1、慢性鼻竇炎臨床診療指南-2008( CPOS-2008),許 庚 中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院耳鼻咽喉科醫(yī)院 中山大學(xué)耳鼻咽喉科學(xué)研究所 ,中華耳鼻咽喉科分會(huì)全國鼻科學(xué)組,第一部分,中國慢性鼻竇炎、鼻息肉 臨床診療指南-2008(依據(jù)與特征),一. CPOS-2008 的主要參考文獻(xiàn)依據(jù)：,European Position Paper on Rhinosinusitis and Nasal Polyps-2007, 2007 授權(quán) 中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院耳鼻咽喉科醫(yī)院 史劍波, 等 翻譯 中大一院，新加坡國立大學(xué) 許庚, 王德云 審校,二. EPOS-2007的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)-1112文獻(xiàn),類證據(jù) (B

2、類推薦),類證據(jù) (A類推薦),類證據(jù) (C類推薦),類證據(jù) (D類推薦),前瞻性、 隨機(jī)、雙盲對(duì)照研究,隨機(jī)對(duì)照,自身對(duì)照,無資料, 或?qū)＜医?jīng)驗(yàn),國際循證醫(yī)學(xué)證據(jù) 科學(xué)研究證據(jù) 專家經(jīng)驗(yàn),三. CPOS-2008的特征,與CPOS-2007的主要原則保持高度一致 國際循證結(jié)果+有經(jīng)驗(yàn)的專家意見+結(jié)合中國實(shí)際 闡述了最有價(jià)值的觀點(diǎn)和原則 揭示了各種現(xiàn)象間的因果關(guān)系 科學(xué)性,實(shí)用性,可操作性 語言比較精練,CPOS-2008將成為我國慢性鼻竇炎規(guī)范化治療的指導(dǎo)性文件,第二部分,中國慢性鼻竇炎臨床診療指南-2008,一.定義與分類,1. 定義: 慢性鼻-鼻竇炎 鼻腔-鼻竇黏膜炎癥 病程12周 2.

3、 分類 慢性鼻-鼻竇炎(無息肉) 慢性鼻-鼻竇炎(有息肉),二. 診斷,1. 癥狀 主要癥狀： 鼻塞、粘膿性分泌物 次要癥狀：嗅覺減退或喪失、面部壓迫感或脹痛 （兩個(gè)癥狀以上，主要癥狀必居其一） 2. 體征 中鼻道或嗅裂粘膿性分泌物,或息肉 3. 影象 竇口鼻道復(fù)合體或竇內(nèi)黏膜改變,三.根據(jù)循證研究提出的藥物治療推薦-EPOS2007,慢性鼻竇炎(不伴鼻息肉)循證治療策略 治療手段 資料級(jí)別 推薦力度 適用性 - 短期抗生素2周 Ib(-) D 不適用 長期大環(huán)內(nèi)酯抗生素 12周 Ib A 適用 局部抗生素 III D 不適用 局部糖皮質(zhì)激素 Ib A 適用 口服糖皮質(zhì)激素 無數(shù)據(jù) D 不適用

4、 口服/局部減充血?jiǎng)?無數(shù)據(jù) D 不適用 粘液促排劑 III C 不適用 全身局部抗真菌藥 Ib(-) D 不適用 過敏患者口服抗組胺藥 無數(shù)據(jù) D 不適用 免疫調(diào)節(jié)劑 Ib(-) D 不適用 中草藥療法 Ib(-) D 不適用 鼻腔沖洗 Ib A 適用 -,Fokkens W， Lund V， Mullol J，et al.European position paper on rhinosinusitis and nasal polyps-2007. Rhinology 2007;(Supplement 20).,慢性鼻竇炎(伴鼻息肉)循證治療策略 治療手段 資料級(jí)別 推薦力度 適用性 -

5、短期抗生素12周 Ib A 適用 局部抗生素 無數(shù)據(jù) D 不適用 局部糖皮質(zhì)激素 Ib A 適用 口服糖皮質(zhì)激素 Ib A 適用 口服/局部減充血?jiǎng)?無數(shù)據(jù) D 不適用 粘液促排劑 III C 不適用 全身局部抗真菌藥 Ib(-) D 不適用 過敏患者口服抗組胺藥 Ib(-) A 過敏者適用 免疫調(diào)節(jié)劑 無數(shù)據(jù) D 不適用 中草藥療法 無數(shù)據(jù) D 不適用 鼻腔沖洗 Ib A 緩解癥狀適用 -,Fokkens W， Lund V， Mullol J，et al.European position paper on rhinosinusitis and nasal polyps-2007. Rhi

