1、腎臟病理學(xué)-腎小管上皮細(xì)胞疾病及其發(fā)病機(jī)制，衛(wèi)詩醫(yī)學(xué)院院長，1。腎小管上皮細(xì)胞功能，1。腎小管上皮細(xì)胞(tec)的重吸收功能，通過主動(dòng)、被動(dòng)和吞咽(吞咽)功能，腎小管上皮細(xì)胞可以治療電解質(zhì)(鈉、氯、鉀、碳酸氫鹽- 3)、葡萄糖、氨基酸和2。腎小管上皮細(xì)胞的分泌和排泄功能(1)鉀、氫、氨、堿性磷酸鹽(磷酸二氫鈉)的分泌和酸性磷酸鹽(磷酸二氫鈉)的排泄功能；na2hpo4/nah2po4是血漿中一對重要的緩沖物質(zhì)。3。調(diào)節(jié)水和電解質(zhì)的平衡(1)通過尿液的濃縮和稀釋來調(diào)節(jié)水和鈉的平衡以及滲透壓。(2)調(diào)節(jié)電解質(zhì)平衡通過調(diào)節(jié)尿鈉排出量，體內(nèi)血鈉濃度保持相對穩(wěn)定(血鈉濃度維持在142摩爾/升，變化范圍不

2、超過2%)。體內(nèi)血鉀濃度通過排出的鉀量保持相對穩(wěn)定。原則上，少吃少放，但不同于血鈉的調(diào)節(jié)，不吃鉀時(shí)，腎臟也會(huì)排出一定量的鉀，因此不能進(jìn)食的患者在臨床上應(yīng)注意補(bǔ)充鉀。4、調(diào)節(jié)酸堿平衡功能腎小管上皮細(xì)胞通過排出多少碳酸氫鹽來調(diào)節(jié)體內(nèi)的酸堿平衡；當(dāng)體內(nèi)出現(xiàn)酸中毒時(shí)，碳酸氫鹽的排泄減少，重吸收增加，以補(bǔ)充血液中的堿儲(chǔ)備。當(dāng)體內(nèi)有更多的堿時(shí)，排泄就會(huì)增加，以達(dá)到體內(nèi)酸堿的動(dòng)態(tài)平衡?？傊?，腎小球每天濾出的原始尿液為180-200毫升，而成人每天的尿液輸出量僅為原始尿液的1%。終末尿與原始尿不僅在數(shù)量上不同，而且在溶質(zhì)組成上也不同。只有當(dāng)原始尿液流經(jīng)腎小管時(shí)，99%以上的水、電解質(zhì)、葡萄糖、氨基酸和碳酸氫鹽

3、才被腎小管上皮細(xì)胞重新吸收到血液中；同時(shí)，大量的鉀離子、氫離子、氨離子、有機(jī)酸、有機(jī)堿等。被分泌到腎小管液中，使腎臟發(fā)揮作用，重新吸收身體可利用的物質(zhì)，排出體內(nèi)代謝產(chǎn)物，從而維持體內(nèi)水、電解質(zhì)和酸堿的平衡，對維持體內(nèi)各種器官的正常運(yùn)轉(zhuǎn)起著關(guān)鍵作用。(2)腎小管上皮細(xì)胞損傷和腎小管上皮細(xì)胞疾病的機(jī)制；(1)腎小管上皮細(xì)胞損傷和活化的原因(1)腎小球固有細(xì)胞硬化形成過程中產(chǎn)生的炎癥介質(zhì)和細(xì)胞因子通過腎小管或腎間質(zhì)擴(kuò)散到腎小管上皮細(xì)胞，可導(dǎo)致腎小管上皮細(xì)胞從腎小球繼發(fā)損傷并活化它們；(2)腎小球固有細(xì)胞的各種選擇性過濾屏障被破壞后，大量從腎小球中過濾出來的大分子蛋白進(jìn)入腎小管，與腎小管中的小分子蛋白

