1、2020/7/23,氨基糖苷類藥物,2020/7/23,主要內(nèi)容,氨基糖苷類藥物的分類及特點(diǎn) 氨基糖苷類的抗菌作用機(jī)制 抗菌活性和臨床應(yīng)用 喹諾酮類藥物不良反應(yīng) 耐藥機(jī)制和控制策略 合理用藥與注意事項(xiàng) 常用氨基糖苷類藥物,2020/7/23,氨基糖苷類抗生素的分類,基本結(jié)構(gòu)： 氨基環(huán)醇環(huán)通過糖苷鍵與一個(gè)或多個(gè)氨基糖結(jié)合。 氨基糖苷類抗生素按其來源、化學(xué)結(jié)構(gòu)及抗菌作用分類見表：,2020/7/23,氨基糖若類杭生素的分類,產(chǎn)生菌 化學(xué)結(jié)構(gòu) 第1代 第2代 第3代 鏈霉菌 假三糖類：鏈霉素類 鏈霉菌 假三糖類：新霉素類 新霉素 巴龍霉系 核糖霉索 假三糖類：卡那霉素類 卡那霉素 妥布霉素 阿米卡星

2、 地貝卡星 阿貝卡星 小單孢菌 假三糖類: 慶大霉素類 慶大霉素 異帕米星 小諾米星 依替米星 假三糖類：西索米星類 西索米星 奈替米星 假二糖類：阿司米星類 阿司米星 達(dá)地米星,2020/7/23,我院現(xiàn)有品種分類及使用分級(jí),2020/7/23,氨基糖苷類的共同特點(diǎn),結(jié)構(gòu)相似，均為有機(jī)堿化合物。 脂溶性小，口服難吸收。 不易通過血腦屏障。 大部分以原形從腎臟排泄。 抗菌譜廣，對(duì)革蘭陰性菌有殺菌作用。 阻礙細(xì)菌蛋白質(zhì)合成全過程，對(duì)靜止期細(xì)菌也有作用。 易產(chǎn)生耐藥性，各藥間有交叉耐藥性。,2020/7/23,氨基糖苷類抗生素的作用機(jī)制,能影響細(xì)菌蛋白質(zhì)合成的整個(gè)環(huán)節(jié)： 起始階段,抑制始動(dòng)復(fù)合物的

3、形成。 選擇性地與30S亞基上靶蛋白結(jié)合,使mRNA上的密碼錯(cuò)譯,導(dǎo)致異常無功能的蛋白質(zhì)合成。 阻礙終止因子(R)與核蛋白體A位結(jié)合,使已合成的肽鏈不能釋放并阻止70S核蛋白體的解離,最終造成菌體內(nèi)核蛋白體的耗竭。 可通過離子吸附作用附著于菌體表面造成胞膜缺損致使胞膜通透性增加,細(xì)胞內(nèi)鉀離子、腺嘌呤核苷酸、酶等重要物質(zhì)外漏,導(dǎo)致細(xì)菌死亡。,2020/7/23,氨基糖苷類抗生素的藥代動(dòng)力學(xué),吸收：胃腸道不吸收或極少吸收，胃腸疾病時(shí),吸收增加。肌注吸收迅速且完全,符合一級(jí)動(dòng)力學(xué)過程。靜脈內(nèi)給藥,濃度隨劑量而異。難以進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)和眼部。 分布：除鏈霉素外,很少與血清蛋白結(jié)合。分泌液和組織

4、中的濃度低, 腎皮質(zhì)和內(nèi)耳內(nèi)淋巴及濃度高。腦脊液藥物濃度則不到血藥濃度的1%, 胎兒血藥濃度約為母體的25%。 代謝：腎功能正常時(shí),血漿T1/2為2h3h，腎功能減退時(shí),其濃度與T1/2均明顯增加。 排泄：氨基糖苷類幾乎完全以原形經(jīng)腎小球?yàn)V過排出，其排泄符合一級(jí)動(dòng)力學(xué)過程,尿藥濃度極高,但腎功能減退時(shí)尿藥濃度可顯著減低。,2020/7/23,氨基糖苷類抗生素的抗菌活性,主要對(duì)需氧革蘭陰性桿菌有強(qiáng)大殺菌作用 。 對(duì)某些革蘭陽性也有良好的殺菌作用。 氨基糖苷類為殺菌藥,對(duì)靜止期細(xì)菌也有較強(qiáng)的作用。 與青霉素類或頭孢菌素類合用,?？扇〉脜f(xié)同作用。 其殺菌活力在一定范圍內(nèi)為濃度依賴性,并具有明顯的抗生

