1、第三章 麻醉藥（Anesthetic Agents）,全身麻醉藥（General anesthetics） 作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，使其受到可逆性抑制，從而使意識、感覺特別是痛覺消失和骨骼肌松弛 局部麻醉藥（Local anesthetics） 作用于神經(jīng)末梢或神經(jīng)干周圍，可逆性地阻斷感覺神經(jīng)沖動的產(chǎn) 生和傳導(dǎo)，在意識清醒條件下使局部痛覺等暫時消失,分類,第一節(jié) 全身麻醉藥 （General Anesthetics）,根據(jù)給藥途徑不同，可分為： 吸入麻醉藥（Inhalation anesthetics） 靜脈麻醉藥（Intravenous anesthetics）,發(fā)展,列子湯問篇中記載：“魯公扈

2、，趙齊嬰二人有疾，同請扁鵲求治，扁鵲遂令二人飲毒酒，迷死三日，剖胃探心，易而置之，投以神藥，既吾如初，二人辭歸” 后漢書華陀傳中記載“疾發(fā)結(jié)于內(nèi)，針?biāo)幩荒芗罢?，全先以酒服麻沸散，既麻無所覺。因刳破腹脊抽割積聚，若在腸胃，則斷截前洗，除去疾穢，既而縫合，付以神膏，四五日創(chuàng)愈” 明代藥物學(xué)家李時珍(15181593)，在本草綱目寫明“八月采此花，七月采火麻子花，陰干，等分為末，熱酒調(diào)服三錢，少頃皆昏如醉，劇瘡炙火、宜先服此，則不覺苦也”。,吸入性麻醉藥 (Inhalation Aneathetics),又稱揮發(fā)性麻醉藥（Volatile anesthetics），當(dāng)藥物與一定比例的空氣或氧氣混合

3、后，由呼吸進(jìn)入肺泡，擴(kuò)散進(jìn)入血液，借分子的彌散作用分布至神經(jīng)組織，發(fā)揮麻醉作用。 吸入麻醉藥通常是一類化學(xué)性質(zhì)不活潑的氣體或易揮發(fā)的液體，其化學(xué)結(jié)構(gòu)類型有脂肪烴類、鹵烴類、醚類及無機(jī)化合物等。,最早應(yīng)用于外科手術(shù)的全身麻醉藥有： 氧化亞氮(Nitrous Oxide)1844：唯一的一個氣態(tài)吸入性麻醉藥；良好的鎮(zhèn)痛作用及毒性低等優(yōu)點(diǎn)，但是麻醉作用較弱；常與其它全麻藥配合使用（復(fù)合麻醉），單獨(dú)使用易造成缺氧，病人呼吸困難 笑氣 乙醚( Ether)1842：乙醚具有麻醉期清楚、易于控制并具有良好的鎮(zhèn)痛及肌肉松馳作用，但是由于易燃、易爆，刺激呼吸道使腺體分泌增加，易發(fā)生意外事故等缺點(diǎn)，現(xiàn)已少用 氯

4、仿（Chloroform）1847：對肝、腎的毒性大，已被淘汰,低分子量的脂肪醚-其強(qiáng)度隨碳鏈的增長而毒性增加如：乙醚、乙烯基乙醚，雙乙烯基乙醚缺點(diǎn)：易燃、易爆或毒性較大等 低分子量的烴類：環(huán)丙烷 因毒性較大，易爆炸，價格昂貴也很少使用 在烴類及醚類分子中引入鹵原子可增強(qiáng)化學(xué)穩(wěn)定性，降低易燃性，增強(qiáng)麻醉作用，但卻使毒性增大。 后來發(fā)現(xiàn)引入氟原子，毒性比引入其它鹵原子小，從而相繼發(fā)現(xiàn)了有應(yīng)用價值的氟烷和甲氧氟烷、恩氟烷 、異氟烷、七氟烷、地氟烷等。,理想麻醉藥的特點(diǎn)：,作用強(qiáng) 使用時操作簡單 有適當(dāng)?shù)募∪馑沙诤玩?zhèn)痛作用，無副作用 化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定 安全計量范圍寬，且價格低廉,靜脈麻醉藥（Intrav