4、競爭上皮細(xì)胞的再吸收，上皮細(xì)胞中的溶酶體被激活，在上皮細(xì)胞質(zhì)中釋放出大量溶酶體酶，導(dǎo)致上皮細(xì)胞刷狀腺脫落。上皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)被破壞，細(xì)胞完整性消失，上皮細(xì)胞嚴(yán)重受損。(3)腎小球固有細(xì)胞損傷后，濾入腎小管的轉(zhuǎn)鐵蛋白在腎小管酸性環(huán)境中釋放fe2，促進(jìn)腎小管上皮細(xì)胞釋放乳酸脫氫酶(ldh)和脂質(zhì)過氧化物丙二醛(mda)，通過氧自由基(ofr)和羥基自由基的細(xì)胞毒性作用對腎小管上皮細(xì)胞造成損傷。(4)在免疫損傷過程中，激活的補(bǔ)體c3被激活并產(chǎn)生一系列生物學(xué)效應(yīng)，其中膜攻擊復(fù)合物(c5b-9)被激活，釋放炎癥介質(zhì)、細(xì)胞因子和前列腺素，促進(jìn)纖維化細(xì)胞因子的合成(pdgf)，激活腎小管上皮細(xì)胞并誘導(dǎo)其表達(dá)和分泌

5、白細(xì)胞介素-6(il-6)腫瘤壞死因子(tn)(5)受損腎小球固有細(xì)胞濾出的脂蛋白，在脂質(zhì)過氧化過程中，促進(jìn)腎小管內(nèi)低密度脂蛋白氧化為氧化低密度脂蛋白(ox-ldl)，引起腎小管上皮細(xì)胞氧化損傷，并誘導(dǎo)內(nèi)皮素-1(et-1)的釋放，內(nèi)皮素-1具有較強(qiáng)的收縮作用，引起腎小管周圍毛細(xì)血管收縮，減少毛細(xì)血管網(wǎng)內(nèi)的血流量；(6)繼發(fā)于腎小球固有細(xì)胞的濾過屏障損傷。 大量蛋白質(zhì)的分解和氨的產(chǎn)生對腎小管上皮細(xì)胞的損傷是一個(gè)通過旁路激活補(bǔ)體并形成膜攻擊復(fù)合物c5b-9的過程，其損傷腎小管上皮細(xì)胞并導(dǎo)致腎間質(zhì)纖維化。 (7)缺血和缺氧是腎小球固有細(xì)胞過濾屏障功能損傷的繼發(fā)因素，腎小管上皮細(xì)胞長期高代謝可激活上

6、皮細(xì)胞損傷。(8)間質(zhì)性腎炎繼發(fā)的炎癥和促纖維化因子的刺激可損傷腎小管上皮細(xì)胞。2.損傷后腎小管上皮細(xì)胞的功能變化(1)損傷后腎小管上皮細(xì)胞被激活，導(dǎo)致腎小管上皮細(xì)胞分泌異常，釋放多種炎癥因子，如白細(xì)胞介素-1(il-1)、結(jié)締組織生長因子(ctgf)、堿性成纖維細(xì)胞生長因子(bfgf)，并釋放成纖維細(xì)胞生長因子tgf-pdgf。這些因子在纖維化早期具有以下特征：腎小管損傷被激活后，還能釋放多種趨化因子(mcp-1)，吸引炎癥細(xì)胞進(jìn)入腎小管和腎間質(zhì)，導(dǎo)致間質(zhì)炎癥反應(yīng)。腎小管上皮細(xì)胞受到損傷和激活后，合成并分泌血管活性因子，如內(nèi)皮素-1和血管緊張素，促進(jìn)腎血管和腎小管周圍毛細(xì)血管的收縮，進(jìn)一步加

7、重腎缺血。(2)腎小管上皮細(xì)胞損傷和活化后的異常細(xì)胞增殖和凋亡將導(dǎo)致腎小管的肥大或萎縮，從而促進(jìn)腎間質(zhì)纖維化的發(fā)展。腎小管上皮細(xì)胞損傷后腎小管肥大、萎縮等生長特征的改變既是腎間質(zhì)損傷的結(jié)果，也是促進(jìn)間質(zhì)纖維化發(fā)展的原因。損傷后腎小管上皮細(xì)胞的異常增殖對腎間質(zhì)纖維的形成有雙重影響，一是自我修復(fù)過程，二是病理損傷過程。受損上皮細(xì)胞的異常增殖存在于再生和自我修復(fù)過程中。受損的腎小管上皮細(xì)胞加速細(xì)胞分化，分泌生長因子，加速細(xì)胞周期進(jìn)程，進(jìn)一步促進(jìn)細(xì)胞增殖和修復(fù)，并繼續(xù)沿腎小管基底膜增殖，然后分化為腎單位各段的特定細(xì)胞，完成自我修復(fù)過程。在自我修復(fù)過程中，表皮生長因子(egf)、胰島素樣生長因子(igf

