1、1.新一代抗精神病藥物：的潛在機(jī)制和新的臨床事實(shí)，北京回龍觀醫(yī)院：陳，2。典型和非典型抗精神病藥物，典型抗精神病藥物的有效性與D2受體阻滯和陽(yáng)性癥狀有關(guān)。氯氮平是一種非典型抗精神病藥物，是非典型抗精神病藥物的原型，它與除D2受體以外的多種受體結(jié)合。在過(guò)去的10年里，進(jìn)入市場(chǎng)的大多數(shù)新藥都是以多受體利培酮、奧氮平、喹硫平、齊拉西酮等藥物為基礎(chǔ)的。3、非典型抗精神病藥物激發(fā)了對(duì)其他受體5-HT1a、5-HT2a和a1腎上腺素能受體作用的研究興趣；單獨(dú)行動(dòng)，一起行動(dòng)，互相影響。非典型抗精神病藥物的優(yōu)勢(shì)：陽(yáng)性癥狀是有效的，陰性癥狀可能是有效的，并且很少有EPS歸因于多受體結(jié)合，尤其是5-HT2a受體阻

2、斷。4，磺胺：磺胺重新點(diǎn)燃對(duì)多巴胺的興趣，磺胺是一種苯甲酰胺衍生物，對(duì)D2和D3受體亞型具有高度和同等的親和力，但對(duì)5-羥色胺、a-腎上腺素能和膽堿能受體缺乏親和力，是一種選擇性的2/3受體阻滯劑。在臨床前研究中，突觸前膜的2/3自身受體在小劑量下具有一定程度的選擇性和先占效應(yīng)。5、磺胺類藥物具有所有非典型抗精神病藥物(血清素/多巴胺受體或多受體阻滯劑)的臨床特征，幾乎沒(méi)有錐體外系副作用；更好地改善陽(yáng)性癥狀和陰性癥狀；長(zhǎng)期研究具有較好的整體療效；在對(duì)照研究中，磺胺與利培酮和奧氮平療效相同。6、適當(dāng)?shù)刈饔糜贒2受體可以解釋新一代抗精神病藥物的“非典型”治療緯度。5-HT2親和力D2拮抗劑D2拮抗

3、劑D2部分激發(fā)D2親和力(代替莫比利)(磺胺)(阿立哌唑)(利培酮/奧氮平)陽(yáng)性癥狀：與氟哌啶醇的錐體外系副反應(yīng)相同；是的，是的，是的，陰性癥狀比10-20毫克氟哌啶醇更少：療效比大劑量的極少量、極少量氟哌啶醇更好；有效陰性癥狀：無(wú)試驗(yàn)、無(wú)試驗(yàn)、無(wú)試驗(yàn)、無(wú)試驗(yàn)、無(wú)結(jié)果評(píng)價(jià)指標(biāo)較好；是的，長(zhǎng)期使用可以防止復(fù)發(fā)；是的，是的，是的，7，治療緯度，多受體親和力，對(duì)2/3受體的適當(dāng)作用足以達(dá)到新一代的“非典型”精神藥物。問(wèn)題：磺胺和多巴胺系統(tǒng)(例如，與氟哌啶醇相比)之間的相互作用有何差異導(dǎo)致其非典型抗精神病藥物效應(yīng)？非典型抗精神病藥物的區(qū)域特異性：確定存在但為什么？非典型抗精神病藥物(包括磺胺)和典型抗

4、精神病藥物的區(qū)別在于其作用的區(qū)域特異性證據(jù)：自我證明運(yùn)動(dòng)障礙和精神分裂癥的解剖學(xué)基礎(chǔ)不同，藥物可以改善一種癥狀而不引起另一種癥狀，這不可避免地具有一些區(qū)域特異性。特定區(qū)域具有精確的區(qū)域特殊性，以及特殊的機(jī)制？藥物可能具有區(qū)域特異性功能效應(yīng)(如對(duì)A區(qū)的作用大于對(duì)B區(qū)的作用)。在概念上有三種不同的機(jī)制：第一，藥物分布不同；第二，不同的職業(yè)組合；第三，受體的敏感性不同。這三種機(jī)制中的任何一種或幾種都可以解釋非典型抗精神病藥物顯著的區(qū)域特殊性。如何在臨床前動(dòng)物模型或患者中驗(yàn)證這三種機(jī)制？比較兩個(gè)不同的區(qū)域：研究結(jié)果不一致，與非典型抗精神病藥物作用相關(guān)的區(qū)域特殊性通常指“邊緣系統(tǒng)”和結(jié)構(gòu)區(qū)域。沒(méi)有證據(jù)表

