1、細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo),第 二 章,Cellular Signal Transduction,細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的重要性,生物體的生命活動受遺傳信息及環(huán)境變化信息的調(diào)節(jié)控制。 細(xì)胞的基因表達(dá)及增殖、分化、生長、衰老、死亡、代謝、神經(jīng)傳導(dǎo)、免疫等 生存依賴于精巧調(diào)控的細(xì)胞間、細(xì)胞內(nèi)分子通訊網(wǎng)絡(luò) 內(nèi)環(huán)境恒穩(wěn)態(tài),對于多細(xì)胞生物來說，為了協(xié)調(diào)和配合各組織細(xì)胞之間的功能活動，需要對各組織細(xì)胞的物質(zhì)代謝或生理活動進(jìn)行調(diào)節(jié)。此外當(dāng)外界環(huán)境變化時也需通過細(xì)胞間復(fù)雜的信號傳遞系統(tǒng)來傳遞信息，從而調(diào)控機(jī)體活動。 細(xì)胞信息的傳遞是由許多不同的信息物質(zhì)所組成的信息傳遞鏈來完成的。,貝時璋：根據(jù)生物物理學(xué)的觀點，無非是自然界三個量綜合

2、運動的表現(xiàn)，即物質(zhì)、能量和信息在生命系統(tǒng)中無時無刻地在變化，這三個量有組織、有秩序的活動是生命的基礎(chǔ)。信息流起著調(diào)節(jié)控制物質(zhì)和能量代謝的作用。 薛定諤：“生命的基本問題是信息問題”,貝時璋院士(1903.10.10)，實驗生物學(xué)家，細(xì)胞生物學(xué)家，教育家。我國細(xì)胞學(xué)、胚胎學(xué)的創(chuàng)始人之一，我國生物物理學(xué)的奠基人,薛定諤（18871961）奧地利物理學(xué)家，概率量子力學(xué)的創(chuàng)始人,外部環(huán)境刺激,單細(xì)胞生物 直接反應(yīng),多細(xì)胞生物 多級調(diào)節(jié),細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo):,化學(xué)信號是細(xì)胞分泌的各種化學(xué)物質(zhì)并用以調(diào)節(jié)自身及其他細(xì)胞的代謝和功能,能調(diào)節(jié)細(xì)胞生命活動的化學(xué)物質(zhì)(化學(xué)信號)稱為信息物質(zhì),指特定的化學(xué)信號在靶細(xì)胞內(nèi)的

3、傳遞過程,細(xì)胞信息傳遞方式,通過相鄰細(xì)胞的直接接觸 通過細(xì)胞分泌各種化學(xué)物質(zhì)來調(diào)節(jié)其他細(xì)胞的代謝和功能,跨膜信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的一般步驟,特定的細(xì)胞釋放信息物質(zhì),信息物質(zhì)經(jīng)擴(kuò)散或血循環(huán)到達(dá)靶細(xì)胞,與靶細(xì)胞的受體特異性結(jié)合,受體對信號進(jìn)行轉(zhuǎn)換并啟動細(xì)胞內(nèi)信使系統(tǒng),靶細(xì)胞產(chǎn)生生物學(xué)效應(yīng),跨膜信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的一般步驟,1 信 息 物 質(zhì),Signal Molecules,一、信息物質(zhì),（一）細(xì)胞間信息物質(zhì)(extracellular signal molecules) 是由細(xì)胞分泌的調(diào)節(jié)靶細(xì)胞生命活動的化學(xué)物質(zhì)的統(tǒng)稱，又稱作第一信使。,（一）細(xì)胞間信息物質(zhì),（二）細(xì)胞內(nèi)信息物質(zhì),細(xì)胞間信息物質(zhì)的化學(xué)本質(zhì) * 蛋白質(zhì)

