1、重癥肌無力,Myasthenia gravis,MG,概 念,是乙酰膽堿受體抗體（AChRAb）介導(dǎo)的、細(xì)胞免疫依賴的及補(bǔ)體參與的一種神經(jīng)肌接頭（NMJ）處傳遞障礙的自身免疫性疾病； 病變主要累及NMJ突觸后膜上乙酰膽堿受體（Acetylcholine receptor，AChR）。,臨床特征為部分或全身骨骼肌易于疲勞，呈波動(dòng)性肌無力，常具有活動(dòng)后加重、休息后減輕和晨輕暮重等特點(diǎn)。 估計(jì)我國應(yīng)有60萬MG病人，南方的發(fā)病率較高。,病因及發(fā)病機(jī)制,實(shí)驗(yàn)性自身免疫性重癥肌無力（EAMG） Ptrick和Lindstrom（1973）應(yīng)用從電鰻電器管提取純化的AChR作為抗原，與福氏免疫家兔成功的制

2、成了MG的動(dòng)物模型。 EAMG模型Lewis大鼠血清中可測到AChRAb，并證明該抗體結(jié)合部位就在突觸后膜AChR，用免疫熒光法檢測EAMG的突觸后膜，發(fā)現(xiàn)AChR數(shù)目大量減少。,證明 MG發(fā)病機(jī)制可能為體內(nèi)產(chǎn)生的AChRAb，在補(bǔ)體參與下與AChR發(fā)生應(yīng)答，足夠的循環(huán)抗體能使80的肌肉AChR達(dá)到飽和，經(jīng)由補(bǔ)體介導(dǎo)的細(xì)胞膜溶解作用使AChR大量破壞，導(dǎo)致突觸后膜傳遞障礙而產(chǎn)生肌無力。 8090MG患者外周血中也可檢到AChR特異抗體，在其他肌無力中一般不易檢出，對診斷 本病有特征性意義。,MG患者中，胸腺幾乎都有異常。 1015MG患者合并胸腺瘤，約70患者有胸腺肥大，淋巴濾泡增生。 在胸腺

3、中已檢到AChR亞單位的mRNA，在正常和增生的胸腺中都能發(fā)現(xiàn)“肌樣細(xì)胞”（myoid cell），具有橫紋并載有AChR，因此推測在一些特定的遺傳素質(zhì)個(gè)體中，由于病毒或其它非特異性因子感染胸腺后，導(dǎo)致“肌樣細(xì)胞”表面的AChR構(gòu)型發(fā)生變化，刺激機(jī)體的免疫系統(tǒng)產(chǎn)生AChRAb。,胸腺激素在正常情況下促進(jìn)T輔助細(xì)胞的分化，但長期過量合成可引起自身免疫反應(yīng)，可能產(chǎn)生MG；另外，終板AChR抗原免疫原性的改變也是可能的誘發(fā)因素。,MG患者常合并其它自身免疫性疾病如甲亢、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、惡性貧血和天皰瘡等，也提示MG是一種自身免疫病。 MG患者HLA基因型（B、DR、DQB）的頻率較高

4、提示其發(fā)病可能與遺傳因素有關(guān)。,病 理,約70成年人MG患者的胸腺不退化，較正常人重，腺體有淋巴細(xì)胞增殖； 約10MG患者的胸腺含有淋巴上皮細(xì)胞性的胸腺瘤，其淋巴細(xì)胞是T細(xì)胞，新生的成分是上皮組織，良性胸腺瘤組織幾乎替代了正常的腺體； 胸腺瘤好發(fā)于年齡較大的病人。 約50病例肌肉內(nèi)有淋巴細(xì)胞聚集，其周圍有小壞死灶，但無周圍血管受累。 無胸腺瘤的少數(shù)病例，有散在的肌纖維壞死伴炎性細(xì)胞浸潤。,神經(jīng)肌接頭的病理改變明顯，突觸后膜皺褶喪失或減少，突觸間隙加寬。 在殘余的突觸皺褶中，用免疫化學(xué)方法可證實(shí)有抗體和免疫復(fù)合物存在。,臨床表現(xiàn),1、女性多于男性，40歲以前為男性的23倍，任何年齡組均可發(fā)病，中