8、)促進(jìn)分裂，而趨化生長因子(tgf-)促進(jìn)分化，從而抑制腎小管上皮細(xì)胞中蛋白水解酶的作用，導(dǎo)致上皮細(xì)胞的增殖和自我修復(fù)。受損的上皮細(xì)胞促進(jìn)腎間質(zhì)纖維化。由于表皮生長因子、胰島素樣生長因子促進(jìn)分裂和tgf促進(jìn)分化，上皮細(xì)胞蛋白水解的抑制和刺激反復(fù)存在，導(dǎo)致上皮細(xì)胞過度、異常增殖和肥大，損傷的上皮細(xì)胞突入官方腔內(nèi)，導(dǎo)致部分管腔堵塞，進(jìn)一步促進(jìn)腎小管萎縮，促進(jìn)纖維化進(jìn)程。損傷后，腎小管上皮細(xì)胞異常凋亡和腎小管萎縮導(dǎo)致腎臟固有細(xì)胞功能的逐漸惡化。上皮細(xì)胞受損后，腎小管因異常凋亡而萎縮。細(xì)胞凋亡后，上皮細(xì)胞可以合成大量的tgf-和pdgf，并促進(jìn)成纖維細(xì)胞生長因子，從而進(jìn)一步損傷上皮細(xì)胞。損傷機(jī)制為“凋

9、亡后效應(yīng)”，參與間質(zhì)炎癥和纖維化。腎小管上皮細(xì)胞受到損傷和激活后，會(huì)發(fā)生增殖和凋亡。增殖和凋亡過程受各種損傷因素的性質(zhì)、損傷持續(xù)時(shí)間和刺激強(qiáng)度的影響。例如，上皮細(xì)胞在短時(shí)間內(nèi)暴露于高尿蛋白，這主要是異常增殖，這表現(xiàn)在上皮細(xì)胞的再生，然而，暴露于高尿蛋白的上皮細(xì)胞主要是凋亡。細(xì)胞凋亡對腎臟損傷的發(fā)生和發(fā)展具有雙重作用。一方面，凋亡可以促進(jìn)炎癥反應(yīng)的消失，并且凋亡細(xì)胞可以通過單核巨噬細(xì)胞的腎小球過濾而被消除。另一方面，細(xì)胞凋亡的過程會(huì)導(dǎo)致固有細(xì)胞尤其是腎小管上皮細(xì)胞的丟失，甚至導(dǎo)致一系列細(xì)胞因子、自由基等炎癥介質(zhì)的釋放，從而促進(jìn)腎間質(zhì)纖維化和腎小管上皮細(xì)胞的進(jìn)行性損傷。3。腎小管上皮細(xì)胞被損傷和激

10、活后，表型轉(zhuǎn)化的腎小管上皮細(xì)胞被損傷和激活，其形態(tài)、結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生改變。在持續(xù)炎癥反應(yīng)、細(xì)胞因子、成纖維細(xì)胞生長因子(fgf-2)和tgf-等損傷因子的持續(xù)刺激下，誘導(dǎo)基質(zhì)金屬蛋白酶(mmps)的釋放，促進(jìn)局部蛋白酶對腎小管基底膜的破壞，啟動(dòng)腎小管上皮細(xì)胞的轉(zhuǎn)分化過程。除了脫落進(jìn)入管腔并死亡外，一些腎小管上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)移到腎間質(zhì)并轉(zhuǎn)化為肌成纖維細(xì)胞(moyf)。腎小管上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)分化后，有絲分裂激活蛋白激酶被激活，促進(jìn)成纖維細(xì)胞增殖和上皮細(xì)胞凋亡。腎小管上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)分化后的增殖和凋亡是疾病不同階段的上皮細(xì)胞對一系列刺激的反應(yīng)。在疾病早期，由于炎癥反應(yīng)，上皮細(xì)胞出現(xiàn)增殖和肥大，而在晚期，上皮細(xì)胞出現(xiàn)凋亡