5、enous anesthetics）,靜脈麻醉藥又稱非吸入性全身麻醉藥（Non-inhalation Anesthetics），這類麻醉藥直接由靜脈給藥，其麻醉作用迅速，對呼吸道無刺激作用，不良反應(yīng)少，使用方便，目前在臨床上占有重要地位。 巴比妥類藥物 ：,超短時作用的巴比妥類藥物,依托咪酯為超短時作用的非巴比妥類催眠劑，靜脈注射后，可誘導(dǎo)睡眠，持續(xù)時間短, 用于誘導(dǎo)麻醉時，通常與鎮(zhèn)痛藥、肌松藥及吸入麻醉藥合用。 丙泊酚是靜脈給藥，其作用與硫噴妥鈉相似，可迅速誘導(dǎo)麻醉，連續(xù)注射給藥可以維持麻醉，常與鎮(zhèn)痛藥或吸入麻醉藥合用。它具有入睡迅速、清醒快、恢復(fù)好等優(yōu)點(diǎn)，目前已成為門診短小手術(shù)常用藥物。

6、氯胺酮與其它全麻藥不同，選擇性地阻斷痛覺向丘腦和大腦皮層傳導(dǎo)，麻醉時病人呈淺睡狀態(tài)，痛覺完全消失，意識模糊，呈木僵狀態(tài)，稱為分離麻醉（Dissociative anesthesia）。 羥丁酸鈉麻醉作用較弱，無鎮(zhèn)痛和肌肉松馳作用，但毒性較小，常與鎮(zhèn)痛藥、肌松藥合用，用于誘導(dǎo)麻醉或維持麻醉。 丙泮尼地為超短時靜脈麻醉藥，作用與硫噴妥鈉相似，持續(xù)時間短，適用于小手術(shù)，臨床用于誘導(dǎo)麻醉及短中小手術(shù)的麻醉，但易發(fā)生過敏反應(yīng)，目前已少用。,全麻藥作用機(jī)制,脂質(zhì)學(xué)說（lipid theory)：作用強(qiáng)度與脂溶性成正比但不能解釋芳香族化合物沒有麻醉作用在分子水平上說明作用部位是疏水性的。 細(xì)胞膜學(xué)說：作用于

7、細(xì)胞膜上的脂質(zhì)或蛋白質(zhì)分子，離子通道性能改變，細(xì)胞膜厚度增加。,鹽酸氯胺酮（Ketamine Hydrochloride）,化學(xué)名為2-(2-氯苯基)-2-(甲氨基)-環(huán)己酮鹽酸鹽（2-（2-Chlorophenyl）-2-（methylamino） cyclohexanone hydrochloride）。又名凱他那（Ketaler），俗稱K粉 。,合成：,本品為-苯基-胺基環(huán)己酮結(jié)構(gòu)，常規(guī)方法難以合成，需通過重排法制備。,本品結(jié)構(gòu)中含有一個手性碳原子，臨床上常用其外消旋體，但其右旋體的活性要大于左旋體，S（）所產(chǎn)生的鎮(zhèn)痛和安眠作用分別為R（）的3倍和1.5倍，麻醉作用強(qiáng)度是R（）體的3.4

8、倍，出現(xiàn)惡夢幻覺等副作用也比左旋體少。 氯胺酮主要在肝臟代謝為去甲氯胺酮，去甲氯胺酮有鎮(zhèn)痛作用，相當(dāng)于氯胺酮的1/3。 本品能選擇性地阻斷痛覺，麻醉時呈淺睡狀態(tài)，痛覺消失，意識模糊，但意識和感覺分離。其缺點(diǎn)是肌張力增加，心率加快，血壓上升，并有幻覺惡夢等副作用。由于易產(chǎn)生幻覺，被濫用為毒品，故其原料藥及制劑屬類精神藥品，應(yīng)按照國家規(guī)定進(jìn)行管理和使用。 本品為靜脈麻醉藥，亦可肌肉注射。用于休克病人的手術(shù)，由于麻醉作用時間短，故多用于門診病人和兒童及燒傷病人換藥。,第二節(jié) 局部麻醉藥 （Local Anesthetics）,局部麻醉藥簡稱局麻藥，是指在身體局部范圍內(nèi)能暫時、完全地和可逆地阻斷神經(jīng)傳

