1、高等藥物化學(xué),楊 健 副教授 昆明理工大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院 合成藥物化學(xué)研究室,前言,一 藥物化學(xué)的概念或定義(1) 藥物化學(xué)(Medicinal Chemistry)是研究用于預(yù)防,診斷和治療人和動物疾病的化合物(藥物)的設(shè)計和制造的學(xué)科.藥物化學(xué)涉及生物活性物質(zhì)的發(fā)現(xiàn),開發(fā)和鑒定, 以及在分子水平上對生理活性物質(zhì)的作用機制的研究.藥物化學(xué)主要以藥物研究為主,對一般生理活性物質(zhì)也進行研究,同時也包括對藥物及其關(guān)聯(lián)物質(zhì)代謝物的研究(IUPAC).,藥物化學(xué)的概念或定義(2) 藥物化學(xué)是一門發(fā)現(xiàn)與發(fā)明新藥,合成化學(xué)藥物,闡明藥物化學(xué)性質(zhì),研究藥物分子與機體細胞生物大分子之間相互作用規(guī)律的綜合性

2、學(xué)科(鄭虎教授主編,藥物化學(xué)-第六版). 藥物化學(xué)的概念或定義(3) 藥物化學(xué)是以辨證唯物的觀點和(現(xiàn)代科學(xué))方法研究化學(xué)藥物制備原理,生物效應(yīng)與機制,構(gòu)效關(guān)系(SAR, Structure-activity relationship)以及尋找新藥方法與途徑的一門學(xué)科(彭司勛主編,藥物化學(xué)-第三版),二 藥物化學(xué)的任務(wù)和工作內(nèi)容,研究(化學(xué))藥物的制備方法與原理 研究藥物分子的理化性質(zhì)如性狀,穩(wěn)定性,溶解性等 研究藥物分子化學(xué)結(jié)構(gòu)與生物活性/藥理活性的關(guān)系(SAR, Structure-activity relationship) 研究藥物分子與機體細胞生物大分子相互作用機制 研究藥物分子在機

3、體內(nèi)的代謝過程 研究發(fā)現(xiàn)新藥的途徑與方法 其它等等.,三 藥物化學(xué)的兩個階段,本科階段: 學(xué)習(xí)掌握藥物化學(xué)課程基本內(nèi)容, 按照臨床藥理分類和化學(xué)結(jié)構(gòu)分類進行各類別藥物的學(xué)習(xí),熟悉各類別藥物(特別是代表藥物)的化學(xué)結(jié)構(gòu)與特征, 藥物作用機制, 代表藥物的名稱,性狀描述,理化性質(zhì),體內(nèi)代謝, 構(gòu)效關(guān)系以及合成制備方法等. 熟悉藥物化學(xué)學(xué)科特點,了解藥物化學(xué)學(xué)科的一些基本理論, 新技術(shù), 新方法與發(fā)展方向. 研究生階段: 以從事藥學(xué)工作和藥物研究與開發(fā)為導(dǎo)向, 系統(tǒng)地學(xué)習(xí)藥物化學(xué)學(xué)科的近現(xiàn)代基礎(chǔ)理論, 藥物研究的一般規(guī)律,原理和方法, 熟悉當代藥物化學(xué)學(xué)科的新技術(shù),新方法與新特點.,四 常用藥物化學(xué)

4、參考書目與雜志(1),參考書目: 1)鄭虎 主編 藥物化學(xué) 第六版 人民衛(wèi)生出版社 2)彭司勛 主編, 藥物化學(xué) 第三版 化學(xué)工業(yè)出版社 3)David A. Williams; Thomas L. Lemke. Foyes Principles of Medicinal Chemistry FifthEdition 4)邱輟百 主編 藥物設(shè)計學(xué) 高等教育出版社 5)張萬年 主編 現(xiàn)代藥物設(shè)計學(xué) 中國醫(yī)藥科技出版社 6)徐文芳 主編 新藥設(shè)計原理與方法 中國醫(yī)藥科技出版社 7)Richard B. Silverman 主編, 郭宗儒譯 有機藥物化學(xué) (第二版) 化學(xué)工業(yè)出版社 8) Camil

5、le-Georges Wermuth; et al. The Practice of Medicinal Chemistry Academic Press, in London,四 常用藥物化學(xué)參考書目與雜志(2),期刊雜志: 中國藥物化學(xué)雜志 藥學(xué)學(xué)報 中草藥 中國海洋藥物 中國藥科大學(xué)學(xué)報* Journal of Medicinal Chemistry Tetrahedron/Tetrahedron Letters Bioorganic Medicinal Chemistry/ Bioorganic Medicinal Chemistry Letters Current Medicinal

6、 Chemistry Journal of Natural Products 專利參考(略),第一章 現(xiàn)代新藥的發(fā)現(xiàn)途徑（一）先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn),引言 先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)和優(yōu)化是 現(xiàn)(當)代發(fā)現(xiàn)新藥的前提! 傳統(tǒng)的藥物發(fā)現(xiàn)過程:經(jīng)驗式 近代的藥物發(fā)現(xiàn)過程:經(jīng)驗半經(jīng)驗式 現(xiàn)代的藥物發(fā)現(xiàn)過程:由經(jīng)驗半經(jīng)驗向理論指導(dǎo)設(shè)計轉(zhuǎn)化 當代的藥物發(fā)現(xiàn)過程:理論指導(dǎo)設(shè)計,1 先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)方法1.1從天然生物活性物質(zhì)中發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物,次代謝產(chǎn)物(Secondary metabolites),1 先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)方法1.1從天然生物活性物質(zhì)中發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物,1 先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)方法1.1從天然生物活性物質(zhì)中發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)