11、和轉(zhuǎn)分化，并轉(zhuǎn)化為moyf。一旦形成單核細(xì)胞趨化因子，其產(chǎn)生不可降解細(xì)胞外基質(zhì)的能力就會(huì)異常增強(qiáng)。細(xì)胞外基質(zhì)沉積在腎間質(zhì)中，取代腎小管上皮細(xì)胞，導(dǎo)致間質(zhì)纖維化。腎小管上皮細(xì)胞受損和活化后，其重吸收功能受損。腎小管上皮細(xì)胞受損時(shí)，其重吸收功能下降，尿中會(huì)出現(xiàn)尿糖和尿蛋白，其中尿蛋白低于中等水平，主要是小分子量蛋白。5.腎小管上皮細(xì)胞受損后，調(diào)節(jié)功能受損。當(dāng)腎小管上皮細(xì)胞受損時(shí)，其調(diào)節(jié)功能受損，出現(xiàn)水和電解質(zhì)代謝紊亂，如高鈉和低鈉血癥、高鈣和低鈣血癥；尿液濃縮和稀釋功能受損，導(dǎo)致夜尿、低滲尿、高滲尿和脫水。當(dāng)腎小管上皮細(xì)胞不能從體內(nèi)排出過多的酸或堿，同時(shí)又不能有效調(diào)節(jié)一系列酸性物質(zhì)時(shí)，就會(huì)發(fā)生代謝

12、性酸中毒和堿中毒。3.損傷后腎小管上皮細(xì)胞的形態(tài)學(xué)變化。1.腎小管上皮細(xì)胞混濁變性的特征是腫脹、肥大、胞漿疏松、嗜酸性粒細(xì)胞增多、核染色質(zhì)疏松、腎小管橫截面積增大和管腔狹窄。這種變化在腎小球腎炎和腎盂腎炎等病變中更為常見。2.管狀上皮細(xì)胞的泡沫樣轉(zhuǎn)化顯示管狀上皮細(xì)胞呈泡沫樣，細(xì)胞質(zhì)薄而空。這種改變在輕微病變、局灶性腎小球硬化和大量蛋白尿的患者中更常見。3.腎小管上皮細(xì)胞壞死的特征是腎小管上皮細(xì)胞胞漿濃縮、固縮和脫落。這種病變在腎小管間質(zhì)病變、中毒和缺血患者中更常見。4.腎小管上皮細(xì)胞異常增殖導(dǎo)致腎小管萎縮和間質(zhì)纖維化，其特征是異常凋亡和上皮細(xì)胞數(shù)量減少，伴有腎小管萎縮和間質(zhì)纖維化。腎小管萎縮通

13、常繼發(fā)于腎小球萎縮。一個(gè)腎小球萎縮常伴有周圍20個(gè)腎小管萎縮。這種變化在局灶節(jié)段性glo患者中更常見4.腎小管上皮細(xì)胞損傷后的病理變化。腎小管上皮細(xì)胞顆粒變性和滴落變性，腎小管上皮細(xì)胞缺血缺氧，蛋白質(zhì)重吸收增加，導(dǎo)致線粒體和顆粒細(xì)胞質(zhì)腫脹，也稱為顆粒變性，也稱為混濁腫脹(圖2-23)。大量蛋白質(zhì)的重吸收增加了蛋白質(zhì)液滴和溶酶體，并且大部分細(xì)胞質(zhì)呈玻璃液滴的形狀，這被稱為液滴變性(圖2-33)。常見于以蛋白尿和腎病綜合征為主要臨床表現(xiàn)的病例。腎小管上皮細(xì)胞中空變性腎小管上皮細(xì)胞遭受缺血、缺氧和蛋白質(zhì)重吸收增加，導(dǎo)致吸收液泡增加，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)擴(kuò)散，細(xì)胞質(zhì)中出現(xiàn)細(xì)小液泡或大液泡(圖2-34)。常見于蛋白尿

14、、輸入大量高滲物質(zhì)(甘露醇、高滲葡萄糖等)引起的中毒。)和低鉀血癥。3。腎小管管尿中異常物質(zhì)濃縮凝固形成的管型稱為管型。根據(jù)管型的不同成分，有透明管型(很厚，嚴(yán)重破壞腎小管上皮細(xì)胞)(圖2-35、36、38)、細(xì)胞碎片顆粒管型(由細(xì)胞壞死和解體形成)、含膽汁色素的膽管型、含晶體的尿酸鹽管型、草酸鹽管型、胱氨酸管型等。常見于蛋白尿、血尿、急性腎小管壞死、黃疸、痛風(fēng)和各種腎臟固有細(xì)胞功能障礙。腎小管上皮細(xì)胞色素尿中的各種色素可被腎小管上皮細(xì)胞吸收和沉積，如溶血引起的含鐵血黃素和黃疸引起的膽汁色素。5.由管狀上皮細(xì)胞融合的多核巨細(xì)胞管狀上皮細(xì)胞來源于中胚層葉的生后腎組織。受傷時(shí)，它們可以轉(zhuǎn)化為中胚層