9、導(dǎo)，即在意識未消失地情況下使身體的某一部分失去感覺，以便進(jìn)行外科手術(shù)的藥物。 局部麻醉藥普遍用于口腔科、眼科、婦科和外科小手術(shù)以暫時解除疼痛。,1.局麻藥的發(fā)展 2.局麻藥的結(jié)構(gòu)類型 3.局麻藥的構(gòu)效關(guān)系 4.典型藥物介紹,1.局部麻醉藥的發(fā)展(Development of Local Anesthetics),1855年尼曼(Niemann)從古柯樹葉中首次提取出可卡因 1884年首先用于臨床,無活性,有活性,有活性,結(jié)論： 苯甲酸酯結(jié)構(gòu)對 局部麻醉作用有 關(guān)鍵作用,確定了苯甲酸酯的局部麻醉作用后，便對可卡因母核愛康寧結(jié)構(gòu)進(jìn)行改造和簡化。當(dāng)去除可卡因的N-甲基后，對生理活性無顯著的影響，但毒

10、性增大；若將氮原子季胺化，則活性喪失。對可卡因母核愛康寧結(jié)構(gòu)進(jìn)一步簡化,愛康寧雙環(huán)結(jié)構(gòu) 并非局部麻醉作用所必須結(jié)構(gòu),對苯甲酸酯類化合物進(jìn)行了大量研究,普魯卡因的發(fā)現(xiàn)，使人們認(rèn)識到對氨基苯甲酸酯結(jié)構(gòu)在局麻藥物中的重要作用，對氨基苯甲酸酯結(jié)構(gòu)的研究，發(fā)展了酰胺類、氨基酮類、氨基醚類等結(jié)構(gòu)類型的其它局部麻醉藥。 從可卡因結(jié)構(gòu)的研究到普魯卡因的發(fā)現(xiàn)，芳酸酯類局麻藥的成功發(fā)現(xiàn)，是以天然化合物結(jié)構(gòu)出發(fā)設(shè)計和發(fā)現(xiàn)新藥的典型例子之一。,2.局麻藥的結(jié)構(gòu)類型(Structures of Local Anesthetics),芳酸酯類（AromaticAcid Esters） 酰胺類（Amides） 氨基酮類（A

11、mino Ketones） 氨基醚類（Amino Ethers） 氨基甲酸酯類（Amino Carbamates）,芳酸酯類（Aromatic Acid Esters）,普魯卡因的局部麻醉作用不夠強(qiáng)，也不夠穩(wěn)定，易于水解。為了克服普魯卡因的上述缺點(diǎn)，又合成了許多普魯卡因結(jié)構(gòu)類似物。 在普魯卡因苯環(huán)上以其它基團(tuán)取代，因空間位阻作用而使酯基水解速度減慢，并可使局麻作用增強(qiáng)。如氯普魯卡因（Chloroprocaine）、羥普魯卡因（Hydroxyprocaine）等其麻醉作用均比普魯卡因強(qiáng)，作用時間延長，臨床上主要用于浸潤麻醉。, 對位-NH2以烷基取代，局麻作用增強(qiáng)，但毒性也增加，如丁卡因 （Te

12、tracaine)，局麻作用比普魯卡因強(qiáng)10倍，且穿透力較強(qiáng)，臨床用于浸潤麻醉和眼角膜的表面麻醉。對位氨基以烷氧基取代時，其局麻作用與氨基化合物相似，如對乙氧卡因（Parethoxycaine） 側(cè)鏈碳鏈改變，可使麻醉作用時間延長，穩(wěn)定性增加，如徒托卡 因（Tutocaine）、二甲卡因（Dimethocaine），因側(cè)鏈上甲基的 空間位阻作用，使酯鏈不易水解，局麻作用時間延長。, 羧酸酯中，以其電子等排體-S-代替-O-，則脂溶性增大，顯效迅速，硫卡因（Thiocaine）的局麻作用較普魯卡因強(qiáng)，毒性增大，可用于浸潤麻醉及表面麻醉，但由于毒性大，已停用。,酰胺類（Amides）,具有麻醉作用

13、的天然生物堿Isogramine的發(fā)現(xiàn)，導(dǎo)致了酰胺類局麻藥利多卡因（Lidocaine）的合成。 利多卡因的局麻作用比普魯卡因更強(qiáng)，作用時間延長1倍，穿透性、擴(kuò)散性強(qiáng)，為臨床常用的局麻藥，主要用于阻滯麻醉及硬膜外麻醉。由于對室性心律失常療效較好，也被用作抗心律失常藥。,三甲卡因（Trimecaine），在臨床上得到廣泛的應(yīng)用。丙胺卡因（Prilocaine），其麻醉作用和時間較利多卡因長而毒性低，用于浸潤麻醉表面麻醉及硬膜外麻醉。,氨基酮類（Amino Ketones）,以-CH2-代替酯基中的-O-得到其電子等排體酮類化合物,何謂 電子等排體？,在生物領(lǐng)域里表現(xiàn)為生物電子等排。 經(jīng)典和非經(jīng)典