6、nology 2007;(Supplement 20).,三. CRS藥物治療基本原則的確立- CPOS2008,主體抗炎藥物: 其它藥物定位: 鼻腔鼻竇盥洗:,局部糖皮質(zhì)激素: (3-6個(gè)月) 十四元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯藥物: 12周,全身抗生素: CRS急性感染二代, 4周 黏液促排劑: 推薦使用 血管收縮劑: CRS(-), ARS7天 中藥: 適當(dāng)選擇,改善癥狀, 推薦使用,四. 手術(shù)適應(yīng)證與圍手術(shù)期綜合治療,手術(shù)適應(yīng)癥的選擇 (1)規(guī)范化藥物治療(12周)無效者:EPOS-2007 (2)藥物治療無效者:CPOS-2008 (3)明確的解剖學(xué)異常(影響鼻竇通氣和引流) (4)鼻息肉(影響鼻竇通

7、氣和引流) (5)出現(xiàn)并發(fā)癥 規(guī)范圍手術(shù)期綜合治療 (1)不要過早,過多對(duì)手術(shù)腔進(jìn)行外科干預(yù) (2)鼻腔沖洗可以改善癥狀 (3)手術(shù)后藥物治療時(shí)間不少于12周 (4)不能輕易使用麻黃素類減充血?jiǎng)?五. 療效評(píng)價(jià),1.評(píng)估方法 主觀評(píng)估: 視覺模擬量表VAS 鼻竇炎專用量表:Snot-20 可同時(shí)結(jié)合普適性量表:SF-36 客觀評(píng)估: CT影象學(xué)量化評(píng)估: Lund-Mackay方法 鼻內(nèi)鏡檢查量化評(píng)估: Lund-kennedy方法 2.評(píng)估時(shí)機(jī) 藥物治療: 近期3個(gè)月, 遠(yuǎn)期:12個(gè)月 手術(shù)治療: 近期12個(gè)月,遠(yuǎn)期:36個(gè)月,第三部分,EPOS-2007與CPOS-2008重要概念變更:

8、慢性鼻竇炎大環(huán)內(nèi)酯類藥物的治療概念, CRS和健康對(duì)照組鼻分泌物細(xì)菌培養(yǎng)的結(jié)果沒有顯著差異。 沒有明確證據(jù)表明短期抗生素治療CRS的療效。 12周以上的小劑量長期大環(huán)內(nèi)酯類藥物治療，主要的針對(duì)目標(biāo)是炎癥而非細(xì)菌感染。,一.慢性鼻竇炎-細(xì)菌感染-抗生素?,Bhattacharyya N. Bacterial infection in chronic rhinosinusitis: a controlled paired analysis. Am J Rhinology.2005;19(6):544-548. 2. Wallwork B, et al. A double-blind, random

9、ed, placebo-controlled trial of macrolide in the treatment of chronic rhinosinusitis. Laryngoacope. 2006 Feb;116(2):189-193 (long term),慢性鼻竇炎: 針對(duì)細(xì)感染的短期抗生素治療的效果不明確 EPOS-2007,慢性鼻竇炎: 小劑量長期(12周)大環(huán)內(nèi)脂類抗生素治療為首選 EPOS-2007,1. 鼻黏膜感染與炎癥的區(qū)別,Dr.Eugene Kern提供,感染: 細(xì)菌植入、定植、繁殖,炎癥:炎癥細(xì)胞因子介導(dǎo)的炎癥反應(yīng),感染,炎癥,急性鼻竇炎(感染),慢性鼻竇炎(

