1、1,酒精性肝病,2,概述,由長期過量飲酒引起的酒精性脂肪肝、酒精性肝炎、肝纖維化及酒精性肝硬化統(tǒng)稱為酒精性肝病(alcoholic liver diseases, ALD)。 西方國家，ALD約占肝臟疾病的半數(shù)以上，而酒精性肝硬化則占肝硬化總數(shù)的5070%。 我國酒精性肝病有迅速增加的趨勢。浙江省2000年統(tǒng)計(jì)，ALD的人群患病率高達(dá)4.34%。 有報(bào)道其中酒精性肝硬化高達(dá)48.9%，遠(yuǎn)高于歐美8%和22%及日本31.8%的發(fā)病率。 酗酒的人群中1020%有不同程度的肝硬化。 ALD的防治已成為我國醫(yī)學(xué)領(lǐng)域一個(gè)重要課題,3,一、病因與發(fā)病機(jī)制,1.酒精的代謝與轉(zhuǎn)化 口服的乙醇以單純擴(kuò)散方式由胃

2、（30%）和小腸（70%）迅速吸收; 約9095%由肝臟代謝，510%由肺、腎和皮膚直接排出，少量由腎、肌肉、胃腸道及肺組織氧化。 在肝內(nèi)，主要由細(xì)胞色素P450系統(tǒng)（CYP450 2E）代謝。先由胞質(zhì)液及線粒體內(nèi)的乙醇脫氫酶氧化成乙醛，繼之由線粒體內(nèi)乙醛脫氫酶氧化成乙酸，最后乙酸由肝釋放入血，在外周組織氧化成二氧化碳和水。,4,乙醇的代謝途徑,NAD NADH+H+ 胞質(zhì)液、線粒體 （80%）乙醇 乙醛 乙醇脫氫酶 NADPH+H+ NADP + NAD ADH+H+ 微粒體MEOS 線粒體 （小部分）乙醇 +O2 H2O+乙醛 乙酸 細(xì)胞色素P450 乙醛脫氫酶 NADPH NADP 微粒

3、體 （小量）乙醇 +H2O2 H2O+乙醛 H2O2酶,5,2. 乙醇、乙醛的肝損作用,改變了氧化型輔酶（NAD）和還原型輔酶（NADH）比值及肝細(xì)胞內(nèi)氧化還原狀態(tài)，致三羧酸循環(huán)受抑； 引起肝內(nèi)甘油三酯堆積； 抑制蛋白質(zhì)合成與分泌，刺激膠原合成； 亦可增加二甲基亞硝胺等致癌物的作用，促進(jìn)肝炎病毒引發(fā)的致肝癌作用。,. 乙醇對肝細(xì)胞有明顯的直接毒性作用。 乙醇肝線粒體腫脹、呼吸鏈酶減少電子流通過氧化磷酸化偶聯(lián)部位受阻糖、脂質(zhì)及部份蛋白質(zhì)代謝障礙：,6,. 引發(fā)自由基、脂質(zhì)過氧化損害,乙醇代謝過程中直接生成大量的活性氧基團(tuán) 乙醛和P450酶系及谷胱甘肽結(jié)合，影響自由基清除 肝內(nèi)氧自由基過剩 膜磷酯

4、脂質(zhì)過氧化反應(yīng) 破壞生物膜的流動(dòng)性、通透性和完整性，影響細(xì)胞各種生理功能。 生成的過氧化脂質(zhì)進(jìn)一步破壞蛋白質(zhì)，核酸等大分子，改變酶的功能，引起細(xì)胞各種功能障礙,7,脂質(zhì)過氧化與大鼠酒精性肝病肝纖維化關(guān)系,周數(shù) 分組 膠原面積 MDA SOD r （%） （nmol/100mg) (NU/mg) 4 正常組 4.640.73 16 7 84 2 實(shí)驗(yàn)組 7.120.51 * 32 3 * 118 5 * 0.8272 8 正常組 4.820.50 15 8 86 7 實(shí)驗(yàn)組 12.331.66 36 4 92 10 0.7457 12 正常組 4.760.49 17 6 89 6 實(shí)驗(yàn)組 19.