5、素后效應(yīng)(PAE)。,2020/7/23,氨基糖苷類抗生素的臨床應(yīng)用1,主要用于敏感需氧革蘭陰性桿菌(包括銅綠假單胞菌感染)所致嚴(yán)重全身感染,如膽道、骨和關(guān)節(jié)感染，肺炎、敗血癥、尿路感染、腦膜炎、皮膚軟組織感染等。常需聯(lián)用廣譜半合成青霉素類或頭孢菌素類。,2020/7/23,氨基糖苷類抗生素的臨床應(yīng)用2,治療病原菌未明的嚴(yán)重感染:預(yù)計(jì)以需氧革蘭陰性桿菌或銅綠假單胞菌引起者可能性較大時(shí)可采用此類抗生素，常需聯(lián)用廣譜半合成青霉素類或青霉素類與B-內(nèi)酰胺酶抑制劑的復(fù)方,或第3或第4代頭孢菌素,或氟喹諾酮類等。,2020/7/23,氨基糖苷類抗生素的臨床應(yīng)用3,嚴(yán)重葡萄球菌或腸球菌感染治療的聯(lián)合用藥之

6、一。如慶大霉素可與青霉素或氨芐西林聯(lián)合治療腸球菌心內(nèi)膜炎。,2020/7/23,氨基糖苷類抗生素的臨床應(yīng)用4,抗結(jié)核治療: 鏈霉素主要用于結(jié)核病初治病例，與異煙肼、利福平等聯(lián)合應(yīng)用。 阿米卡星亦可用于結(jié)核病的聯(lián)合治療, 以阿米卡星和左氧氟沙星為主的多藥聯(lián)合的方案,治療肺結(jié)核病取得了較好的療效。,2020/7/23,氨基糖苷類抗生素的臨床應(yīng)用5,大觀霉素僅適用于單純性淋?。o并發(fā)癥）,限于對(duì)青霉素、四環(huán)素（第一線藥物）等耐藥的淋病或患者對(duì)青霉素過敏者。,2020/7/23,氨基糖苷類抗生素的臨床應(yīng)用6,預(yù)防性應(yīng)用:慶大霉素與青霉素或氨芐西林聯(lián)用于心臟瓣膜病患者進(jìn)行腹部手術(shù)或盆腔手術(shù)前后,以預(yù)防心

7、內(nèi)膜炎(尤其腸球菌所致者)。青霉素過敏患者可改為與萬古霉素聯(lián)合應(yīng)用。 注意：氨基糖苷類與青霉素混合有體外滅活，兩藥不可混合注射或滴注。,2020/7/23,氨基糖苷類抗生素的臨床應(yīng)用7,其他: 鏈霉素或慶大霉素亦可用于土拉菌病、鼠疫及布魯菌病。 慶大霉素或新霉素口服可用于腸道感染或結(jié)腸手術(shù)前準(zhǔn)備。 慶大霉素局部滴眼可用于敏感細(xì)菌所致的眼部感染。 新霉素局部應(yīng)用可用于化膿性皮膚病、燒傷、潰瘍面的感染及眼部感染。,2020/7/23,氨基糖苷類抗生素的不良反應(yīng)耳毒性,可分為: (1)前庭功能損害。有眩暈、惡心、嘔吐、眼球震顫和平衡障礙。 (2)耳蝸神經(jīng)損害, 有聽力減退或耳聾。其程度、發(fā)生率與劑量

8、及療程大致成正相關(guān)。早期變化為可逆的,但超越一定程度時(shí),此種變化即不可逆轉(zhuǎn)。,2020/7/23,4 氨基糖苷類抗生素的不良反應(yīng)腎毒性,主要損害腎小管上皮細(xì)胞。 臨床主要表現(xiàn)為蛋白尿、管型尿、紅細(xì)胞尿等, 嚴(yán)重者可致氮質(zhì)血癥，腎功能減退等。其損害程度與劑量大小、療程長(zhǎng)短成正比。大多數(shù)為可逆性,應(yīng)注意及時(shí)停藥。,2020/7/23,氨基糖苷類抗生素的不良反應(yīng)神經(jīng)肌肉阻斷作用,可引起心肌抑制、周圍血管性血壓下降和呼吸衰竭等。若腎功能減退、血鈣過低、合用肌肉松弛劑或同時(shí)患有重癥肌無力者較易發(fā)生，雖然少見,但是有潛在的嚴(yán)重性。,2020/7/23,氨基糖苷類抗生素的不良反應(yīng),其它 ： 藥物過敏（搶救鏈

