1、利尿藥和脫水藥,藥學(xué)院 藥理 焦波,第一節(jié) 利尿藥 利尿藥(diuretics)是一類直接作用于腎臟、能促進電解質(zhì)及水排出的一類藥物。,一、腎臟泌尿生理及利尿藥作用部位 尿液的生成是通過腎小球濾過、腎小管再吸收及分泌而實現(xiàn)的。 (一)腎小球濾過 血液流經(jīng)腎小球，除蛋白質(zhì)和血細(xì)胞外，其他成份均可濾過而形成原尿。約99%的原尿在腎小管被再吸收。 增加腎血流量及小球濾過率可利尿，但作用極弱。 目前常用的利尿藥多數(shù)是通過減少腎小管對電解質(zhì)及水的再吸收而發(fā)揮利尿作用的。,(二)腎小管 1.近曲小管 再吸收65%70% Na+。 吸收機制： Na+通過腔膜側(cè)進入胞內(nèi) Na+-H+反向轉(zhuǎn)運系統(tǒng)與H+按11進

2、行交換而進入細(xì)胞內(nèi) H+的產(chǎn)生來自H2O與CO2所生成的H2CO3，這一反應(yīng)需上皮細(xì)胞內(nèi)碳酸酐酶的催化，然后H2CO3再解離成H+和HCO3-，H+將Na+換入細(xì)胞內(nèi)，然后由Na+泵將Na+送至組織間液 通過基底膜離開細(xì)胞： 能量來源：鈉泵(K+、Na+、-ATPase)驅(qū)動，,2. 髓袢升枝粗段 吸收原尿中30%35%的Na+，而不伴有水的再吸收。 是高效利尿藥的重要作用部位 K+-Na+-2Cl-共同轉(zhuǎn)運(co-transport)系統(tǒng)：將2個Cl-，一個Na+和一個K+同向轉(zhuǎn)運到細(xì)胞內(nèi)。 轉(zhuǎn)運動力：動力來自間液側(cè)K+、Na+-ATP酶對胞內(nèi)Na+的泵出作用，即共同轉(zhuǎn)運的能量來自Na+濃度

3、差的勢能，進入胞內(nèi)的Cl-，通過間液側(cè)離開細(xì)胞，K+則沿著腔膜側(cè)的鉀通道進入小管腔內(nèi)，形成K+的再循環(huán)。,稀釋功能：原尿流經(jīng)髓袢升枝時，隨著NaCl的再吸收，小管液由腎乳頭部流向腎皮質(zhì)時，也逐漸由高滲變?yōu)榈蜐B，進而形成無溶質(zhì)的凈水(free water,CH2O)。 腎髓質(zhì)高滲：NaCl被再吸收到髓質(zhì)間質(zhì)后，由于髓袢的逆流倍增作用，以及在尿素的共同參與下，使髓袢所在的髓質(zhì)組織間液的滲透壓逐步提高，最后形成呈滲透壓梯度的髓質(zhì)高滲區(qū)。 濃縮功能：當(dāng)尿液流經(jīng)開口于髓質(zhì)乳頭的集合管時，由于管腔內(nèi)液體與高滲髓質(zhì)間存在著滲透壓差。并經(jīng)抗利尿激素的影響，水被再吸收，即水由管內(nèi)擴散出集合管，大量的水被再吸收回

4、去、稱凈水的再吸收。,3. 遠(yuǎn)曲小管及集合管 吸收原尿Na+約5%10%。 方式： Na+-Cl-同向轉(zhuǎn)向機制 噻嗪類 Na+-H+交換：H+和氨結(jié)合 Na+-K+交換過程，這是在醛固酮調(diào)節(jié)下進行的。,二、常用利尿劑 強效(高效能)利尿劑 中效利尿劑 弱效(低效能)利尿劑,（一）、強效利尿藥 藥物：呋噻米（furosemide,速尿） 依他尼酸（etacrynic acid,利尿酸） 作用快、強和短暫。 主要抑制髓袢升支粗段K+-Na+-2Cl-同向轉(zhuǎn)運系統(tǒng)妨礙NaCl的重吸收，影響尿的稀釋功能和濃縮功能。 臨床用于各種嚴(yán)重水腫及預(yù)防急性腎功能衰竭 主要不良反應(yīng)是水電解質(zhì)紊亂，耳毒性。,呋噻咪