5、242.47 62 2 71 9 * 0.8073 r值 MDA與膠原含量相關(guān)系數(shù)； 與正常組比較，* p0.05， p0.01 （崔 魏，2001，遼寧醫(yī)學(xué)雜志）,8,. 乙醛刺激肝膠原合成抑制微管的聚合，影響細(xì)胞內(nèi)蛋白的轉(zhuǎn)運(yùn)和分泌。增加膠原合成，促進(jìn)肝纖維化。,. 誘發(fā)免疫反應(yīng)和細(xì)胞因子的異常作用。 乙醛和肝蛋白或酶結(jié)合，形成乙醛加成物，誘導(dǎo)與細(xì)胞膜結(jié)合的抗體生成，當(dāng)補(bǔ)體與含有免疫復(fù)合物的乙醛復(fù)合物結(jié)合時(shí)產(chǎn)生廣泛性肝細(xì)胞損害。 乙醇代謝產(chǎn)生的過氧化脂質(zhì)可誘導(dǎo)炎性細(xì)胞侵潤，激活Kupffer細(xì)胞和肝星形細(xì)胞，產(chǎn)生IL-1、IL-6、TNF-及TGF-、PDGF和FGF，參與炎癥、再生與纖維形

6、成，最終導(dǎo)致肝硬化的發(fā)生。,9,3.影響酒精性肝病形在的因素,. 積累飲酒量： 研究表明，每日飲酒量和持續(xù)酒時(shí)間與ALD肝損傷程度密切相關(guān)。 每日飲酒80150g，連續(xù)5年即可造成肝損害，持續(xù)20年以上可形成肝硬化。 每日飲酒量200g，22年后約50%嗜酒者發(fā)生肝硬化。 最近我國的資料表明，累積飲酒量1000365g者?？蓪?dǎo)致肝硬化發(fā)生。 限制酒精的供應(yīng)量，可使肝硬化的死亡率下降50%。,10,性別和年齡,ALD發(fā)病的高峰年齡為4055歲，男女之比為2：1。 女性通常較男性更易發(fā)生酒精性肝損害，女性導(dǎo)致肝硬化發(fā)生的酒精量和限度比男性低，攝入等量酒精的女性較男性易發(fā)展為肝硬化。 酒精敏感的性別

7、差別主要機(jī)制是：由于50歲以下的女性胃的乙醇脫氫酶活性較低，經(jīng)胃代謝的酒精較少，因而飲酒后血中乙醇濃度更高，使女性對酒精損害的敏感性增高。 隨著年齡的增長，男性胃乙醇脫氫酶活性減低，故老年女性胃乙醇脫氫酶活性與同齡男性相似或更高。 此外雌激素以及其它與性別有關(guān)的生物化學(xué)差異。,11,. 遺傳因素： 酒精中毒有遺傳敏感性，屬多基因性疾病。有研究顯示：酒精相關(guān)終末器管損害（包括肝硬化）的患者與配對對照者相比，ADH3等位基因頻率不同。 此外器官損害的易感性可能與主要的乙醇代謝酶乙醇脫氫酶的同工酶有關(guān)。,. 營養(yǎng)因素： 酗酒可影響進(jìn)食及營養(yǎng)吸收，導(dǎo)致營養(yǎng)不良，而后者又可促發(fā)酒精的副作用。 慢性穩(wěn)定性

8、肝硬化患者的體內(nèi)蛋白缺乏，并且蛋白質(zhì)缺乏與肝病的嚴(yán)重程度有關(guān)。 大鼠同時(shí)飼予酒精+營養(yǎng)豐富飼料，并不能引起 肝硬化。,12,病毒性肝炎,HBV和HCV與酒精性肝病的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。 酒精中毒常與乙型或丙型病毒性肝炎相伴隨。 酒精性肝損傷增加機(jī)體對HBV和HCV的易感性，而慢性病毒性肝炎患者對乙醇又更加敏感。 最近我國的研究資料表明，ALD并發(fā)肝炎感染者約占30%（55/182），而在累積飲酒量小于1000365g組，并發(fā)肝炎病毒感染者肝硬化發(fā)生率是未并發(fā)者的9倍。 日本報(bào)道ALD并發(fā)HBV感染率高，且肝硬化發(fā)生的平均年齡也單純ALD患者，提示HBV感染加速酗酒者肝病發(fā)展。,13,酒精性肝病