5、年以上發(fā)病者，以男性居多，10歲以前發(fā)病者僅占10； 患胸腺瘤者主要是5060歲的中老年患者，以男性居多。 家族性病例少見。 感染、精神創(chuàng)傷、過度疲勞、妊娠、分娩等可為誘因。,2、隱襲起病，首發(fā)癥狀多為一側(cè)或雙側(cè)眼外肌麻痹，如眼瞼下垂、斜視和復(fù)視，重者眼球運(yùn)動(dòng)明顯受限，甚至眼球固定，但瞳孔括約肌一般不受累，雙側(cè)眼癥狀多不對稱，10歲以下小兒眼肌受損較為常見。,3、主要臨床癥狀是受累肌肉呈病態(tài)疲勞，連續(xù)收縮后發(fā)生嚴(yán)重?zé)o力甚至癱瘓，經(jīng)短期休息后又可好轉(zhuǎn)； 癥狀多于下午或傍晚勞累后加重，早晨和休息后減輕，呈規(guī)律性的晨輕暮重波動(dòng)性變化。,受累肌肉常明顯的局限于某一組，如眼肌、延髓肌和頸肌等。 常因面肌

6、、咽肌受累，表現(xiàn)面肌皺紋減少，表情動(dòng)作困難，閉眼和示齒無力。連續(xù)咀嚼困難使進(jìn)食常常中斷，以及構(gòu)音障礙、飲水反吞咽困難、聲音嘶啞或帶鼻音。 頸肌受累時(shí)抬頭困難，肢體無力很少單獨(dú)出現(xiàn)，一般上肢重于下肢，近端重于遠(yuǎn)端。,4、呼吸肌、膈肌受累可出現(xiàn)咳嗽無力、呼吸困難，重癥可因呼吸麻痹或繼發(fā)吸入性肺炎而死亡。 心肌偶可受累，常引起突然死亡。 一般平滑肌和膀胱括約肌均不受累。,危象（Crisis） 患者如急聚發(fā)生延髓支配肌肉和呼吸肌嚴(yán)重?zé)o力，以致不能維持換氣功能。 發(fā)生危象后如不及時(shí)搶救，可危及病人生命，危象是MG死亡的常見原因。 肺部感染或手術(shù)（如胸腺切除術(shù)）可誘發(fā)危象，情緒波動(dòng)和系統(tǒng)性疾病可加重癥狀。

7、,藥理學(xué)特點(diǎn)是膽堿酯酶抑制劑治療有效和對箭毒類藥物的超敏感性。,根據(jù)MG的發(fā)病年齡、性別、伴發(fā)胸腺瘤、AChRAb陽性、HLA相關(guān)及治療反應(yīng)等綜合評定，可將MG分為兩個(gè)亞型：,（1）具有HLAA、A、B、B和DW的MG病人，多為女性，2030歲起病，合并胸腺增生，AChRAb檢出率低，早期胸腺摘除效果好； （2）具有HLAA、A的MG病人，多為男性，4050起病，多合并胸腺瘤，AChRAb檢出率高，激素療效好。,臨床分型,1、Osserman分型 目前國內(nèi)外廣泛采用，便于臨床治療分期和預(yù)后判斷。 型：眼肌型（1520），僅眼肌受 累。 a型：輕度全身型（30），進(jìn)展緩慢， 無危象，可合并眼肌受

8、累，對藥物敏感。,b型：中度全身型（25），骨骼肌和 延髓部肌肉嚴(yán)重受累，但無危象， 藥物敏感性欠佳。 型：重癥急進(jìn)型（15），癥狀危重， 進(jìn)展迅速，在數(shù)周至數(shù)月內(nèi)達(dá)到高峰，有呼吸危象，藥效差，胸腺瘤高發(fā)，常需做氣管切開或借助呼吸機(jī)進(jìn)行輔助呼吸。死亡率高。,型：遲發(fā)重癥型（10），癥狀同型，但從上訴發(fā)展為a，b型，經(jīng)2年以上的進(jìn)展期逐漸發(fā)展而來。,2、MG的其他分型： （1）青少年型和成人型：MG常見于2040歲。8590全身型MG可發(fā)現(xiàn)AChRAb，單純眼肌型發(fā)現(xiàn)率為5060。 抗體陰性患者多于青春期前出現(xiàn)癥狀，其臨床表現(xiàn)及免疫治療反應(yīng)與陽性者無不同。,（2）新生兒MG （3）先天性MG （

9、4）藥源性MG：可發(fā)生在用青霉胺治療肝豆?fàn)詈俗冃?、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和硬皮病的患者。 臨床癥狀和AChRAb滴度與成人型MG相似，停藥后癥狀消失。,實(shí)驗(yàn)室檢查,1、血、尿和腦脊液常規(guī)檢查均正常。 胸部CT可發(fā)現(xiàn)胸腺瘤，常見于年齡大于40 歲患者。 2、電生理檢查可見特征性異常，3Hz或5Hz重復(fù)電刺激時(shí)，約90全身型MG患者出現(xiàn)衰減反應(yīng)；為小終板電位降低，單纖維肌電圖顯示顫抖（jitter）增寬或阻滯，阻滯數(shù)目在MG肌肉中增加。,3、全身型MG患者肌肉AChRAb檢測陽性率為8590。 一般無假陽性。 一些眼肌型、胸腺瘤術(shù)后緩解期患者，甚至有嚴(yán)重癥狀者可能測不出抗體，抗體滴度與臨床癥狀不一致，臨床