5、明典型和非典型抗精神病藥物在大腦中的分布是不同的，但是隨著對(duì)D2受體具有高親和力的放射性示蹤劑的應(yīng)用，新一代抗精神病藥物的區(qū)域占有已經(jīng)被證實(shí)。11、新一代抗精神病藥物的錐體外系反應(yīng)，與傳統(tǒng)抗精神病藥物相比，新一代抗精神病藥物的錐體外系反應(yīng)降低。有爭(zhēng)議的證據(jù)：大部分對(duì)照組選擇高劑量氟哌啶醇(10-20毫克/天高于最佳劑量)，且最佳劑量為2-5毫克/天，達(dá)到60-80%的典型抗精神病藥物在紋狀體D2受體結(jié)合成像檢查、臨床研究和動(dòng)物模型中作為對(duì)照，12、典型和非典型抗精神病藥物療效耐受性的Meta回歸分析、Geddes等。旨在為英國(guó)醫(yī)生提供推薦劑量的非典型抗精神病藥物：當(dāng)使用6-12mg/d氟哌啶醇

6、或同等劑量的類似藥物作為對(duì)照時(shí)，沒(méi)有明顯證據(jù)表明典型抗精神病藥物比非典型抗精神病藥物更有效或具有更好的耐受性。建議：治療精神分裂癥的首選是傳統(tǒng)的抗精神病藥物，除非它以前無(wú)效或不能耐受。13，典型和非典型抗精神病藥物的療效耐受性。另一項(xiàng)薈萃分析測(cè)試了新一代抗精神病藥物是否比傳統(tǒng)藥物具有更少的錐體外系反應(yīng)。結(jié)果表明，如果選擇傳統(tǒng)藥物的最佳劑量，不會(huì)導(dǎo)致更多的錐體外系反應(yīng)，平均劑量相當(dāng)于氯丙嗪600毫克；考慮到發(fā)展中國(guó)家的大多數(shù)人無(wú)法接受非典型抗精神病藥物的高昂藥費(fèi)，建議進(jìn)行良好的臨床試驗(yàn)，以找到傳統(tǒng)抗精神病藥物的最佳劑量。阿立哌唑作為抗精神病藥物和D2受體部分激動(dòng)劑作為抗精神病藥物的機(jī)制：同一把鎖

7、的不同鑰匙？多巴胺激動(dòng)劑(阿撲嗎啡和左旋多巴胺)具有雙向調(diào)節(jié)作用，但臨床療效令人失望。原因：多巴胺受體脫敏和紋狀體過(guò)動(dòng)。15，阿立哌唑多巴胺穩(wěn)定劑在細(xì)胞模型中，阿立哌唑是D2受體的部分激動(dòng)劑，其是突觸前膜中多巴胺自動(dòng)受體的激動(dòng)劑；突觸后膜中D2受體的阻斷劑。當(dāng)多巴胺水平高時(shí)，它起著阻斷作用(精神分裂癥的邊緣系統(tǒng))；使用低多巴胺水平的激動(dòng)劑(前額葉皮層)。16，阿立哌唑抗精神病藥物獨(dú)特機(jī)制的事實(shí)：在常規(guī)臨床治療劑量下，志愿者顯示出與H射線氯己定正電子發(fā)射斷層掃描的極高紋狀體結(jié)合(90%)，并且錐體外系反應(yīng)與安慰劑相似，因此即使阿立哌唑幾乎完全結(jié)合于受體，它也不會(huì)導(dǎo)致多巴胺阻斷。17，目前多巴胺穩(wěn)

8、定劑的研究進(jìn)展，在細(xì)胞模型中，有明確的證據(jù)表明，當(dāng)多巴胺缺乏時(shí)，一些激動(dòng)劑增加多巴胺的傳遞，但作用的程度很大程度上取決于所用的細(xì)胞株和測(cè)定條件。一些結(jié)果是矛盾的，并且不確定這在動(dòng)物或人類中是否也是真實(shí)的。18、多巴胺穩(wěn)定劑很難在患者中驗(yàn)證。1.沒(méi)有簡(jiǎn)單可行的方法來(lái)監(jiān)測(cè)患者大腦中同時(shí)存在的低多巴胺和高多巴胺。其次，當(dāng)動(dòng)物模型中多巴胺水平較低時(shí)，很難證明阿立哌唑能增加多巴胺活性。因此，將其推廣到人體時(shí)需要謹(jǐn)慎。19，阿立哌唑的臨床療效，臨床研究表明，阿立哌唑明顯比安慰劑更有效，與其他非典型抗精神病藥物相當(dāng)；在安全性和耐受性方面具有明顯優(yōu)勢(shì)，且無(wú)體重增加和代謝紊亂的副作用。這種獨(dú)特的作用機(jī)制在療效上并未顯示出明顯的優(yōu)勢(shì)。20，總結(jié)一下，非典型抗精神病藥物的作用機(jī)制是阻斷D2/5-H