14、 經(jīng)典的生物電子等排體：指價鍵的等效性，即具有相同的最外層電子排布的原子或基團(tuán)。 非經(jīng)典的生物電子等排體：1）可替代性基團(tuán)如CH=CH，S，O ，NH2）環(huán)與非環(huán)的替換，如,氨基醚類（Amino Ethers）,醚鍵代替酯或酰胺基，醚鍵較酯基或酰胺基穩(wěn)定，可產(chǎn)生強(qiáng)而持久的麻醉作用,奎尼卡因表面麻醉作用比可卡因 強(qiáng)約1000倍，而毒性僅為可卡因 的2倍,氨基甲酸酯類（Amino Carbamates）,局麻藥作用機(jī)制,神經(jīng)沖動傳導(dǎo)過程：神經(jīng)受到刺激 細(xì)胞膜穩(wěn)定性改變 Na+ 內(nèi)流, K+ 外流 去極化產(chǎn)生動作電位 引起神經(jīng)沖動傳導(dǎo) 局麻藥的陽離子部分與離子通道內(nèi)的磷酸基結(jié)合，阻斷了Na+離子內(nèi)流

15、，從而阻斷了神經(jīng)沖動的傳導(dǎo),3.局麻藥的構(gòu)效關(guān)系（Structure-Activity Relationships of Local Anesthetics）,局麻藥的化學(xué)結(jié)構(gòu)類型較多，有酯、酰胺、酮、醚、及氨基甲酸酯等類型，其結(jié)構(gòu)特異性較低，很難用一種通式表示其基本結(jié)構(gòu)。 但從絕大多數(shù)局部麻醉藥的結(jié)構(gòu)可以概括出此類藥物的基本骨架由三部分構(gòu)成：即親脂性部分（）、中間連接鏈（）和親水性部分（）。,（1）親脂性部分（） a.芳烴、芳雜環(huán)、苯環(huán)的作用較強(qiáng) b.苯環(huán)上引入給電子的氨基、羥基、烷氧基時， 局麻作用增強(qiáng)，而吸電子取代基則作用減弱 c.氨基處于羰基的對位最好,苯環(huán)上若再有其它取代基如氯、羥基

16、、烷氧基時，由于位阻作用而延緩了酯的水解，因此，活性增強(qiáng)，作用時間延長 氨基上代以烷基可以增強(qiáng)活性，但毒性要增加 （2）中間連接部分（） 羰基部分與烷基部分共同組成 羰基部分:作用時間及作用強(qiáng)度有關(guān), 作用時間:酮酰胺硫代酯酯 穩(wěn)定性有關(guān) 作用強(qiáng)度:硫代酯酯酮酰胺 ,硫卡因(2)普魯卡因(1)普魯卡因胺(1/100) 烷基部分:碳原子數(shù)2-3個，酯鍵的-碳原子上有烷基取代，由于位阻，使酯鍵較難水解，局麻作用增強(qiáng)，但毒性也增大 （3）親水性部分（） 大多為叔胺，仲胺的刺激性較大，季胺由于表現(xiàn)為箭毒樣作用而不用。氮原子上的取代基碳原子總和以3-5時作用最強(qiáng),脂水分配系數(shù)P,脂水分配系數(shù)（P）：藥物

17、在有機(jī)相正辛醇中的物質(zhì)的量的濃度與在水中的濃度的比值。 P=C正辛醇/ C水,4.典型藥物介紹,鹽酸普魯卡因（Procaine Hydrochloride） 鹽酸利多卡因（Lidocaine Hydrochloride）,鹽酸普魯卡因（Procaine Hydrochloride）,又名奴佛卡因（Novocaine）, 化學(xué)名：4-氨基苯甲酸-2-（二乙氨基）乙酯鹽酸鹽 4-Aminobenzoic acid-2-(diethylamino)ethyl ester Hydrochloride 合成方法：方法較多，國內(nèi)主要采用如下方法,環(huán)境污染問題,局部麻醉作用良好，毒性低，無成癮性，是國內(nèi)外臨