10、炎癥),炎癥反應(yīng)過程一致,治療目標(biāo):抗菌,治療目標(biāo):抗炎,周兵教授提供,炎性細(xì)胞及上皮細(xì)胞通過NF-Kb活化,上調(diào)炎性細(xì)胞因子的表達(dá),促進(jìn)嗜酸細(xì)胞的趨化與存活,腫瘤壞死因子,IFN(干擾素), ECP釋放,表達(dá),IL-1,6,8, TGF-b, CSF(集絡(luò)細(xì)胞刺激因子),BP釋放、活化、表達(dá),內(nèi)源性、外源性因素（生物性、機(jī)械性）,2. 大環(huán)內(nèi)酯藥物抗炎作用機(jī)制,Bishai WR et al. Expert Rev Anti Infect Ther, 2006;4(3):405-16.,白細(xì)胞介素6,8(IL-6,8), 轉(zhuǎn)化生長因子(TGF-b)是慢性鼻竇炎主要炎癥因子 NFB(炎性反應(yīng)中

11、樞,核轉(zhuǎn)錄子)可調(diào)解500余種前炎或炎性因子的表達(dá),促炎細(xì)胞因子產(chǎn)生,鼻腔鼻竇黏膜炎癥,鼻腔鼻竇通氣障礙,黏液分泌增多,彈性蛋白酶,中性粒細(xì)胞移行與趨化,大環(huán)內(nèi) 酯類,大環(huán)內(nèi) 酯類,大環(huán)內(nèi) 酯類,大環(huán)內(nèi) 酯類,克拉霉素多途徑抑制鼻粘膜炎性反應(yīng)的過程-免疫調(diào)節(jié),Majima Y et al. Am J Med. 2004;117(9A)20s-25s.,IL-1,6,8,TGF-b轉(zhuǎn)化生長因子,NFB,減輕鼻黏膜水腫,17.7,19.8,25.3,14.4,14.7,11.9,14.6,6.4,0,10,20,30,IL-6,IL-8,TNF-a腫瘤壞死因子,彈性蛋白酶,免疫標(biāo)記值*,P0.00

12、1,治療前,治療后,MacLeod CM.et al. Anti-inflammatory activity of clarithromycin in adults with chronically inflamed sinus mucosa. Adv Ther. 2001;18:75-82.,相關(guān)細(xì)胞因子顯著下降,黏膜水腫評(píng)分由2.7下降為1.6,克拉霉素有效抑制CRS炎癥相關(guān)細(xì)胞因子,3. 大環(huán)內(nèi)脂藥物抑制細(xì)菌生物膜,CRS細(xì)菌生物膜發(fā)生率,CRS細(xì)菌生物膜種類,30-80%，目前認(rèn)同35%,是手術(shù)后恢復(fù)不良的主要原因,1.Costerton JW, et al. Becterial bi

13、ofilms: a common cause of persistent infections. Sicence . 1999;284:1318 2.Sanclemment JA,et al.Bacterial biofilm ij surgical speciments of patients of Chronic rhinosinusitis. Laryngoscope 2005,115:578-582 3.Healy DY,et al. Biofilms with fungi in chronic rhinosisusitis. Otaolaryngol Head-Neck Surg.

14、2008;138:641-647 4. Wormald PJ. Et al.The effect of bacterial biofilms on post-sinus surgical outcomes. Am J Rhinol. 2008 Jan-Feb;22(1):1-6.,肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、金黃色葡萄球菌, 綠膿桿菌, 真菌,細(xì)菌生物膜已經(jīng)成為CRS病因?qū)W和影響藥物治療效果的最重要因素之一,1.細(xì)菌生物膜與CRS的關(guān)聯(lián),(2). 細(xì)菌生物膜的形成,自由移動(dòng)有機(jī)體(細(xì)菌等)對(duì)固相表面最初的可逆性粘附 2. 持久性的化學(xué)粘附(分泌粘蛋白)，有機(jī)體開始形成單一層面的粘液 3. 早期的

15、垂直發(fā)展(發(fā)芽,增殖,易黏附) 形成多個(gè)塔形，菌落之間有通道(橫向發(fā)展), 然后形成成熟的生物膜 5. 成熟的生物膜能夠播種/散布更多自由活動(dòng)的微生物,藻酸鹽 聚合體,生物膜形成初期所含的成份,惡性循環(huán),(美國蒙大拿州立大學(xué)細(xì)胞被膜工程中心),(3).細(xì)菌生物膜的生長和成熟,一個(gè)生物膜內(nèi)的細(xì)胞通過化學(xué)信號(hào)互相 進(jìn)行溝通以形成微菌落并保持水通道開放與細(xì)菌的活性,這一溝通是利用化學(xué)信號(hào)進(jìn)行的,在這一過程中細(xì)菌利用細(xì)胞密度依賴性調(diào)節(jié)系統(tǒng)，所以被稱為“群體感應(yīng)”,(4)細(xì)菌生物膜形成后可抵御機(jī)體防御機(jī)制和抗生素攻擊,肺炎鏈球菌形成的生物膜,Hashiba M, et al.Otolaryngol He