4、和肽類（如生長因子、細(xì)胞因子、胰島素等） * 氨基酸及其衍生物（如甘氨酸、甲狀腺素、腎上腺素等） * 類固醇激素（如糖皮質(zhì)激素、性激素等） * 脂肪酸衍生物（如前列腺素） * 氣體（如一氧化氮、一氧化碳）等,1、神經(jīng)遞質(zhì),又稱突觸分泌信號(synaptic signal),特點 由神經(jīng)元細(xì)胞分泌； 通過突觸間隙到達(dá)下一個神經(jīng)細(xì)胞； 作用時間較短。,例如： 乙酰膽堿、去甲腎上腺素等,細(xì)胞間信息物質(zhì)的分類,2、 內(nèi)分泌激素,又稱內(nèi)分泌信號(endocrine signal),特點 由特殊分化的內(nèi)分泌細(xì)胞分泌； 通過血液循環(huán)到達(dá)靶細(xì)胞； 大多數(shù)作用時間較長。,例如 胰島素、甲狀腺素、腎上腺素等,含氮

5、激素(蛋白質(zhì)和肽類) 如腎上腺素、甲狀腺、 促甲狀腺激素、胰高血糖素、胰島素、生長激素等,類固醇激素 如性激素、皮質(zhì)醇、醛固酮等,按激素受體的分布部位：,胞內(nèi)受體激素: 甲狀腺素、類固醇激素 胞膜受體激素: 除甲狀腺素外其他的含氮激素,按內(nèi)分泌激素的化學(xué)組成分為,3、局部化學(xué)介質(zhì),又稱旁分泌信號(paracrine signal,特點 由體內(nèi)某些普通細(xì)胞分泌； 不進(jìn)入血循環(huán)，通過擴(kuò)散作用到達(dá)附近的靶細(xì)胞； 一般作用時間較短。,例如 生長因子、細(xì)胞因子、前列腺素等。,4、氣體信號,例如 * NO合酶（NOS）通過氧化L-精氨酸的胍基而產(chǎn)生NO *血紅素單加氧酶氧化血紅素產(chǎn)生的CO 等,5、其他,

6、有些細(xì)胞間信息物質(zhì)能對同種細(xì)胞或分泌細(xì)胞自身起調(diào)節(jié)作用，稱為自分泌信號(autocrine signal)。 有些細(xì)胞間信息物質(zhì)可在不同的個體間傳遞信息，如昆蟲的性激素。,第一信使物質(zhì)經(jīng)轉(zhuǎn)導(dǎo)刺激細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生的傳遞細(xì)胞調(diào)控信號的化學(xué)物質(zhì)。 第二信使(secondary messenger)：在細(xì)胞內(nèi)傳遞信息的小分子物質(zhì)，如：Ca2+、甘油二酯（DAG）、三磷酸肌醇（IP3）、腺苷-3,5-環(huán)化一磷酸（cAMP）、鳥苷-3,5-環(huán)化一磷酸（cGMP）、花生四烯酸及其代謝產(chǎn)物等。 第三信使(third messenger)：負(fù)責(zé)細(xì)胞核內(nèi)外信息傳遞的物質(zhì)，又稱為DNA結(jié)合蛋白，是一類可與靶基因特異序列結(jié)

7、合的核蛋白，能調(diào)節(jié)基因的轉(zhuǎn)錄。如立早基因(immediate-early gene)的編碼蛋白質(zhì)。,（二）細(xì)胞內(nèi)信息物質(zhì)(intracellular signal molecules),細(xì)胞內(nèi)信息物質(zhì)的化學(xué)本質(zhì),無機(jī)離子：如 Ca2+,脂類衍生物：如DAG、Cer（神經(jīng)酰胺 ）,糖類衍生物：如IP3,核苷酸：如cAMP、cGMP,信號蛋白分子 Ras Pr,第二信使,由細(xì)胞表面受體接受信號后轉(zhuǎn)換而來的細(xì)胞內(nèi)信號稱為第二信使,二、信號分子的傳遞方式,（一）內(nèi)分泌信號(endocrine signaling)傳遞,（二）旁分泌信號(paracrine signaling)傳遞,（三）自分泌信號(a