10、完全緩解的患者其抗體滴度可能很高。,肌纖蛋白（如肌凝蛋白、肌球蛋白、肌動(dòng)蛋白）抗體可見于85胸腺瘤患者，是某些胸腺瘤最早表現(xiàn)。 抗核抗體、類風(fēng)濕因子、甲狀腺抗體也較正常者多見。,診斷及鑒別診斷,1、根據(jù)病變主要侵犯骨骼肌、癥狀波動(dòng)性及晨輕暮重的特點(diǎn)診斷不難。 下述檢查有助于確診。 （1）疲勞試驗(yàn)（Jolly試驗(yàn)）受累肌肉重復(fù)運(yùn)動(dòng)后肌無力加重明顯。 （2）高滴度AChRAb支持MG的診斷，但正常滴度不能排除診斷。其特異性可達(dá)99以上，敏感性為88。,（3）神經(jīng)重復(fù)頻率刺激檢查：常規(guī)檢查分別用低頻（23Hz和5Hz）和高頻（10Hz以上）重復(fù)刺激尺神經(jīng)、腋神經(jīng)或面神經(jīng)，如出現(xiàn)動(dòng)作電位波幅遞減10

11、以上為陽性。 約80MG患者于低頻刺激時(shí)出現(xiàn)陽性反應(yīng)。 應(yīng)在停用新斯的明24小時(shí)后檢查，否則可出現(xiàn)假陽性。,（4）抗膽堿酯酶藥物試驗(yàn) 1）新斯的明（Neostigmine）試驗(yàn)：新斯的明12mg肌注，20分鐘后肌力改善為陽性，可持續(xù)2小時(shí)，因其所需時(shí)間較長，主要用于對肢體、呼吸肌的評估；可同時(shí)肌注阿托品0.4mg以對抗新斯的明的毒蕈堿樣反應(yīng)。,2）騰喜龍（Tensilon）試驗(yàn)：騰喜龍10mg用注射用水稀釋至1ml，起始量2mg靜注，以后15秒加3mg，另15秒加5mg至總量10mg，30秒內(nèi)觀察肌力的改善，并持續(xù)數(shù)分鐘，癥狀迅速緩解為陽性。 由于見效快，該藥主要用于眼肌和其它頭部肌肉的評估。

12、,2、臨床需要與以下疾病進(jìn)行鑒別： （1）伴有口咽、肢體肌無力的疾病，如進(jìn)行性肌營養(yǎng)不良、肌萎縮側(cè)索硬化癥、神經(jīng)癥或甲亢引起的肌無力； 其它原因引起的眼肌麻痹； 眼肌痙攣偶見伴有輕度眼肌無力，但其眼肌閉合力弱涉及上、下瞼。,（2）肌無力綜合征（LambertEaton）：,（3）肉毒桿菌中毒、有機(jī)磷農(nóng)藥中毒、蛇咬傷所引起的神經(jīng)肌肉傳遞障礙，用新斯的明或騰喜龍后臨床癥狀也會改善。 這些疾病都有明確的病史，如肉毒桿菌中毒有流行病史，其毒素作用在突觸前膜，影響NMJ傳遞功能，出現(xiàn)骨骼肌癱瘓；應(yīng)及時(shí)給予鹽酸胍治療，靜注葡萄糖和生理鹽水。,治 療,1、抗膽堿酯酶藥物 常用新斯的明、吡啶斯的明、安貝氯胺（

13、酶抑寧）。 吡啶斯的明：成人起始量60mg口服，每4小時(shí)一次；可根據(jù)臨床表現(xiàn)增加劑量； 若病人有飲食困難可在飯前30分鐘服藥； 如病人晨起行走困難，可在起床前服長效吡啶斯的明180mg。,其毒蕈堿樣副作用表現(xiàn)為腹痛、腹瀉、惡心、嘔吐、流涎、支氣管分泌物增加、流淚、瞳孔縮小和出汗等，預(yù)先給予阿托品0.4mg可緩解其癥狀，但阿托品過量可引起精神癥狀。 無證據(jù)表明兩藥合用比單藥治療效果好。 該藥療效雖好，但有局限性，如眼瞼下垂可改善，但有些患者復(fù)視常持續(xù)存在；全身型MG癥狀可明顯改善，但難以消除。,2、病因治療,（1）腎上腺皮質(zhì)類固醇 通常對所有年齡中至重度MG病人，特別是四十歲以上的成年人有效，不