16、ad Neck Surg. 1996;12(2):175,瓊脂中的銅綠假單胞菌菌群,500毫升培養(yǎng)液中藻酸鹽的含量 30.92 2.41 毫克,500毫升培養(yǎng)液中藻酸鹽的含量 4.91 0.78 毫克,生物膜 生成最初階段需要,藻酸鹽粘液,(5).大環(huán)內(nèi)酯藥物能減少綠膿桿菌藻酸鹽粘液,在37中含有EM (2.5 mg/ml)或不含有EM的培養(yǎng)皿中繼續(xù)培養(yǎng)18小時(shí), 抑制生物膜形成,6. EM 減少由綠膿桿菌IV型菌毛引起“蹭動(dòng)”,IV 型菌毛,蹭動(dòng)-細(xì)菌生物膜垂直發(fā)展的必要條件,(7).克拉霉素抑制小鼠肺中由綠膿桿菌誘導(dǎo)的生物膜,賦形劑對(duì)照,明顯的多形核白細(xì)胞浸潤,5天后: 形成生物膜,克拉霉

17、素（天），天,多形核白細(xì)胞聚集,量少,5天后: 生物膜形成量明顯少于對(duì)照組,抗生物膜生長與繁殖-對(duì)已經(jīng)形成的生物膜有直接拮抗作用,Takada H, et al. J.J.A.Inter.D,1993,66:1454,肺炎鏈球菌生物膜,CAM 10ug/ml, 1天,3天,5天,長期應(yīng)用大環(huán)內(nèi)酯藥物降低痰中綠膿菌素的濃度(PYO,產(chǎn)生綠色膿痰并具有微生物活性),克拉霉素(CLR)對(duì)細(xì)菌生物膜群體感應(yīng)的干擾,Lux R,Lux I,【產(chǎn)生】 外毒素 胞外酶 菌毛 多聚糖 等,形成生物膜,細(xì)菌,Bact.,Bact.,Bact.,AHL,?；z氨酸內(nèi)酯酶 (AHL) 自發(fā)誘導(dǎo)因子,對(duì)照,CLR (

18、0.05 MIC),AHL:高絲氨酸內(nèi)酯 (mM),克拉霉素,克拉霉素作用于細(xì)菌的I基因區(qū),減低AHL濃度,使細(xì)菌膜功能降解,干擾細(xì)菌生物膜群體感應(yīng),導(dǎo)致細(xì)菌間溝通失敗,從而抑制或破壞細(xì)菌生物膜的形成.,EM,CAM,MDM對(duì)綠膿桿菌生物膜形成的抑制和影響的比較,Condoh K,et al. J Jpn Soc ORL, 1998,101:25,在含有不同濃度的EM(紅霉素), CAM(克拉霉素), MDM( 麥迪霉素)以及空白對(duì)照組的培養(yǎng)基中連續(xù)7天培養(yǎng),綠膿桿菌生物膜形成量的變化, 結(jié)果表明了濃度的差異顯著性. P0.01,0.001,第四部分,克拉仙在慢性鼻竇炎治療中的臨床,一.(克拉

19、仙)治療慢性鼻竇炎臨床療效資料薈萃,Cervin 36(4):173-8.,100%,91.3%,90.9%,100%,0,20%,40%,60%,80%,100%,成人,兒童,主觀癥狀改善,客觀體征改善,17.4%,52.2%,30.4%,26.1%,30.4%,34.8%,45.4%,27.3%,27.3%,27.3%,36.3%,27.3%,主觀癥狀改善,客觀體征改善,輕微,中度,明顯,二.(克拉仙)顯著改善CRS整體和局部癥狀,三. FESS術(shù)后應(yīng)用大環(huán)內(nèi)酯類的循證證據(jù)：,回顧性研究，選擇進(jìn)行鼻竇手術(shù)后癥狀持續(xù)存在的患者,接受低劑量、長療程 大環(huán)內(nèi)酯類治療的患者（n=57）,未接受大環(huán)