5、（furosemide,速尿）,【藥理作用】 1. 利尿作用：作用強大，與劑量有關(guān)，有個體差異 機制：抑制腎小管髓袢升枝粗段K+-Na+-2Cl-共同轉(zhuǎn)運(co-transport)系統(tǒng)，妨礙NaCl的重吸收，抑制了 稀釋功能；濃縮功能。 K+-Na+、H+-Na+交換增加 2. 擴血管：擴張小動脈，降低腎血管阻力，增加腎血流量 與前列腺素分解酶有關(guān)，對急性腎功能衰竭有利。,【臨床應(yīng)用】 1. 水腫：嚴(yán)重水腫，不常規(guī)應(yīng)用 2. 急性肺水腫和腦水腫 擴血管 利尿 3. 預(yù)防急性腎衰： 擴血管增加腎血流量 利尿沖洗腎小管 4.加速毒物排出：配合輸液,【不良反應(yīng)】 1.水與電解質(zhì)紊亂 低血容量 低血

6、鉀：癥狀為惡心、嘔吐、腹脹、肌無力及心律失常等，嚴(yán)重時可引起心肌、骨骼肌及腎小管的器質(zhì)性損害及肝昏迷，故應(yīng)注意及時補充鉀鹽，加服留鉀利尿藥可避免或減少低血鉀的發(fā)生。 低血鈉 低氯堿血癥等。 注意糾正低血Mg2+,2. 胃腸道反應(yīng)：惡心、嘔吐、上腹部不適，大劑量時尚可出現(xiàn)胃腸出血。 3.耳毒性：眩暈、耳鳴、聽力減退或暫時性耳聾，腎衰者易發(fā)生。 原因：耳蝸管基底膜毛細(xì)胞受損傷，內(nèi)淋巴電解質(zhì)成分改變，如Na+、Cl-濃度的升高等可能與耳毒有關(guān)， 耳毒性主要發(fā)生在使用高劑量利尿藥時。 4. 其他 偶有皮疹、骨髓抑制。,【藥物相互作用】 氨基苷甙類抗生素及第一、二代頭孢菌素等可增強高效利尿藥的耳毒作用，

7、應(yīng)避免合用。 非甾體抗炎藥如吲朵美辛可減弱或抑制它們的排Na+作用，尤其在血容量降低時。 華法林、氯貝特等可與它們競爭血漿蛋白的結(jié)合部位，而增加藥物的毒性。,(二)中效利尿藥 噻嗪類利尿藥 噻嗪類(thiazides)利尿藥基本結(jié)構(gòu)相似。 利尿藥作用從弱到強的順序依次為： 氯噻嗪(chlorothiazide) 氫氯噻嗪(hydrochlorothiazide) 氫氟噻嗪(hydroflumethiazide) 芐氟噻嗪(bendroflumethiazide) 環(huán)戊噻嗪(cyclopenthiazide)。 氯酞酮(chlortalidon)無噻嗪環(huán)結(jié)構(gòu)，但其藥理作用相似 噻嗪類藥物的效能相

8、同，。,【體內(nèi)過程】 口服吸收良好，吸收率80%。 （氯噻嗪吸收率只有30%35%,稍差）， 在體內(nèi)不被代謝 排泄 腎小球濾過及近曲小管分泌 少量由膽汁排泄。,【藥理作用】 1. 利尿作用 中等強度利尿 機制：作用于髓袢升枝粗段皮質(zhì)部(遠(yuǎn)曲小管開始部位)干擾Na+、Cl-共同轉(zhuǎn)運系統(tǒng)，減少NaCl的重吸收。同時伴有K+的丟失。 對碳酸酐酶有輕度抑制作用，抑制H+-Na+交換，略增加HCO3-的排泄。,2. 降壓作用： 排鈉利尿 降低血管對CA的敏感性 3.抗尿崩癥 減少飲水 抑制磷酸二酯酶，增加遠(yuǎn)曲小管及集合管細(xì)胞內(nèi)cAMP的含量，后者能提高遠(yuǎn)曲小管對水的通透性。,【臨床應(yīng)用】 1. 水腫 輕