18、床廣泛應(yīng)用的基本藥物之一。臨床主要用于浸潤麻醉、傳導(dǎo)麻醉及封閉療法等。,副產(chǎn)物： 對氨基苯甲酸對皮膚的刺激比較大，且毒副作用較強(qiáng)，故在藥品生產(chǎn)和貯存過程中，需按藥典規(guī)定對對氨基苯甲酸進(jìn)行限量檢查 理化性質(zhì)： 鹽酸普魯卡因分子中酯基的水解，不僅是引起藥物不穩(wěn)定的因素，也是藥物在體內(nèi)代謝的主要過程。其水解速度受溫度和pH的影響較大，在pH 33.5時最穩(wěn)定，在堿性、中性及強(qiáng)酸性下均易水解，在pH相同時，溫度升高，水解速度增大。 結(jié)構(gòu)中含芳伯氨基，易被氧化變色，當(dāng)pH增大或溫度升高均可加速氧化，紫外線、氧、重金屬離子等均可加速本品的分解變色。故生產(chǎn)中常加入焦亞硫酸鈉（保險粉）作為抗氧劑。,鹽酸利多卡

19、因（Lidocaine Hydrochloride）,又名賽羅卡因（Xylocaine）,化學(xué)名:2-(二乙氨基)-N-(2,6-二甲基苯基)乙酰胺鹽酸鹽一水合物2-(Diethylamino)-N-(2,6-dimethylphenyl)acetamide hydrochloride monohydrate 合成方法：,本品麻醉作用較強(qiáng)，為普魯卡因的29倍，穿透力強(qiáng)，起效快，維持時間長，用于各種麻醉。利多卡因還具有抗心律失常作用，尤其對室性心率失常療效較好。,理化性質(zhì)： 鹽酸利多卡因?yàn)榉枷惆返孽０坊衔铮０锋I比酯鍵穩(wěn)定，另一方面由于利多卡因的酰胺基的鄰位有兩個甲基，空間位阻較大，使利多卡因

20、在酸性或堿性溶液中均不易發(fā)生水解，體內(nèi)酶解速度也比較慢。這也是利多卡因較普魯卡因作用強(qiáng)，維持時間長，毒性大的原因之一 。,本章小結(jié),根據(jù)作用特點(diǎn)和用途不同，麻醉藥分為全身麻醉藥和局部麻醉藥兩大類。全身麻醉藥作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，使其受到可逆性抑制，從而使意識、感覺特別是痛覺消失和骨骼肌松弛，局部麻醉藥則作用于神經(jīng)末梢或神經(jīng)干周圍，可逆性地阻斷感覺神經(jīng)沖動的產(chǎn)生和傳導(dǎo)，在意識清醒條件下使局部痛覺等暫時消失，便于進(jìn)行外科手術(shù)。 局部麻醉藥簡稱局麻藥，根據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)不同分為：芳酸酯類：其常用藥物有普魯卡因、丁卡因、徒托卡因、二甲卡因等。酰胺類：常用藥物有利多卡因、丙胺卡因、甲哌卡因、布比卡因、依替卡因、

21、羅哌卡因等。氨基酮類：以電子等排體-CH2-代替酯類局麻藥結(jié)構(gòu)中酯基中的-O-形成氨基酮類化合物，如達(dá)克羅寧、法立卡因。氨基醚類：用醚鍵代替局麻藥化學(xué)結(jié)構(gòu)中的酯或酰胺基，由于醚鍵較酯基或酰胺基穩(wěn)定，麻醉作用強(qiáng)而持久，如奎尼卡因、普莫卡因。氨基甲酸酯類：如地哌冬、庚卡因。,局麻藥的構(gòu)效關(guān)系：局麻藥化學(xué)結(jié)構(gòu)類型較多，從絕大多數(shù)局部麻醉藥的結(jié)構(gòu)可以概括出此類藥物的基本結(jié)構(gòu)由三部分構(gòu)成：親脂性部分（）、中間連接鏈（）和親水性部分（）。 親脂性部分（）以苯環(huán)的作用最強(qiáng)，其次為芳雜環(huán)，苯環(huán)上引入給電子基（氨基、羥基、烷氧基），活性增強(qiáng)，而吸電子取代基則作用減弱。中間連接部分（）與麻醉藥作用持效時間及作用強(qiáng)度有關(guān)。當(dāng)羰基部分為酮、酰胺、硫代酯或酯時，其作用持續(xù)時間為：酮酰胺硫代酯酯，即隨著易被酯酶水解，穩(wěn)定性的降低而作用時間變短。其麻醉作用強(qiáng)度為：硫代酯酯酮酰胺。烷基部分碳原子數(shù)以23為好。親水性部分（）大多為叔胺，也可為脂環(huán)胺，其中以哌啶的作用最強(qiáng)。氮原子上的取代基