9、與病毒性肝炎的關(guān)系,病因 類型 例數(shù) 酒精（%） 酒精 酒精 +HCV （%） +HBV （%） 酒精性脂肪肝 820 84 15 1 酒精性肝炎 318 77 20 3 酒精性纖維化 300 74 11 15 酒精性肝硬化 1141 51 44 5 肝細(xì)胞肝癌 981 32 59 9 合計(jì) 3854 61 33 6,(Hasumura Y, 1991. J Gastroenterol Hepatol),14,15,二、病理學(xué)特點(diǎn)ALD病理改變常是兩種或兩種以上同時(shí)并存，有個(gè)體差異。,1. 酒精性脂肪肝 由于三羧酸循環(huán)受抑制，線粒體脂酸氧化受阻，載脂蛋白缺乏，極低密度脂蛋白分泌障礙，使甘油三酯

10、沉積于肝而形成脂肪肝，是ALD中最常見的類型。常見肝腫大，肝細(xì)胞內(nèi)有大泡性脂肪浸潤。胞核偏邊，有融合的脂囊形成。偶見毛細(xì)膽管淤膽。,2. 酒精性肝炎 缺氧、細(xì)胞因子、氧自由基、炎癥介質(zhì)及免疫機(jī)制均參與肝細(xì)胞的變性、壞死。肝細(xì)胞呈氣球樣變性、脂肪變性和特征性酒精性透明小體形成。壞死區(qū)多見中性白細(xì)胞浸潤，早期即可伴肝細(xì)胞周圍和小靜脈周圍纖維增生。,16,3. 酒精性肝纖維化 乙醛、自由基及肽類生長因子如TGF-、PDGF和TNF-等均可激活儲(chǔ)脂細(xì)胞合成膠原，沉積于損傷肝細(xì)胞周圍的Disse 間隙，形成肝竇毛細(xì)血管化，產(chǎn)生門靜脈高壓。,4. 酒精性肝硬化 反復(fù)炎癥和纖維化，導(dǎo)致小葉結(jié)構(gòu)變形、小葉內(nèi)纖

11、維化，中央?yún)^(qū)與匯管區(qū)、中央?yún)^(qū)與中央?yún)^(qū)的纖維分隔相互連接，結(jié)節(jié)再生，致肝假小葉形成。初期為小結(jié)節(jié)性，后轉(zhuǎn)為混合性或大結(jié)節(jié)性肝硬化，最大結(jié)節(jié)5cm。,17,酒精性肝病的發(fā)病和病理病理表現(xiàn),發(fā)病原理,病理表現(xiàn),酒精性脂肪肝,NADH/NAD,+,瓆,脂酸氧化受損,脂肪侵潤、胞核偏在,載脂蛋白缺乏、,VLDL,分泌障礙,脂囊形成,甘油三脂肝內(nèi)積聚,極個(gè)別有膽汁郁積,酒精性肝炎,單個(gè)核細(xì)胞細(xì)胞毒作用,肝細(xì)胞氣球樣變、壞死,高代謝狀態(tài)、中央?yún)^(qū)缺氧,酒精性透明小體,氧自由基增加,中性粒細(xì)胞侵潤,炎性介質(zhì)積聚,肝細(xì)胞,/,小靜脈旁纖維,瓆,酒精性纖維化,乙醛引起反復(fù)炎癥,小葉內(nèi)、肝小靜脈周圍、,自由基、脂質(zhì)過

12、氧化,匯管區(qū)周圍纖維,瓆,免疫反應(yīng)、細(xì)胞因子釋出,Ito,細(xì)胞激活、膠原酶受抑,酒精性肝硬化,反復(fù)炎癥、纖維化,中央,杴,匯管,/,中央纖維連接,小結(jié)節(jié)性肝硬化,18,酒精性肝病的病理類型,澳地利 日本 中國 （Thaler, 1979) (Hasumura, 1991) (歷有名，2000 ) 例數(shù) 4060 14917 792 酒精性脂肪肝 46% 12% 21% 酒精性肝炎 31% 10% 35% 酒精性纖維化 11% 25% 酒精性肝硬化 8% 33% 16% 非特異性變化 0% 11% 28%,19,我國酒精性肝病的病理類型,歷有明，2000.,20,三、臨床表現(xiàn),ALD多數(shù)無癥狀，