9、中度水腫 2. 降血壓 3. 尿崩癥 輕型,【不良反應(yīng)】 1.電解質(zhì)紊亂 低血鉀、低血鎂、低氯堿血癥等。 高血氨 2. 高尿酸血癥及血尿素氮增高 與尿酸競爭同一分泌機制，使尿酸排出減少。 3.升高血糖 抑制了胰島素的釋放和組織對葡萄糖的利用，糖尿病者慎用。 4.其他 偶有過敏反應(yīng)。,(三)低效利尿藥 留鉀利尿藥 螺內(nèi)酯(spironolactone) 氨苯蝶啶(triamterene) 阿米洛利(amiloride,螺內(nèi)酯(spironolactone) 【作用與用途】 利尿作用弱，起效慢而維時久留，僅當(dāng)體內(nèi)有醛固酮存在時才發(fā)揮作用。屬留鉀性利尿劑。 機制：結(jié)構(gòu)與醛固酮相似，螺內(nèi)酯可與醛固酮競

10、爭醛固酮受體，最終阻礙蛋白質(zhì)的合成，因此螺內(nèi)酯能抑制Na+-K+交換，減少Na+的再吸收和鉀的分泌，表現(xiàn)出排Na+留K+作用。 用于伴醛固酮升高的水腫，與丟鉀性利尿劑合用可預(yù)防低血鉀,附： 醛固酮：作用于遠(yuǎn)曲小管細(xì)胞，與胞漿受體結(jié)合成醛固酮-受體復(fù)合物，然后移入胞核，并誘導(dǎo)特異mRNA的形成，后者促進一種能調(diào)控管腔膜對Na+、K+通透性的蛋白質(zhì)的合成等。,【不良反應(yīng)】 久用可引起高血鉀，尤當(dāng)腎功能不良時，腎功能不良者禁用。 性激素樣副作用。,氨苯蝶啶(triamterene)、阿米洛利(amiloride) 二者結(jié)構(gòu)不同但作用相同。 【作用和用途】 作用于遠(yuǎn)曲小管及集合管，阻滯Na+通道而減少

11、Na+的再吸收，抑制K+-Na+交換，排鈉增加利尿。K+排泄減少。 單用效果差，與噻嗪類合用。 【不良反應(yīng)】 長期服用可引起高血鉀癥。腎功能不良者易發(fā)生。 葉酸缺乏 氨苯蝶啶抑制二氫葉酸還原酶，引起肝硬化病人服用此藥可發(fā)生巨幼紅細(xì)胞性貧血。,第二節(jié) 脫水藥 又稱滲透性利尿藥（osmotic diuretics）是指能使組織脫水的藥物。 包括： 甘露醇 山梨醇 高滲葡萄糖等。,特點： 易經(jīng)腎小球濾過； 不易被腎小管再吸收； 在體內(nèi)不被代謝； 不易從血管透入組織液中。 大量靜脈給藥時，可升高血漿滲透壓及腎小管腔液的滲透壓而產(chǎn)生脫水和利尿作用。,甘露醇（mannitol） 臨床用20%的高滲溶液。 【藥理作用】 1脫水作用：口服吸收極少。靜注后，不易從毛細(xì)血管滲入組織，提高血漿滲透壓，使組織間液水分向血漿轉(zhuǎn)移而產(chǎn)生組織脫水作用。 2利尿作用 稀釋血液而增加循環(huán)血容量及腎小球濾過率，增加管腔滲透壓，減少Na+和水的重吸收。 3. 增加腎血流量 擴張腎血管，與促進PGI2分泌有關(guān)。,【臨床應(yīng)用】 1預(yù)防急性腎功能衰竭 維持足夠的尿流量 稀釋有害物質(zhì) 改善急性腎衰早期的血流動力學(xué)變化 2腦水腫及青光眼 腦水腫首選藥 降低青光眼患者的房水量及眼內(nèi)壓，短期用于急性青光眼，或術(shù)前使用以降低眼內(nèi)壓。,【不良反應(yīng)】