8、utocrine signaling)傳遞,. . . . . .,. . .,. .,CellA,內(nèi)分泌信號：由內(nèi)分泌細(xì)胞合成并分泌到細(xì)胞外進(jìn)行信號傳導(dǎo)的分子稱為內(nèi)分泌信號。一般為激素類物質(zhì)。這類信號分子通訊方式的距離最遠(yuǎn)，覆蓋整個生物體。,. . . . . .,. . .,. .,.,.,CellA,Cell B,旁分泌信號：分泌到細(xì)胞外后只能作用于鄰近細(xì)胞的信號分子稱為旁分泌信號。如生長因子(growth factors)蛋白,. . . .,. . . .,. .,.,.,Cell,自分泌信號：局部介質(zhì)中的某些信號分子也作用于分泌細(xì)胞本身, 如前列腺素(prostaglandin,P

9、G)是由前列腺合成分泌的脂肪酸衍生物(主要是由花生四烯酸合成的), 它不僅能夠控制鄰近細(xì)胞的活性,也能作用于合成前列腺素細(xì)胞自身,通常將由自身合成并作用于自身的信號分子稱為自分泌信號。, 2受 體,Receptor,受體（receptor）是一種能夠識別和選擇性結(jié)合某種配體（ligand）（信號分子）的大分子物質(zhì)，多為糖蛋白。一般至少包括兩個功能區(qū)域，與配體結(jié)合的區(qū)域和產(chǎn)生效應(yīng)的區(qū)域。當(dāng)受體與配體結(jié)合后，構(gòu)象改變而產(chǎn)生活性，啟動一系列過程，最終表現(xiàn)為生物學(xué)效應(yīng)。,受體的分類,細(xì)胞內(nèi)受體,細(xì)胞內(nèi)受體通常有兩個不同的結(jié)構(gòu)域， 一個是與DNA結(jié)合的結(jié)構(gòu)域， 另一個是激活基因轉(zhuǎn)錄的N端結(jié)構(gòu)域。此外有兩

10、個結(jié)合位點，一個是與配體結(jié)合的位點，位于C末端，另一個是與抑制蛋白結(jié)合的位點。在沒有與配體結(jié)合時，則由抑制蛋白抑制了受體與DNA的結(jié)合，若是有相應(yīng)的配體，則釋放出抑制蛋白。,糖皮質(zhì)激素受體激活,（a） 類固醇激素通過擴(kuò)散穿過細(xì)胞質(zhì)膜； （b）激素分子與胞質(zhì)溶膠中的受體結(jié)合； （c）抑制蛋白與受體脫離，露出與DNA結(jié)合和激活基因轉(zhuǎn)錄的位點； （d）被激活的復(fù)合物進(jìn)入細(xì)胞核； （e）與DNA增強(qiáng)子區(qū)結(jié)合； （f）促進(jìn)受激素調(diào)節(jié)的基因轉(zhuǎn)錄。,細(xì)胞表面受體,三種類型的細(xì)胞表面受體,離子通道偶聯(lián)受體（ino-channel linked receptor）,具有離子通道作用的細(xì)胞膜受體稱為離子通道受體，

11、 這種受體見于可興奮細(xì)胞間的突觸信號傳導(dǎo)，產(chǎn)生一種電效應(yīng)。,離子通道偶聯(lián)受體與信號傳導(dǎo),動作電位到達(dá)突觸末端，引起暫時性的去極化； 去極化作用打開了電位門控鈣離子通道，導(dǎo)致鈣離子進(jìn)入突觸球； Ca2+濃度提高誘導(dǎo)分離的含神經(jīng)遞質(zhì)分泌泡的分泌，釋放神經(jīng)遞質(zhì)； Ca2+引起儲存小泡分泌釋放神經(jīng)遞質(zhì)； 分泌的神經(jīng)遞質(zhì)分子經(jīng)擴(kuò)散到達(dá)突觸后細(xì)胞的表面受體； 神經(jīng)遞質(zhì)與受體的結(jié)合，改變受體的性質(zhì)； 離子通道開放，離子得以進(jìn)入突觸后細(xì)胞； 突觸后細(xì)胞中產(chǎn)生動作電位。,煙堿樣乙酰膽堿受體（nicotinic acetylcholine receptor）是研究得比較清楚的離子通道偶聯(lián)受體，它存在于脊椎動物骨骼