9、霉素過敏性休克宜用葡萄糖酸鈣） 造血系統(tǒng)毒性反應(yīng) 二重感染,2020/7/23,氨基糖苷類抗生素的耐藥機(jī)制和控制耐藥性的策略,主要耐藥機(jī)制為:(1)氨基糖苷類鈍化酶的產(chǎn)生,是臨床上耐藥性的最重要原因。2)細(xì)胞壁滲透性改變或細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)異常,多見于對(duì)阿米卡星耐藥的細(xì)菌。(3)作用靶位的改變,使藥物進(jìn)入菌體后不能與核糖體結(jié)合而發(fā)揮抗菌作用,較少見。 控制耐藥的策略包括1)對(duì)氨基糖苷類抗生素進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造。(2)使用鈍化酶抑制劑。(3)合理的臨床用藥。,2020/7/23,氨基糖苷類抗生素的合理用藥,根據(jù)藥敏試驗(yàn)選擇適當(dāng)?shù)目股兀苊饩植拷o藥,實(shí)行個(gè)體化給藥,必要時(shí)需作血藥濃度測(cè)定。 采用一種長(zhǎng)間隔給藥

10、法(1日1次給藥法)，其將傳統(tǒng)的1日多次給藥的總量1次給予。此法能獲得較傳統(tǒng)給藥法相同或更好的治療效果,安全性相當(dāng),甚至更安全。 對(duì)于腎功能減退者,給藥間隔時(shí)間可適當(dāng)延長(zhǎng)。,2020/7/23,氨基糖苷類抗生素的臨床應(yīng)用注意事項(xiàng),不用作輕中度感染和門診一線用藥。 通過胎盤進(jìn)入胎兒循環(huán)引起先天性耳聾,孕婦避免使用。 腎功能減退者應(yīng)采取較小治療量。 新生兒和嬰幼兒應(yīng)慎用,因?yàn)樗幬镌趦?nèi)耳停留時(shí)間更長(zhǎng)。 療程不宜超過2周,應(yīng)用時(shí)應(yīng)監(jiān)測(cè)聽力、尿常規(guī)及腎功能、前庭功能,有條件的應(yīng)監(jiān)測(cè)血藥濃度。 出現(xiàn)藥源性毒性反應(yīng),應(yīng)立即停藥,可應(yīng)用血管擴(kuò)張藥、能量合劑、多種維生素和鈣劑等治療。 盡量避免與加重毒性作用的藥

11、物聯(lián)用,如呋塞米(速尿)、 萬古霉素、肌松藥、堿性藥物(碳酸氫鈉、氨茶堿)等。 (8)加強(qiáng)藥物不良反應(yīng)監(jiān)測(cè),及時(shí)發(fā)現(xiàn)問題,及時(shí)停換藥。,2020/7/23,常用氨基糖苷類類藥物,鏈霉素 口服難吸收，肌注給藥。 與異煙肼或利福平聯(lián)用，對(duì)結(jié)核桿菌有強(qiáng)大的殺菌作用。 首選鼠疫和兔熱病治療。 易產(chǎn)生耐藥性，且持久不變，甚至出現(xiàn)耐藥菌株。 有單向交叉耐藥性,2020/7/23,常用氨基糖苷類類藥物,慶大霉素 口服不吸收，硫酸鹽易溶于水且穩(wěn)定。 綠膿桿菌有效，對(duì)革蘭陽性菌中金葡菌作用較強(qiáng)。 可致少數(shù)兒童不可逆遲發(fā)性耳聾。,2020/7/23,常用氨基糖苷類類藥物,阿米卡星（丁胺卡那） 卡那霉素半合成衍生物。 抗菌譜是氨基糖苷類最廣的。 對(duì)細(xì)菌產(chǎn)生的鈍化酶穩(wěn)定。,2020/7/23,常用氨基糖苷類類藥物,妥布霉素 抗綠膿桿菌作用比慶大強(qiáng)24倍，且對(duì)慶大耐藥的綠膿桿菌也有效。 常與羧芐西林合用治療耐藥綠膿桿菌。,2020/7/23,常用氨基糖苷類類藥物,奈替米星 對(duì)腸桿菌科大多數(shù)菌有強(qiáng)大抗菌活性。 對(duì)