1、新藥的研究開(kāi)發(fā)過(guò)程，新藥的概念Concept of new drugs，新藥(New Drug)是指我國(guó)沒(méi)有生產(chǎn)的藥品。已經(jīng)生產(chǎn)的藥品改變劑型，改變給藥途徑，增加新的適應(yīng)癥，制作新的復(fù)方制劑，按照新藥管理。國(guó)家鼓勵(lì)新藥創(chuàng)制研究。根據(jù)新藥分類Classification of New Drugs，國(guó)家新藥批準(zhǔn)方法，分類：中藥(傳統(tǒng)藥、天然藥)(西藥、現(xiàn)代藥)(四)從多種上市的茄子藥品中，以少量的藥品準(zhǔn)備。(5)新型化合物制劑；(6)已經(jīng)在國(guó)內(nèi)上市的制劑增加了國(guó)內(nèi)外都沒(méi)有批準(zhǔn)的新適應(yīng)證。2.改變給藥途徑，尚未在國(guó)內(nèi)外銷售的制劑。3.已在國(guó)外上市，但未在國(guó)內(nèi)上市的藥品：(1)已在國(guó)外上市的制劑及其原

2、料藥和/或其制劑的劑型改變，但不改變給藥途徑的制劑；(2)已在國(guó)外上市的復(fù)方制劑和/或其制劑的劑型，但不改變劑型的制劑；(3)改變投藥途徑，在國(guó)外上市銷售的制劑。(4)國(guó)內(nèi)上市銷售制已經(jīng)增加了國(guó)外批準(zhǔn)的新適應(yīng)證。4.改變已經(jīng)上市的鹽類的酸根、堿(或金屬元素)但不改變藥理作用的原料藥和制劑。5.改變國(guó)內(nèi)上市藥品的配方，但不改變給藥途徑的制劑。6、已經(jīng)有國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)API或制劑。新藥研究開(kāi)發(fā)特點(diǎn)、高周期風(fēng)險(xiǎn)高利潤(rùn)競(jìng)爭(zhēng)、制藥公司投入比其他行業(yè)更多的研究開(kāi)發(fā)經(jīng)費(fèi)、研究開(kāi)發(fā)支出占銷售額的比例、通信美國(guó)工業(yè)汽車電子研究開(kāi)發(fā)型制藥、從發(fā)現(xiàn)潛在的新藥到治療患者，如果能在10-12年內(nèi)成功，新藥開(kāi)發(fā)是一個(gè)漫長(zhǎng)而

3、艱難的過(guò)程，新藥開(kāi)發(fā)是系統(tǒng)工程。找到了多個(gè)領(lǐng)域，分子生物學(xué)分子藥理學(xué)、生物信息學(xué)、生物信息學(xué)、藥物化學(xué)、化學(xué)、藥理學(xué)、藥學(xué)、藥物工藝學(xué)、國(guó)際知名制藥公司、藥物開(kāi)發(fā)工作流程，具有潛在治療前景的藥品(1，000，000)、(5)，S1，神話化合物實(shí)體的發(fā)現(xiàn)S2 分子的多樣性天然生物活性物質(zhì)組合化學(xué)組合生物合成和組合生物催化劑基于臨床副作用觀察，先導(dǎo)物虛擬篩選分子的互補(bǔ)性基于生物大分子結(jié)構(gòu)和作用機(jī)理的藥物分子設(shè)計(jì)班義果核酸、S1-篩選發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)物、天然生物活性物質(zhì)原范圍植物微生物海洋生物礦物、天然生物活性物質(zhì)是先導(dǎo)物、青蒿素、青蒿素、青蒿素、天然生物活性物質(zhì)喜樹(shù)堿，拓?fù)鋞icontopo Topote

4、can，水溶性下降，毒性，藥物設(shè)計(jì)和藥物結(jié)構(gòu)修改，藥物分子設(shè)計(jì)是不同學(xué)科徐璐穿插，交替，藥物設(shè)計(jì)學(xué)，S2-林爽前研究，藥理學(xué)藥物代斯毒理學(xué)處方前體外細(xì)胞培養(yǎng)和酶系統(tǒng)分子生物學(xué)研究離子動(dòng)物組織實(shí)驗(yàn)整體動(dòng)物試驗(yàn)(嚙齒動(dòng)物和非嚙齒動(dòng)物)、林爽前藥物代斯研究：尿液、血液、糞便樣本、動(dòng)物解剖后的組織和器官收集和分析。目的：包括藥物在多種途徑下用藥后的吸收程度和速度，以及給人體用藥的方法。藥物在體內(nèi)的分布速度和藥物停留部位及持續(xù)時(shí)間。藥物在體內(nèi)代謝的速度，初級(jí)，子組部位及機(jī)器，代謝物的化學(xué)性質(zhì)和藥理學(xué)。藥物從體內(nèi)清除的比率和清除的速度和途徑。林爽前毒理學(xué)研究，急性毒性研究單劑量和/或大量短期劑量。劑量增加