12、肌細(xì)胞以及某些魚的放電器官細(xì)胞的質(zhì)膜上，受體與乙酰膽堿結(jié)合，引起Na+通道的開放，Na+流入靶細(xì)胞，使得質(zhì)膜去極化并引起細(xì)胞的收縮。,G-蛋白偶聯(lián)受體（G-protein linked receptor）,這類受體的種類很多，在結(jié)構(gòu)上都很相似都是一條多肽鏈，并且有7次螺旋跨膜區(qū)。這種7次跨膜受體蛋白的超家族包括視紫紅質(zhì)（脊椎動物眼中的光激活光受體蛋白），以及脊椎動物鼻中的嗅覺受體。 每一種G-蛋白偶聯(lián)受體都有7個螺旋的跨膜區(qū)，信號分子與受體的細(xì)胞外部分結(jié)合，并引起受體的細(xì)胞內(nèi)部分激活相鄰的G-蛋白。,G蛋白在信號轉(zhuǎn)導(dǎo)中的作用,G-蛋白偶聯(lián)受體的信息傳遞可歸納為,酶聯(lián)受體（enzyme link

13、ed receptor）,這種受體蛋白既是受體又是酶，一旦被配體激活即具有酶活性并將信號放大，又稱催化受體（catalytic receptor）。按照受體的細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域是否具有酶活性將此類受體分為兩大類：缺少細(xì)胞內(nèi)催化活性的酶聯(lián)受體和具有細(xì)胞內(nèi)催化活性的酶聯(lián)受體。,缺少細(xì)胞內(nèi)酪氨酸激酶的酶聯(lián)受體,非酪氨酸激酶受體（nonreceptor tyrosine kinases）就是缺少細(xì)胞內(nèi)催化活性的酶聯(lián)受體。雖然這種受體本身沒有酶的結(jié)構(gòu)域，但實際效果與具有酶結(jié)構(gòu)域的受體是一樣的。 受體與酪氨酸激酶是分開的，配體與受體結(jié)合后，受體形成二聚體，兩個酪氨酸激酶分別與受體結(jié)合并被激活。,具有細(xì)胞內(nèi)催化結(jié)

14、構(gòu)域的酶聯(lián)受體,細(xì)胞內(nèi)具有催化結(jié)構(gòu)域的酶聯(lián)受體有很多種類型， 包括 具有鳥苷環(huán)化酶活性受體 酪氨酸磷酸酶的活性受體 絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶活性受體 酪氨酸蛋白激酶的活性受體,受體的功能,識別特異的信號物質(zhì)-配體，識別的表現(xiàn)在于兩者結(jié)合。 把識別和接受的信號準(zhǔn)確無誤的放大并傳遞到細(xì)胞內(nèi)部，啟動一系列胞內(nèi)生化反應(yīng)，最后導(dǎo)致特定的細(xì)胞反應(yīng)。使得胞間信號轉(zhuǎn)換為胞內(nèi)信號。,受體的主要特征,受體與配體結(jié)合的特異性 高度的親和力 配體與受體結(jié)合的飽和性 靶組織特異性 結(jié)合可逆性, 3 信息的傳遞途徑,Signal Transduction Pathway,一、細(xì)胞表面受體介導(dǎo)的信息傳遞,cAMP- 蛋白激酶

