ， 查卡方界值表， p0.001 ， 故按 =0.05水

13、準，可以認為病例和對照的暴露率不同，病例組暴露率較高,46,疾病與暴露關(guān)聯(lián)強度的度量 rr與or,相對危險度，rr 暴露組的暴露率與非暴露組的暴露率之比 在病例對照研究中不能得到 比值比or：病例對照研究中關(guān)聯(lián)強度度量指標 比值(odds)：是指事件發(fā)生的概率與不發(fā)生的概率之比，也叫暴露優(yōu)勢 事件發(fā)生率小于5%時，or是rr的極好近似值,47,or 又稱優(yōu)勢比，比值比，交叉乘積比指病例組中暴露人數(shù)與非暴露人數(shù)的比值除以對照組中暴露人數(shù)與非暴露人數(shù)的比值 公式 or：(a/c)/(b/d)=ad/bc,or值的計算,48,or值的意義,與rr一樣，反映暴露者患某種疾病的危險性較無暴露者高的程度

14、or=1，認為暴露和疾病無關(guān) or1，認為暴露是疾病發(fā)生的危險因素 or1，認為暴露是疾病發(fā)生的保護因素,49,or值的估計,當研究為抽樣研究時，所計算的or為根據(jù)樣本信息計算的樣本統(tǒng)計量，由于抽樣誤差的存在，外推到總體時，需對總體or進行估計。 區(qū)間估計 miettinen法 woolf法,50,or95%可信區(qū)間的解釋,在一次抽樣研究中，總體or落在所計算的區(qū)間可能性大小為95% 若可信區(qū)間包含1，則尚不能排除總體or=1 若可信區(qū)間不包含1，則可以認為總體or1,51,資料分析,組間可比,兩組暴露情況的比較及統(tǒng)計學檢驗,計算關(guān)聯(lián)強度or值,估計總體or,組間不可比,多個因素水平,多因素分

15、析,單個因素水平,分層分析,各層or值相同,計算總的or,各層or不同（齊性檢驗）,總體同質(zhì),總體不同質(zhì),交互作用,回歸分析,52,把研究人群根據(jù)某非研究因素的類別進行分層后分析暴露與疾病關(guān)聯(lián)的方法 發(fā)現(xiàn)分層因素與暴露間的交互作用(interaction) 識別并控制可能的混雜因素(confounder),分層分析,53,分層分析,54,分層分析,各層or接近或一致 假設(shè)檢驗各層總體or一致 計算總or及其可信區(qū)間,分層分析,各層or值相差較大 總體or齊性檢驗差異有統(tǒng)計學意義 分析交互作用,55,混雜因素的識別,必須是所研究疾病的獨立影響因素 必須與所研究暴露存在統(tǒng)計學關(guān)聯(lián) 不應(yīng)是暴露與疾病

16、因果鏈中的一個環(huán)節(jié)或中間變量專業(yè)上判定 eg: 性別：口服避孕藥與心梗,56,混雜因素的識別,混雜因素的識別：性別 在未服用oc組考察年齡與mi的關(guān)聯(lián) x2=7.27，p=0.007，or=0.48,57,混雜因素的識別,混雜因素的識別：年齡 是所研究疾病(mi)的獨立影響因素：在非暴露組考察混雜因素與疾病的關(guān)聯(lián),58,混雜因素的識別：性別 在對照組混雜因素與暴露的關(guān)聯(lián) x2=8.98，p=0.003，or=3.91,混雜因素的識別,59,分層分析 計算合并or與2值,mantel-haenszel提出的ormh：控制混雜因素后暴露與疾病間的關(guān)聯(lián)強度,mantel-haenszel x2檢驗：

17、對總體ormh是否等于1進行假設(shè)檢驗,60,分層分析 合并or的區(qū)間估計,ormh的區(qū)間：miettinen法,61,資料分析,組間可比,兩組暴露情況的比較及統(tǒng)計學檢驗,計算關(guān)聯(lián)強度or值,估計總體or,組間不可比,多個因素水平,多因素分析,單個因素水平,分層分析,各層or值相同,計算總的or,各層or不同（齊性檢驗）,總體同質(zhì),總體不同質(zhì),交互作用,回歸分析,62,交互作用,兩個或多個因素同時存在時，其共同效應(yīng)不等于單獨效應(yīng)的和或積 暴露與疾病之間的關(guān)聯(lián)強度隨著分層因素層(水 平)的改變而改變 客觀存在的真實效應(yīng)，與設(shè)計無關(guān)，不能通過 限制、匹配等消除 考察：各層or的同質(zhì)性檢驗（woolf