5、到一定范圍，確定實(shí)驗(yàn)化合物不引起毒性的最大劑量、產(chǎn)生嚴(yán)重毒性的劑量水平、成癮性劑量水平。亞急性或亞慢性毒性研究至少2周內(nèi)給藥，3個(gè)以上劑量水平，2種品種。慢性毒性研究用于人體一周以上的藥物，必須通過(guò)90180天的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明其安全性。如果用于治療慢性疾病，就要進(jìn)行一年以上的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)。臨床前研究毒理學(xué)，致癌性研究?jī)H在化合物具有充分前景進(jìn)入人體臨床實(shí)驗(yàn)時(shí)進(jìn)行。生殖研究包括養(yǎng)育和交配行為、胚胎早期、早產(chǎn)、產(chǎn)后發(fā)育、多對(duì)多影響、畸形性等?；蚨拘曰蛉岬姥芯繙y(cè)定測(cè)試化合物是否引起基因突變，微體或DNA損傷。安全因素對(duì)藥物開(kāi)發(fā)的影響，超過(guò)50%的上市藥物具有明顯的毒性副作用，藥物不穩(wěn)定的歷史教訓(xùn)，1959

6、-1962年沙利度胺慘案，未能進(jìn)行完整的多種動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，導(dǎo)致了萬(wàn)名嬰兒畸形。藥物不安的歷史教訓(xùn)，1966-1972年日本的“氯碘喹啉”事件-1000多人失明或下肢癱瘓是因?yàn)槠鞴俣拘栽u(píng)價(jià)不足。1937年，美國(guó)的“迪蒂倫蘇帕民”問(wèn)題-107人死亡。原因是沒(méi)有進(jìn)行毒性實(shí)驗(yàn)，而是親自進(jìn)行了臨床試驗(yàn)。1937-1959年，美國(guó)女性用孕酮治療墮胎，治療600多名女童生殖器男性。早在1939年，化學(xué)合成的孕酮分子結(jié)構(gòu)類似于雄性激素，能使后代雌性成為雄性已經(jīng)在動(dòng)物身上發(fā)現(xiàn)毒性很久了。只是沒(méi)有受到人們的充分重視，造成了牙齒悲劇。安全評(píng)價(jià)的優(yōu)缺點(diǎn)，“利益”意味著藥效或功效，“弊”是毒性或毒性副作用“利與弊”，是綜合

7、評(píng)價(jià)過(guò)程(系統(tǒng)工程)，對(duì)新產(chǎn)品是否帶來(lái)不必要的、不合理的或不可接受的損害，是否會(huì)給接受者帶來(lái)更大的臨床利益。處方前研究表明，物化性質(zhì)溶解度分配系數(shù)溶解率物理形態(tài)穩(wěn)定性草案第一次處方I期林爽實(shí)驗(yàn)期間，對(duì)口服，直接應(yīng)用不含活性藥的其他藥用輔料的膠囊劑。二期臨床試驗(yàn)的處方中通常含有少量的藥用輔料。在II期臨床試驗(yàn)期間，選擇并開(kāi)發(fā)了最終投藥形式，開(kāi)發(fā)為III期臨床用，代表提交FDA上市申請(qǐng)的處方。S3-申請(qǐng)新藥研究(Investigation al New Drug Application，IND)，提交申請(qǐng)(臨床研究方案)FDA審查，S4-林爽實(shí)驗(yàn)，林爽實(shí)驗(yàn)分期，I-機(jī)林爽實(shí)驗(yàn)受試者：自愿參加，II期臨床試驗(yàn)，目的：詳細(xì)考察新藥的功效、適應(yīng)癥、不良反應(yīng)。受試者：被診斷出明確林爽的住院病人。隨機(jī)、對(duì)照、雙盲原則。III期臨床試驗(yàn)，目的：對(duì)新藥進(jìn)行社會(huì)考察和評(píng)價(jià)，重點(diǎn)了解器官使用后出現(xiàn)的不良反應(yīng)，繼續(xù)考察其療效。S5-在新藥申請(qǐng)(NDA)、林爽前和林爽研究完成后，可以提交新藥申請(qǐng)(NDA)，允