15、途徑, cGMP- 蛋白激酶途徑,Ca2+-依賴性蛋白激酶途徑,酪氨酸蛋白激酶途徑,核因子 途徑,TGF-（轉(zhuǎn)化生長因子-）途徑,（一）cAMP - 蛋白激酶途徑,組成,胞外信息分子，受體，G蛋白，腺苷酸環(huán)化酶 (adenylate cyclase，AC)， cAMP，蛋白激酶 A(protein kinase A，PKA),胞外信號,受體,G蛋白,AC,cAMP,PKA,蛋白質(zhì)磷酸化,生物學(xué)效應(yīng),該信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的級聯(lián)反應(yīng)為:,腎上腺素對糖原代謝的影響,腎上腺素 受體,腎上腺素 受體復(fù)合物,激活蛋白,激活A(yù)C,ATP,cAMP,糖元分解,血糖升高,1. cAMP 的合成與分解,1、cAMP 的

16、合成與分解,cAMP,ATP,AMP,磷酸二酯酶 (phosphodiesterase, PDE),腺苷酸環(huán)化酶 (adenylate cyclase,AC),2cAMP的作用機(jī)理,激活cAMP依賴性蛋白激酶（PKA）,3PKA的作用, 對代謝的調(diào)節(jié)作用,通過對效應(yīng)蛋白的磷酸化作用，實現(xiàn)其調(diào)節(jié)功能。 . 對肝臟的作用 .對肌肉的作用 . 對脂肪組織的作用 . 對心臟的作用,受cAMP調(diào)控的基因中，在其轉(zhuǎn)錄調(diào)控區(qū)有一共同的DNA序列(TGACGTCA)，稱為cAMP應(yīng)答元件(cAMP response element , CRE)。 可與cAMP應(yīng)答元件結(jié)合蛋白 (cAMP response e

17、lement bound protein,CREB)相互作用而調(diào)節(jié)此基因的轉(zhuǎn)錄。,(2) 對基因表達(dá)的調(diào)節(jié)作用,ATP,cAMP,蛋 白 磷 酸 化,結(jié)構(gòu)基因, , ,細(xì)胞核,DNA,蛋白質(zhì),（二）cGMP-蛋白激酶G途徑,受體，鳥苷酸環(huán)化酶(guanylate cyclase, GC)，cGMP, 蛋白激酶G (protein kinase G，PKG),組成,1、cGMP的合成和降解,信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的級聯(lián)反應(yīng)為:,ANP,NO, CO,可溶性 GC,PKG,cGMP,受體型 GC,屬于單跨膜螺旋受體,使有關(guān)蛋白或酶類的絲、蘇氨酸殘基磷酸化,3、PKG的功能,GTP,cGMP,激素,R,胞 膜,生

18、理效應(yīng)：ANP：松弛血管平滑肌、利尿利鈉、降血壓。 NO： 松弛血管平滑肌、擴(kuò)張血管。,（三）Ca2+依賴性蛋白激酶途徑,1. Ca2+ 磷脂依賴性蛋白激酶途徑,*、組成,胞外信息分子，G蛋白,蛋白激酶C(protein kinase C, PKC),磷脂酶C(phospholipase C, PLC),甘油二脂(diacylglycerol, DAG),三磷酸肌醇( inositol 1, 4, 5 triphosphate, IP3 ),信號傳導(dǎo)途徑為：,配體,受體,PLC,PIP2 (4,5二磷酸磷脂酰肌醇),IP3,Ca2,PKC,DAG,G蛋白,內(nèi)質(zhì)網(wǎng),酶或功能蛋白磷酸化,生物學(xué)效應(yīng)

19、,配體為乙酰膽堿、血管緊張素等,(1) DAG，IP3的生物合成和功能,PIP2,PLC,DAG + IP,內(nèi)質(zhì)網(wǎng),肌質(zhì)網(wǎng)（Ca2+ 儲存器）,DAG，IP3的 功 能 IP3 ：與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和肌質(zhì)網(wǎng)上的受體結(jié)合，促使細(xì)胞內(nèi) Ca2+釋放 DAG：在磷脂酰絲氨酸和Ca2+協(xié)同下激活PKC,(2) PKC的結(jié)構(gòu)與生理功能,*、結(jié)構(gòu)與分型：其氨基酸序列有四個保守區(qū)（C1、C2、C3、C4 )和可變區(qū)（），其保守區(qū)分為調(diào)節(jié)域和催化域。,C1：富含 Cys（胱氨酸），DAG、TPA（血纖維蛋白溶酶原激活劑）結(jié)合部位,C2：Ca2+ 結(jié)合部位,調(diào)節(jié)域,C3：ATP 結(jié)合部位,C4：結(jié)合底物并進(jìn)行磷酸化轉(zhuǎn)移的