14、論其是否作過胸腺切除，且較安全，常同時(shí)和用抗膽堿酯酶藥。 常用于胸腺切除術(shù)的術(shù)前處理，或因手術(shù)療效出現(xiàn)較晚，胸腺切除術(shù)后的過渡期也可使用。,用此療法的病人應(yīng)攝入高蛋白、低糖，并補(bǔ)充含鉀豐富的飲食，必要時(shí)需服用制酸藥。 目前采用的治療方法有三種： 1）大劑量遞減隔日療法 隔日服強(qiáng)的松6080mgd開始，癥狀改善多在一個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)，常于數(shù)月后療效達(dá)到高峰，此時(shí)可逐漸減少劑量，直至隔日服2040mgd的維持量，選擇標(biāo)準(zhǔn)是不引起癥狀惡化的最少劑量；,2）小劑量遞增隔日療法： 隔日服強(qiáng)地松20mgd開始，每周遞增10mg，直至隔日服7080d或取得明顯療效為止； 該法病情改變速度減慢，最大療效常見于用藥后

15、5個(gè)月； 使病情加重的幾率較少，但病情惡化的日期可能推遲，是醫(yī)生和患者的警惕性削弱，故較推崇大劑量隔日療法；,3）大劑量沖擊療法： 大劑量隔日療法不能緩解或反復(fù)發(fā)生危象的病例，可試用甲基強(qiáng)地松龍1000mgd，連用3日的沖擊療法。 一個(gè)療程不能取得滿意效果，隔2周再重復(fù)一個(gè)療程，可治療23個(gè)療程。 用藥劑量、間隔時(shí)間及療程次數(shù)等均應(yīng)根據(jù)病人具體情況作個(gè)體化處理。,應(yīng)注意激素的副作用如庫欣綜合征、高血壓、糖尿病、胃潰瘍、白內(nèi)障、骨質(zhì)疏松和戒斷綜合征等。,（2）免疫抑制劑： 激素治療半年內(nèi)無效，應(yīng)考慮選用硫唑嘌呤，成人初始劑量13mg（kg.d），維持量3mg（kg.d）； 也可用環(huán)磷酰胺，與食物

16、一起服用以防惡心。 需注意其骨髓抑制及感染易感性，應(yīng)定期檢查血象，一旦白細(xì)胞低于310L即停用，還應(yīng)注意肝、腎功能。,（3）血漿交換： 常用于胸腺切除的術(shù)前處理，以避免或改善術(shù)后呼吸危象。 也用于其它類型的危象，使絕大多數(shù)患者癥狀有程度不等改善，療效可持續(xù)數(shù)日或數(shù)月。 該法安全，但費(fèi)用昂貴。,（4）免疫球蛋白： 0.4g（kg.d）靜脈滴注，連用五天，用于各種危象。 副作用有頭痛、感冒樣癥狀，12天內(nèi)癥狀可緩解。 該法較血漿置換簡單易行，兩種療法在病情加重時(shí)都可使用。,（5）胸腺摘除：全身型MG多適合作胸腺切除，約80無胸腺瘤的患者術(shù)后癥狀也可消失或化解，癥狀嚴(yán)重患者一般不宜手術(shù)治療，可增加死亡率。 兒童或年齡大于65歲患者，手術(shù)指征應(yīng)個(gè)體化。,盡管此手術(shù)較安全，但仍要慎重；眼肌型除非有胸腺瘤一般不適合手術(shù)，但有復(fù)視的眼肌型可考慮胸腺切除。 胸腺切除的療效常在數(shù)月或數(shù)年后顯現(xiàn)，故該療法并非應(yīng)急治療。,3、危象的處理,一旦發(fā)生危象，出現(xiàn)呼吸肌麻痹，應(yīng)立即氣管切開，用人工呼吸器輔助呼吸。,（1）肌無力危象,抗膽堿酯酶藥量不足 騰喜龍注射后癥狀減輕 有構(gòu)音障礙、吞咽困難和呼吸肌無力的患者易出現(xiàn)，可能由于患者易吸入口腔分泌物；肺內(nèi)感染或大手術(shù)（包括胸腺切除術(shù)）患者也易發(fā)生。,氣管插管和正壓呼吸開始后應(yīng)停用膽堿能藥物，避免刺