13、有報(bào)道一組經(jīng)肝活檢證實(shí)的ALD患者僅11%有肝臟癥狀，35%有胃腸道癥狀。 病情常呈隱襲性發(fā)展，有些肝損傷嚴(yán)重也可不顯示任何癥狀，而患者?？梢蚱渌到y(tǒng)的臨床表現(xiàn)就診，如急性胃炎、胰腺炎、心率紊亂或貧血等。 體檢也可完全正常，也可有肝腫大、黃疸、腹水。有報(bào)道一組無癥狀者半數(shù)有肝硬化或酒精性肝炎而肝臟不大。,21,2. 酒精性肝炎,可有惡心，納差、黃疸、肝區(qū)痛及消瘦。 80%100%住院患者有肝腫大、腹水、黃疸、發(fā)熱、脾腫大及腦病。 7080%有血清AST增高，ALT可正?；蜉p度升高，AST/ALT2。 血清膽紅素常升高（6090%），可達(dá)500umol/L，亦可正?；蛏?，但不超過3倍。 259

14、5%血白細(xì)胞增高，并與病情有關(guān)。,1. 酒精性脂肪肝,常無癥狀或生化改變， 住院患者中有73%肝腫大、黃疸，脾腫大不常見， 30%有血清AST及膽紅素增高。但一般AST4倍正常 值，膽紅素5倍正常值。,22,3.酒精性肝硬化,表現(xiàn)隱匿，約60%患者有肝病的表現(xiàn)， 肝掌、蜘蛛痣、頗為常見，黃疸、肝腫大常見。 可與脂肪肝、酒精性肝炎并存。 伴黃疸者多表明并存有酒精性或病毒性肝炎、膽計(jì)淤積或溶血。 伴有肝區(qū)痛者提示酒精性肝炎存在。晚期肝臟可萎縮。,23,酒精中毒的各系統(tǒng)表現(xiàn),系統(tǒng) 表現(xiàn) 消化系統(tǒng) 酒精性脂肪肝、肝炎、肝硬化 慢性胃炎、胰腺炎 神經(jīng)系統(tǒng) 急性酒精中毒、震顫性譫妄 周圍神經(jīng)病 心血管系統(tǒng)

15、 心肌病、充血性心衰竭 心率紊亂 血液系統(tǒng) 血細(xì)胞減少、血小板減少 缺鐵性、巨細(xì)胞性、溶血性貧血 骨骼肌肉系統(tǒng) 慢性近端肌病,24,轉(zhuǎn)歸與預(yù)后,ALD的轉(zhuǎn)歸因人而異。 酗酒酒精性脂肪肝或/和酒精性肝炎慢性化刺激肝纖維化酒精性肝硬化。 脂肪肝偶有因多發(fā)性腦、肺脂栓栓塞而猝死者。 酒精性肝炎輕癥者預(yù)計(jì)死亡率為10%以下，重癥著超過40%。 無腹水、黃疸或僅有一次嘔血史已戒酒的肝硬化5年生存率89%。 通過戒酒，酒精性肝炎和脂肪肝可完全恢復(fù)。 酒精性肝硬化，亦可改善有黃疸及腹水患者的生存期，但對已有靜脈曲張嘔血者則無效。,25,酒精性肝病的發(fā)展與轉(zhuǎn)歸,酒精性脂肪肝 （活動(dòng)性 非活動(dòng)性） 肝纖維化 肝

16、硬化 死亡 酗酒 戒酒 痊愈（10%） 酒精性肝炎 急性 亞急性,26,四、實(shí)驗(yàn)室檢查,1.血清AST和ALT： AST增高較ALT更甚，嚴(yán)重酒精性肝炎患者，ALT常正?；蜉p變升高，AST/ALT等值常2。 如ALT升高明顯（如300karmen單位），應(yīng)考慮其它疾病。,2.血清-GT和ALP： 69%酗酒者的血清-GT增高，長期酗酒者血清-GT增高程度較AST更顯著。 戒酒后血清AST及-GT可下降50%。 ALP正?；蜉p度升高，-GT/ALP1.5，戒酒后迅速好轉(zhuǎn)。,27,3. 血清纖維化指標(biāo)： HA、PP、LN水平隨肝纖維化程度加重而明顯提高。,4. 肝活檢： 可確定ALD的類型及嚴(yán)重程