20、內(nèi)酯類 治療的對(duì)照組（n=90）,進(jìn)行下列比較 (1) 術(shù)后主觀癥狀的改善程度 (2) 術(shù)后客觀檢查 (3) 上頜竇病變的改善程度,Rhinology. 1995; 33: 166-170.,術(shù)后應(yīng)用大環(huán)內(nèi)酯類治療進(jìn)一步有效改善癥狀,主觀癥狀和客觀檢查改善的患者比例%,Rhinology. 1995; 33: 166-170.,四. 國內(nèi)調(diào)研初步結(jié)果,調(diào)研樣本:5個(gè)城市,19間醫(yī)院 CES患者社會(huì)與臨床基線資料:回收問卷總數(shù)：1009份，有效問卷 1009 份 CRS患者治療與主觀療效評(píng)價(jià):回收問卷總數(shù)：452份，有效問卷 428 份（95%）,克拉仙-Klacid,N=328,通過克拉仙 治

21、療： - 7天后鼻塞癥狀緩解率達(dá)到 71.4% （P0.001） ， - 14天后鼻塞癥狀緩解率達(dá)到 94.3% （P0.001） 。 用藥7天、14天比較，治療效果有顯著性差異（P0.001）,統(tǒng)計(jì)工具及方法： SPSS 13.0 ，F(xiàn)ishers 確切概率法,(1)克拉仙用藥14天治療效果觀察鼻塞,克拉仙-Klacid,(2)克拉仙用藥14天治療效果觀察流涕,N=328,通過克拉仙 治療： 7天后流涕癥狀緩解率達(dá)到76.6%(P0.001)， 14天后流涕癥狀緩解率達(dá)到95.7%(P0.001)。 用藥7天、14天比較，治療效果有顯著性差異（P0.001）,統(tǒng)計(jì)工具及方法： SPSS 13

22、.0 ，F(xiàn)ishers 確切概率法,克拉仙-Klacid,(3)克拉仙用藥14天治療效果觀察-頭面部壓迫感,N=328,統(tǒng)計(jì)工具及方法： SPSS 13.0 ，F(xiàn)ishers 確切概率法,通過克拉仙 治療： 7天后頭面痛或壓迫感緩解率達(dá)到88.6%(P0.05）,克拉仙-Klacid,第五部分,(克拉仙)治療難治性CRS的初步臨床觀察,臨床資料 時(shí)間:2005-2006 復(fù)查FESS首次手術(shù):110例 檢出FESS后不愈病例: 10 例 手術(shù)后時(shí)間: 12-24月 治療方式: 局部糖皮質(zhì)激素 黏液促排劑 重復(fù)治療:+克拉仙250mg/天 治療時(shí)間:2-7個(gè)月,中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院耳鼻咽喉科醫(yī)院

23、 中山大學(xué)耳鼻咽喉科學(xué)研究所 ,小劑量（250mg)、長期(12周）克拉仙治療FESS后鼻竇持續(xù)遷延性炎癥的臨床資料觀察,- 病例 性別 年齡 手術(shù)時(shí)間 治療時(shí)間 VAS評(píng)分 Lund評(píng)分 治療前 治療后 治療前 治療后 - 1.翟* 女 37 2005.1 2008.2-4 8.0 0.5 7.0 0.5 2.劉* 男 31 2005.2 2008.2-4 8.0 0 7.0 0 3.許* 男 54 1995.12 2008.1-7 7.0 1.5 7.0 1.0 4.唐* 女 41 2004.6 2008.4-9 8.5 1.0 6.0 0 5.廖* 女 42 2004.2 2008.2-6 8.5 1.0 6.0 1.0 6.郭* 男 36 2005.1 2008.2-4 8.0 0 6.0 1.0 7.余* 女 30 2004.12 2008.2-4 8.5 0.5 6.0 1.0 8.羅* 男 46 2004.8 2008.6-9 7.5 3.0 7.0 3.0 9.肖* 男 35 2004.12 2008.2-6 8.0 3.5 8.0 2.0 10.張* 男 32 2003.5 2007.8 2008.3-8 9.5 9.5 4.0 1.0 -,翟xx,女,手術(shù)時(shí)間2005年1月, 2008年2月克拉仙2