20、場所,催化域, 調(diào)節(jié)基因表達(dá) PKC 對基因的活化分為早期反應(yīng)和晚期反應(yīng)。,* PKC的生理功能, 調(diào)節(jié)代謝 活化的PKC引起一系列靶蛋白的絲 、蘇氨酸殘基磷酸化。 靶蛋白包括： 質(zhì)膜受體、膜蛋白和多種酶。,肝細(xì)胞中兩個第二信使的協(xié)同作用，促進(jìn)糖原分解并抑制糖原合成,PKC 對基因的早期活化和晚期活化 早期反應(yīng)：磷酸化立早基因(immediate-early gene)的反式作用因子，加速立早基因表達(dá)，合成第三信使。 晚期反應(yīng)：第三信使受磷酸化修飾后，最終活化晚期反應(yīng)基因并導(dǎo)致細(xì)胞增生或核型變化。,目 錄,2. Ca2+鈣調(diào)蛋白依賴性蛋白激酶途徑,受體、G蛋白、PLC、IP3、Ca2+、鈣調(diào)蛋

21、白、CaM-PK,( Ca2+ CaM激酶途徑 ),組成,鈣調(diào)蛋白(calmodulin, CaM)（鈣受體蛋白） 為鈣結(jié)合蛋白，由一條肽鏈組成，有四個Ca2+結(jié)合位點。與Ca2+結(jié)合后成為4Ca2+.CaM的活性形式并可激活CaM激酶，能磷酸化多種功能蛋白質(zhì)的絲、蘇氨基酸殘基。,CaM與靶蛋白結(jié)合,鈣調(diào)蛋白(calmodulin, CaM)（鈣受體蛋白） 為鈣結(jié)合蛋白，由一條肽鏈組成，有四個Ca2+結(jié)合位點。與Ca2+結(jié)合后成為4Ca2+.CaM的活性形式并可激活CaM激酶，能磷酸化多種功能蛋白質(zhì)的絲、蘇氨基酸殘基。,Ca2+CaM激酶途徑的級聯(lián)反應(yīng)包括：,磷脂酰絲氨酸,磷脂酶C-,三磷酸肌

22、醇,二磷酸肌醇,內(nèi)質(zhì)網(wǎng),Ca2+依賴性蛋白激酶途徑,（四）酪氨酸蛋白激酶途徑,分 類,受體型TPK（位于細(xì)胞質(zhì)膜上） 如胰島素受體、生長因子受體等,非受體型TPK（位于胞漿） 如JAKSTAT途徑,受體酪氨酸激酶的激活及細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)復(fù)合物的形成,1. 受體型TPK-Ras-MAPK途徑,GRB2 (growth factor receptor bound protein 2）,SH2 域 (src homology 2 domain) 細(xì)胞內(nèi)某些連接物蛋白共有的氨基酸序列，與原癌基因src編碼的酪氨酸蛋白激酶區(qū)同源，該區(qū)域能識別磷酸化的酪氨酸殘基并與之結(jié)合。,組成：催化性受體，GRB2, S

23、OS, Ras蛋白, Raf蛋白，MAPK系統(tǒng),Ras蛋白 原癌基因產(chǎn)物，類似于G蛋白的G亞基，因其分子量小而被稱為小G蛋白。 SOS (son of sevenless) 一種鳥苷酸釋放因子，富含脯氨酸，可與Ras、SH3結(jié)構(gòu)域結(jié)合，促使GTP 與GDP的交換。,Raf蛋白：具有絲蘇氨酸蛋白激酶活性,MAPK系統(tǒng) (mitogen-activated protein kinase),包括MAPK、MAPK激酶（MAPKK）、MAPKK激酶（MAPKKK），是一組酶兼底物的蛋白分子。,目 錄,細(xì)胞外信號 EGF、PDGF等,具TPK活性的受體,Ras-GTP,細(xì)胞膜,二聚化,2. JAKs-S