15、細(xì)胞，形成多核巨細(xì)胞。腎小管疾病，如骨髓瘤腎小管性腎病，在慢性腎損傷中很常見。6、急性腎小管間質(zhì)性腎炎，移植腎急性細(xì)胞排斥，但cd4和cd8淋巴細(xì)胞浸潤于腎間質(zhì)，與腎小管上皮細(xì)胞浸潤，稱為急性腎小管間質(zhì)性腎炎。7。腎小管上皮細(xì)胞刷狀緣脫落。光鏡下，管腔擴(kuò)張，上皮細(xì)胞扁平。電鏡下腎小管上皮細(xì)胞微絨毛脫落消失，屬于急性腎小管損傷?？梢娪诟鞣N急性腎小球腎炎或各種急性腎小管上皮細(xì)胞損傷(見圖2-39)。急性腎小管上皮細(xì)胞壞死急性腎缺血和毒性損傷可導(dǎo)致急性腎小管上皮細(xì)胞壞死。其特征是腎小管上皮細(xì)胞嚴(yán)重空泡化和顆粒變性，細(xì)胞解體，細(xì)胞碎片阻塞管腔，形成裸露的基底膜(圖2-41)。腎小管上皮細(xì)胞再生嚴(yán)重?fù)p傷

16、和壞死后，腎小管上皮細(xì)胞出現(xiàn)再生，其特征是核染色質(zhì)增多，核染色致密，細(xì)胞質(zhì)減少，排列紊亂(圖2-42)。腎小管萎縮腎小球固有細(xì)胞、腎小管上皮細(xì)胞和腎間質(zhì)的慢性損傷可導(dǎo)致腎小管萎縮。它顯示腎小管上皮細(xì)胞的大小減少，基底膜增厚，管腔變窄(圖2-43)，當(dāng)有梗阻時(shí)管腔擴(kuò)張。根據(jù)分布情況，可分為局灶性(占總面積的25%)、多灶性(占總面積的25%-50%)、大片狀(占總面積的50%-75%)和彌漫性萎縮(占總面積的75%)。腎小管萎縮不可避免地伴有外周淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞的浸潤甚至纖維化。腎小管代償性肥大見于多灶性彌漫性腎小管萎縮，其中一些腎小管為局灶性細(xì)胞肥大伴管腔擴(kuò)大，這是代償性肥大腎單位的一部分。

17、5.腎小管上皮細(xì)胞損傷引起的腎間質(zhì)病變。腎小管上皮細(xì)胞與腎間質(zhì)密切相關(guān)，兩者的病理變化往往同時(shí)發(fā)生。既沒有正常腎小管但有嚴(yán)重腎間質(zhì)病變，也沒有正常腎間質(zhì)伴有嚴(yán)重腎小管上皮細(xì)胞病變。具體變化如下：1 .腎間質(zhì)水腫正常。損傷后腎小管上皮細(xì)胞的臨床表現(xiàn)。腎小管上皮細(xì)胞的發(fā)病特點(diǎn)是：損傷來源于原發(fā)性腎小球固有細(xì)胞，隨著疾病的進(jìn)展，腎小管上皮細(xì)胞逐漸受累，導(dǎo)致功能性損傷，即出現(xiàn)相應(yīng)的臨床癥狀和表現(xiàn)；其次，它來自原發(fā)性間質(zhì)性腎炎，首先涉及腎小管上皮細(xì)胞及其功能；第三，間質(zhì)纖維化，細(xì)胞外基質(zhì)取代腎小管上皮細(xì)胞，導(dǎo)致腎小管萎縮，破壞上皮細(xì)胞功能。2.腎小球固有細(xì)胞病繼發(fā)腎小管上皮細(xì)胞功能障礙的臨床表現(xiàn)：(1)腎小管上皮細(xì)胞重吸收功能受損。(2)腎小管上皮細(xì)胞的濃縮功能受損。(3)腎小管上皮細(xì)胞的調(diào)節(jié)功能受損。3。損害腎小管上皮細(xì)胞功能的原發(fā)性腎間質(zhì)性疾病的臨床特點(diǎn)：腎小管上皮細(xì)胞