7、化合物,1 先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)1.2 組合化學(xué)方法產(chǎn)生先導(dǎo)化合物,概念: 組合化學(xué)(Combinatorial Chemistry)是用數(shù)學(xué)組合原理以交替輪作的方式,按照一定的順序共價鍵和分子結(jié)構(gòu)各構(gòu)件,批量合成不同分子實體化合物庫的一種方法. 用途: 可以在很短的時間內(nèi)(如一個星期內(nèi))合成得到上萬個化合物分子以滿足高通量藥理篩選.篩選時以各混合物形式篩選,假定在活性表現(xiàn)最高的子庫中含有活性最高的化合物分子 組合化學(xué)研究工作的三個階段: 1)組合庫的設(shè)計與合成 2)活性篩選 3)產(chǎn)物識別 三個階段均可由計算機控制自動操作. 組合合成技術(shù): 混分法(mix-split method) 其它方法(如

8、多中心法,茶袋法,等),混分法(mix-split method)原理: 也稱一珠一肽法.按照最后一組的活性測試結(jié)果后,按逐次回溯追查活性化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu).,1 先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)1.2 其它組合化學(xué)技術(shù)簡介,組合生物催化(Combinatorial Biocatalyst): 將生物催化與組合化學(xué)相結(jié)合,利用酶或微生物催化技術(shù),將先導(dǎo)化合物分子衍生產(chǎn)生擬天然的化合物群(庫). 組合生物合成(Combinatorial Biosynthesis): 通過遺傳操作將合成天然產(chǎn)物(活性產(chǎn)物/次代謝產(chǎn)物)的酶基因經(jīng)混合,匹配和交換導(dǎo)入到微生物細胞中,從而可由微生物發(fā)酵產(chǎn)生非天然的天然產(chǎn)物群(庫) 上述

9、結(jié)合生物技術(shù)的組合化學(xué)技術(shù)極大地豐富了天然化合物庫, 保持并增加了天然化合物庫的分子多樣性,提高化合物庫質(zhì)量.,1 先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)1.3 高通量篩選產(chǎn)生先導(dǎo)化合物,概念:高通量篩選(High-throughput screening)系利用自動化技術(shù)和放射性配體置換試驗和酶抑制試驗(或熒光測定技術(shù)), 可以同時(或在短時間內(nèi))對成千上萬甚或上百萬個化合物分子進行多種生物學(xué)靶體(Targets)進行活性篩選,以發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物. 技術(shù)環(huán)節(jié)或構(gòu)成: 1)自動化操作系統(tǒng) 2)分子, 細胞水平的高特異性篩選模型 3)高靈敏度的檢測系統(tǒng) 4)化合物庫 5)數(shù)據(jù)處理系統(tǒng) 高內(nèi)涵篩選(High-conten

10、t screening): 系指在保持細胞結(jié)構(gòu)和功能完整的前提下,盡可能同時檢測被篩化合物對細胞生長, 分化,遷移,凋亡,代謝,以及信號傳導(dǎo)的影響, 在篩選過程中即了解該化合物關(guān)于活性, 毒性以及成藥性.,1 先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)1.4 虛擬篩選發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物,概念: 虛擬篩選(Virtual Screening)系利用分子模擬(molecular modeling)等理論計算方法和高性能計算機, 從化合物數(shù)據(jù)庫中搜索出新的可以生物學(xué)靶體結(jié)合,具有潛在生物學(xué)活性的化合物,再經(jīng)合成驗證活性,從而發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物. 操作方式: 1)基于靶點結(jié)構(gòu)的虛擬篩選(Target-based virtual scr

11、eening) 全新藥物設(shè)計(De novo drug design) 基于靶點結(jié)合位點的數(shù)據(jù)庫搜尋(Site-directed database searching) 2)基于配體結(jié)構(gòu)的虛擬篩選(Ligand-based virtual screening) 關(guān)鍵詞: molecular docking/pharmacophore,1 先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)1.5 以生物化學(xué)為基礎(chǔ)發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物,1 先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)1.5 以生物化學(xué)為基礎(chǔ)發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物,1 先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)1.5 以生物化學(xué)為基礎(chǔ)發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物,1 先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)1.5 以生物化學(xué)為基礎(chǔ)發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物,1 先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)1.5 其它以生物化學(xué)為基礎(chǔ)發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物,血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑 白三烯受體拮抗劑: 普倫司特 H2 受體拮抗劑 葡萄糖苷酶抑制劑 阿卡波糖 葉酸代謝拮抗劑 磺胺類抗菌藥/甲氨喋呤 其它(略),1 先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)1.6 基于臨床副作用發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物,1 先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)1.6 基于臨床副作用發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物,1 先導(dǎo)化合物的發(fā)