17、度，尤其凝合并肝炎病毒感染時(shí)應(yīng)爭取肝活檢。,28,五、診斷要點(diǎn),1. ALD分型（1995年北京中日友好醫(yī)院五型分類法）,輕癥酒精性肝?。ˋML）； 酒精性脂肪肝（輕、中、重度）； 酒精性肝炎（AH），對有肝性腦病、上消化道出血、肺炎、急性腎功衰竭、PT延長者可診為重癥； 酒精性肝纖維化（AF）分為輕、中、重和早期肝硬化； 酒精性肝硬化（AC）。,29,2.診斷標(biāo)準(zhǔn)（2001年10月中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病分會(huì)制定）,. 有長期飲酒史，一般超過5年，折合酒精量大于40g/d，女性略低；或2周內(nèi)有暴飲史。 . 禁酒后血清ALT和AST明顯下降，4周內(nèi)基本恢復(fù)正常，即在2倍正常上限值（ULN）以下。如禁酒前

18、ALT和AST2.5ULN者則禁酒后應(yīng)降至1.25UNL以下。 . 下列2項(xiàng)中至少1項(xiàng)陽性：禁酒后腫大的肝臟1周內(nèi)明顯縮小，4周內(nèi)基本恢復(fù)正常；禁酒后GGT活性明顯下降，4周后降至1.5ULN以下，或小于禁酒前40%。 . 除外病毒感染、代謝異常和藥物等引起的肝損傷。,30,由于我國乙型肝炎病毒（HBV）和丙型肝炎病毒（HCV）感染較為常見，因此，在診斷上應(yīng)考慮區(qū)分單純酒精性肝病抑或酒精性肝病合并HBV、HCV等病毒感染。,如有以下表現(xiàn)者應(yīng)診斷為酒精性肝病合并肝炎病毒感染：肝炎病毒感染標(biāo)志陽性；禁酒后除血清ALT和AST下降可能不明顯外，其他符合酒精性肝病診斷標(biāo)準(zhǔn)；通常禁酒4周后ALT和AST

19、 均應(yīng)下降至3 ULN以下，禁酒前3 ULN者則應(yīng)至少下降70%。,未能符合上述條件者，應(yīng)取得組織學(xué)診斷證據(jù)。,31,3.鑒別診斷：,酒精性肝硬化引起的肝性腦病需與戒酒后引起的撤除綜合征鑒別。 酒精撤除綜合征 酒精性震顫：停飲后幾小時(shí)內(nèi)，上肢不規(guī)則細(xì)震顫。 酒精性幻覺：聽、視幻覺為主。 酒精性驚厥：停飲后12-24h內(nèi)，顛癇樣發(fā)作、抽搐。 譫妄震顫：停飲后3-4d，頭、手、軀干粗大持續(xù)震顫，伴精神錯(cuò)亂、幻覺。 其他：惡心、嘔吐、發(fā)熱、心動(dòng)過速、記憶缺失。 ALD與慢性病毒性肝炎、肝炎后肝硬化可從病原學(xué)與病理學(xué)上鑒別。,32,酒精性肝硬化與肝炎肝硬化的鑒別,酒精性肝硬化 肝炎肝硬化 病史 多年飲

20、酒史 肝炎史 年齡 40歲 各年齡段 肥胖 常見 少見 發(fā)熱 常見 少見 貧血 常見 少見 黃疸 常輕 重 蛛蜘痣 常見 少見 周圍靜脈炎 常見 少見 病理類型 多為細(xì)結(jié)節(jié) 多為粗結(jié)節(jié) 脂肪變性 常見 少見 Mallory小體 常見 無 中心靜脈硬化 可見 無 癌變 5% 15%,33,六、治療,治療原則： 減輕酒精性肝炎的嚴(yán)重程度， 防止和逆轉(zhuǎn)肝纖維化， 改善繼發(fā)性營養(yǎng)不良。,治療措施： 一般治療：戒酒、營養(yǎng)支持 自由基清除劑的應(yīng)用 抗肝纖維化治療 中醫(yī)中藥,34,1.一般治療,. 戒酒 戒酒是ALD治療的基本措施之一，需配合營養(yǎng)支持手段。 停止飲酒，酒精性脂肪肝的臨床表現(xiàn)與組織學(xué)病變將迅速消除，肝內(nèi)脂滴于36周內(nèi)消失；酒精性肝炎則需幾周至幾月后部分患者臨床和病理表現(xiàn)可有改善，但肝炎持續(xù)存在，并可發(fā)展為肝纖維化、肝硬化；酒精性肝硬化則僅可提高預(yù)期5年生存率20%以上。,. 營養(yǎng)支持 營養(yǎng)平衡亦是ALD治療的基本手段。可使肝功更快恢復(fù)。 每日100g蛋白質(zhì)，250