24、TAT途徑,* 非催化性受體 * JAKs (janus kinases) * 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激動子 (signal transductors and activators of transcription ，STAT),組成,配體,非催化性受體,JAKs,STAT,基因的轉(zhuǎn)錄,干擾素誘導(dǎo)JAK、STAT復(fù)合體 核內(nèi)轉(zhuǎn)移及調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄機(jī)制,目 錄,（五）核因子B途徑,核因子B (nuclear factor- B, NF- B),NF- B的激活過程示意圖,目 錄,該途徑主要涉及機(jī)體防御反應(yīng)、組織損傷和應(yīng)激、細(xì)胞分化和凋亡，以及腫瘤生長抑制過程的信息傳遞。,（六）TGF-（轉(zhuǎn)化生長因子-）途

25、徑,二、細(xì)胞內(nèi)受體介導(dǎo)的信息傳遞,細(xì)胞內(nèi)受體存在于細(xì)胞漿或細(xì)胞核內(nèi)，通常為單純蛋白質(zhì)，屬配體依賴的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子。主要包括： 類固醇激素受體家族：如糖皮質(zhì)激素受體(GR)、鹽皮質(zhì)激素受體(MR)、雌激素受體(ER)、孕激素受體(PR)、雄激素受體(AR)。除雌激素受體位于核內(nèi)，其余均位于核外與熱休克蛋白（heat shock protein, HSP）結(jié)合存在，處于非活化狀態(tài)。 甲狀腺激素受體家族：如維生素D3受體(VDR)、甲狀腺激素受體(TR)和維甲酸受體。此類受體位于核內(nèi)，不與HSP結(jié)合，配體入核與受體結(jié)合后，激活受體調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄。,通過細(xì)胞內(nèi)受體傳遞信息的第一信使有： 類固醇激素：包括糖

26、皮質(zhì)激素、鹽皮質(zhì)激素、雌激素、孕激素、雄激素等。 維生素：1,25-(OH)2D3、視黃酸。 甲狀腺激素：三碘甲腺原氨酸（T3）和四碘甲腺原氨酸（T4）。,細(xì)胞內(nèi)受體的結(jié)構(gòu),細(xì)胞內(nèi)受體通常有兩個不同的結(jié)構(gòu)域， 一個是與DNA結(jié)合的結(jié)構(gòu)域， 另一個是激活基因轉(zhuǎn)錄的N端結(jié)構(gòu)域。此外有兩個結(jié)合位點，一個是與配體結(jié)合的位點，位于C末端，另一個是與抑制蛋白結(jié)合的位點。在沒有與配體結(jié)合時，則由抑制蛋白抑制了受體與DNA的結(jié)合，若是有相應(yīng)的配體，則釋放出抑制蛋白。,類固醇激素受體激活,（a） 類固醇激素通過擴(kuò)散穿過細(xì)胞質(zhì)膜； （b）激素分子與胞質(zhì)溶膠中的受體結(jié)合； （c）抑制蛋白與受體脫離，露出與DNA結(jié)合和激活基因轉(zhuǎn)錄的位點； （d）被激活的復(fù)合物進(jìn)入細(xì)胞核； （e）與DNA增強(qiáng)子區(qū)結(jié)合； （f）促進(jìn)受激素調(diào)節(jié)的基因轉(zhuǎn)錄。,激素進(jìn)入細(xì)胞后，有些可與其胞核內(nèi)的受體相結(jié)合形成激素-受體復(fù)合物,有些則先與其在胞漿內(nèi)的受體結(jié)合,然后以激素-受體復(fù)合物的形式進(jìn)入核內(nèi)，作用于染色體DNA，調(diào)節(jié)基因表達(dá)，從而影響細(xì)胞的物質(zhì)代謝和生理活動。