18、齊性檢驗）,63,分級暴露資料的分析,各暴露分級or的計算：以未暴露或暴露最低水平為參照組，計算其它暴露級別的or。,男性每日吸煙支數(shù)與肺癌的關(guān)系,64,分級暴露資料的分析,or的趨勢性x 2檢驗：說明or是否隨著暴露分級的改變呈現(xiàn)線性劑量反應(yīng)關(guān)系 暴露分級的定量化：設(shè)從最低分級開始有c個等 級，從0到c-1對暴露分級進行編碼得xi,65,1:1配對資料的分析,形成統(tǒng)計表暴露率的比較or的估計,配對四格表資料整理格式,66,1:1配對資料的分析,67,主要內(nèi)容,68,科研結(jié)果的真實可靠,科研道德,隨機誤差,系統(tǒng)誤差,觀察誤差,機遇 chance,偏倚 bias,臨床不同意見 clinical

19、disagreement,影響研究結(jié)果的因素,69,偏倚及其分類,定義： 又稱偏性，是指流行病學研究過程中，由一些已知或可控制的因素引起的、使研究結(jié)果或推論系統(tǒng)地偏離真實情況的系統(tǒng)誤差。 分類： 入選觀察對象選擇偏倚 收集信息信息偏倚 資料分析混雜偏倚,70,（一）選擇偏倚,由于選入的研究對象與未選入的研究對象某些特征上存在差異而引起的誤差 入院率偏倚 現(xiàn)患-新發(fā)病例偏倚 檢出癥候偏倚 時間效應(yīng)偏倚,71,入院率偏倚,又稱伯克森偏倚(berksons bias) 利用醫(yī)院住院病人為研究對象，根據(jù)是否患有 所研究疾病分為病例組和對照組 不同疾病及暴露水平不同導致入院率差異而造 成的偏倚,72,現(xiàn)

20、患病例新病例偏倚,也叫奈曼偏倚(neyman bias)，用于研究的病例一般為現(xiàn)患典型病例，其暴露特征往往不同于未選用的病例 不包括某些不典型病例、痊愈病例、潛伏期病例 不包括死亡病例 對研究結(jié)果的影響 只能說明暴露與是否存活的關(guān)系，而非與發(fā)病的關(guān)系 某些病人患病以后可能會改變其原來某些因素的暴露情況，從而低估了這種危險因素的作用,73,檢出(征候)偏倚,某因素在病因?qū)W上與某疾病本無關(guān)聯(lián)，但可 引起所研究疾病的癥狀或體征，從而促使患 者及早就診，提高了早期病例檢出率，從而 過高地估計了該因素的暴露程度,74,時間效應(yīng)偏倚,對于慢性疾病，從開始暴露于危險因素到出現(xiàn)明顯的臨床表現(xiàn)，往往經(jīng)歷一個較長

21、的時間過程，造成臨床表現(xiàn)不明顯者被歸入對照組，從而造成危險因素被低估 暴露后即將發(fā)生病變的人 暴露后已發(fā)生早期病變而但因缺乏早期檢測手 段未被診斷者,75,選擇性偏倚的控制,關(guān)鍵是認識偏倚，完善設(shè)計，預防其發(fā)生 合理選擇病例和對照，嚴格研究對象納入或排 除的標準 調(diào)查時明確規(guī)定納入標準為新發(fā)病例 盡可能減少無應(yīng)答和失訪，提高應(yīng)答率 采用多個對照組,76,（二）信息偏倚,在收集整理信息過程中由于測量暴露與結(jié)局的方法有缺陷造成的系統(tǒng)誤差 回憶偏倚 報告偏倚 調(diào)查員偏倚,77,回憶偏倚,由于研究對象不能準確、完整地回憶以往發(fā)生的事情和經(jīng)歷時所產(chǎn)生的差異 產(chǎn)生原因 調(diào)查事件或因素發(fā)生頻率低，未給研究對

22、象留下深刻的印象而被遺忘 調(diào)查事件是很久以前發(fā)生的事情，研究對象記憶不清或已經(jīng)遺忘 研究對象對所研究的事件或因素關(guān)心程度不同，回答問題的多少及準確性有所不同,78,報告偏倚,由于研究對象有意擴大或縮小某些信息造成的偏倚，也稱說謊偏倚 產(chǎn)生原因 臨床防治試驗中，研究對象知道自己的分組情況 研究涉及到被調(diào)查者的隱私以及不愿公開的敏感問題 調(diào)查涉及勞保、福利等問題，夸大 某些職業(yè)人群的進行健康調(diào)查時，縮小,79,調(diào)查者偏倚,在收集資料的過程中，由于調(diào)查員不恰當?shù)恼{(diào)查方式、方法、態(tài)度等帶來的偏倚 對同一問題不同調(diào)查員的理解不同 同一調(diào)查員對不同對象不統(tǒng)一，為取得有利結(jié) 論，誘導不同調(diào)查對象做有傾向性的回答,80,信息偏倚控制,盡量選擇客觀性指標 認真做好調(diào)查技術(shù)培訓 提高調(diào)查技巧，減少回憶偏倚和敏感問題不應(yīng)答率 檢查條件盡量一致 校準測量工具,81,（三）混雜偏倚,研究某個因素與某種疾病的關(guān)聯(lián)時，由于某個既與疾病有制約關(guān)系，又與所研究的暴露因素有聯(lián)系的外來因素的影響，掩蓋或夸大了所研究的暴露因素與